首个第三代肺癌靶向药获批突破耐药困境

自2005年一代靶向药进入中国，十多年来累积发生耐药的晚期肺癌患者数量庞大，很多患者不得不转为化疗或是处在无药可治的困境中。近日，阿斯利康宣布首个第三代肺癌靶向药物泰瑞沙在中国获批，并于4月中旬进入中国市场，可解决经药物治疗发生耐药的治疗难题。

在我国非小细胞肺癌患者约占肺癌病例总数的85%，其中约30%-40%会发生egfr基因突变，突变率远高于欧美人种。以易瑞沙为代表的第一代药物的应用，推动了我国肺癌诊疗进入靶向时代，使患者的生存期得到显著延长。武汉大学人民医院宋启斌教授如此表示。

然而，肿瘤靶向治疗中总会不可避免地产生耐药，导致疾病再次进展。上海市胸科医院陆舜教授介绍：“中国拥有全世界最多的egfr突变患者，人数占全球近一半。大多接受一代、二代egfr-tki药物治疗的患者，会在治疗后一年左右耐药。起初，由于认识水平有限，我们对耐药的原因十分困惑。随着精准医疗的进步，我们发现大约三分之二的耐药患者出现t790m突变，它是引起耐药的主要元凶。但很可惜，当时还没有很好的药物能抑制t790m突变引起的耐药，患者只能重新回到放化疗。寻找能继续控制疾病进展的靶向治疗方案，成了患者最迫切的需求。”

为了克服t790m耐药突变，经过对耐药机制的持续探索，成功研发出第三代靶向药物奥希替尼。广东省人民医院吴一龙教授介绍说：“在临床试验中中发现对于经一代egfr-tki治疗后病情进展的t790m突变患者，奥希替尼能与egfr敏感突变和 t790m突变位点结合，强效、精准地抑制由于t790m突变引起的肿瘤耐药。去年世界肺癌大会公布的aura3临床试验中，奥希替尼第一次显示出超过10个月的无疾病进展生存期，而以往的化疗取得的只有4-5个月，同时，疾病进展风险相比化疗降低了70%。此外，奥希替尼在疗效和安全性之间取得了良好平衡，不良反应小，耐受度和依从性高，能更好地确保患者从治疗中获益。”

为让更多的患者及时用上药物，避免病情进展。在奥希替尼上市的同一时间，阿斯利康支持中华慈善总会启动“泰然新生泰瑞沙慈善援助项目“，面向符合适应症的晚期非小细胞肺癌患者提供药品援助。在各地慈善会的大力支持下，泰瑞沙慈善援助项目初步将在26个省、市、自治区逐步设立47个发药点。与此同时，泰瑞沙慈善援助项目成立了专家委员会和医务志愿者团队，第一年将新增医务志愿者500人，覆盖30个省、市、自治区的约233家医院。阿斯利康还与上药云健康-益药金融和华泰保险合作，推进奥希替尼分期付款和保险项目，致力于通过多元化的金融援助方案减轻治疗负担。

靶向治疗为什么会产生耐药性?|靶向药产生耐药性了怎么办

靶向治疗为什么会产生耐药性？

晚期癌症患者在接受靶向治疗受益一段时间后，多数后来都得面对一个耐药性的问题，靶向治疗作为很多晚期癌症患者最后一丝希望，却因为耐药性的问题而再次抱憾。本文主要从靶向治疗产生耐药性的原因以及产生耐药性后该怎么办两个方面来阐释。

什么是靶向治疗？

靶向药物之所以被称为“靶向”，是因为它是通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子“靶点”来阻止癌细胞的生长。传统的化疗药物就像大规模杀伤性武器，在打击病变细胞的同时，也会杀伤正常细胞。而靶向治疗技术就是利用药物成为精确制导炸弹，只对病变细胞或病原体进行定向打击，可减少药物用量、提高药效并避免对于正常细胞的毒副作用。

靶向治疗耐药性如何产生？

通常出现耐药性的分子靶向药物，它的原理是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后由它自灭。各种特定分子靶向药物，都只是针对一种癌症细胞的单蛋白、单分子才起作用，所以说只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已。在出现耐药性之前，这一种肿瘤细胞的通路一直受到抑制，患者的病情也可以得到控制。这也就是为什么很多病人在服用单靶点治疗药物出现耐药性之前往往疗效都非常显著。

但令人遗憾的是，在这种药物阻拦肿瘤细胞生长的通道时，肿瘤细胞也在不断地自寻“生路”，选择其他通路配合自身的生长。久而久之，最终肿瘤细胞会“另辟蹊径”，分子靶向药物会失去作用，那时分子靶向药物再难以阻拦肿瘤细胞的发展，因而产生了耐药性。

多靶点靶向治疗“美罗凯”与单靶点治疗药物的区别？

美国克里夫兰癌症研究中心在研究靶向治疗耐药性过程中发现，肺癌的信号传导实际为多靶点、多环节的调控过程，多靶点抑制效果要比单靶点抑制肿瘤细胞的效果更胜一筹。单靶点药物只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已，肿瘤细胞终究可逃出，甚至激活其他肿瘤基因的突变并快速扩增，最终导致癌症复发、转移，最终治疗失败。

单靶点治疗药物的耐药实例，在一定程度上也证实了这种针对单个基因靶向治疗策略的局限性。

美国克利夫兰癌症研究中心以靶向抗肿瘤高通量药物筛选平台为基础，基于肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌及白血病等靶向治疗为目标，筛选出天然多靶点抗肿瘤天然单体MCBM(即“美罗凯”的主要成分) ，它在抑制EGFR 通路的同时，采用多肿瘤信号作用于细胞核内的不同靶点，同时把EGFRNFkB STAT3等几种导致肿瘤的信号关闭，扼断肿瘤激活基因，从根部阻断肿瘤细胞传导信号，让原有的癌细胞的自然凋亡，并预防癌细胞的复发和转移。美国克里夫兰癌症研究中心的研究小组称：“美罗凯多靶点治疗的方式，非常适用那些于对单靶点抑

制剂药物产生了耐药性的癌症患者”。

肺癌ALK靶向药劳拉替尼改变了肺癌治疗格局

在过去的20年里，科学家对肺癌的理解增进了很多，尤其是在肺癌发生的分子机制上面。我们现在知道有很多肺癌都带有特定的基因突变，这些突变就是这种癌症的标志。

肺癌中最常见且有靶向药物的基因突变就是EGFR和ALK。正常情况下，ALK基因在成年人肺部是沉默的，并不表达或者起作用。由于种种原因，ALK会发生突变而被激活，变成一个刺激肺部细胞生长的致癌基因。在中国人的肺癌中，3%-8%有ALK突变，10%-15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。

虽然肺癌患者是不幸的，但是如果患者存在ALK突变，使用ALK抑制剂治疗效果却是不错的。可以说，ALK抑制剂的出现改变了ALK突变肺癌的治疗格局。

劳拉替尼进军非小细胞肺癌一线治疗,将实现质的飞跃

2018年11月，FDA批准了三代ALK抑制剂劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。

2020年，在CROWN研究报道了一线劳拉替尼对比克唑替尼的临床研究数据，使用克唑替尼的患者中位无进展生存时间是9.3个月，而劳拉替尼的中位无进展生存时间尚未达到;使用劳拉替尼的病人一年病情无进展的比例是78.1%，而使用克唑替尼的病人一年病情无进展的比例是38.7%，相差了一倍。

这意味着，劳拉替尼将从二线治疗一跃成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线首选治疗，将大大延长了患者的生存期。

劳拉替尼VS克唑替尼,劳拉替尼"入脑"效果更强大

更值得一提的是，劳拉替尼无论作为一线治疗药物，还是二线治疗药物，对脑转移患者依然有效。

在颅内活性方面能明显改善患者脑转移症状。患者使用劳拉替尼12个月时，未经历中枢神经系统疾病进展的患者占到了96%，而克唑替尼为60%。且克唑替尼具有可测量的脑转移患者占82%，劳拉替尼仅占23%。

逆转一代二代ALK抑制剂耐药,劳拉替尼更强势

劳拉替尼已经被证实是一种高效的第三代ALK基因突变的靶向药，有着强大的血脑屏障穿透能力。在I/II期试验研究中，劳拉替尼对一代二代靶向药耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者表现出良好的临床疗效，这些患者之前至少接受过一种ALK靶向药治疗，大多数都耐药并有脑转移发生。先前接受2次或更多ALK靶向药治疗的患者中，劳拉替尼有效率为69%，颅内有效率为68%。

毫无疑问，相比克唑替尼，劳拉替尼已经显示出极高的治疗优势。尤其是对具有脑转移病灶的患者，大多数的脑转移病人可见病灶可以完全消失，这是实属难得的。

在安全性方面，劳拉替尼治疗的患者中有72%发生了3或4级不良事件(AE)，克唑替尼治疗的患者为56%，最常见的是高甘油三酸酯血症，体重增加，高胆固醇血症和高血压。同时，导致永久停药的不良事件分别发生为7%和9%。

由于目前，劳拉替尼还没有在中国正式上市。

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