华人学者Nature,Genetics发布lncRNA重要发现

华人学者Nature,Genetics发布lncRNA重要发现

2016年08月21日讯 研究人员通过研究遗传变异准确地找到了45个与前列腺癌疾病发生发展有关的基因。项目负责人、大学健康网络玛格丽特公主癌症中心科学家、多伦多大学医学生物物理学系助理教授Hansen He说，发布在《自然遗传学》（Nature Genetics）上的研究结果，阐明了这些称作为“长链非编码RNA”（lncRNAs）的基因在激活疾病进程中所起的作用。

“我们的研究检测了与前列腺癌相关的遗传变异，发现一半的变异有可能是通过非编码基因而非蛋白质编码基因发挥功能。换句话说，我们发现非编码RNA在驱动前列腺癌形成和疾病发展中起着非常重要的作用。”

He博士说：“在前列腺癌中有100多个已知风险区域与这一疾病的发生发展有关联，但对于其中的大多数我们都不清楚它们是如何与前列腺癌相关联的。在我们的研究工作中，我们发现其中一半的风险区域有可能是通过非编码基因来发挥作用。”

He博士说，整合这一关于遗传变异和非编码RNA功能的新知识，将促使科学界更加接近于开发出一种临床生物标记物，通过预测哪些人将会形成前列腺癌以及它们是否具有侵袭性，来推动患者个体化癌症治疗。

人们已知长链非编码RNA PCAT1在前列腺癌患者体内高水平表达，研究小组与玛格丽特公主基因组中心合作，进一步探究了与PCAT1有关的遗传变异，他们将焦点放在了这些非编码基因发挥作用的机制上。

“非编码RNA具有许多的功能，在这项研究中我们发现PCAT1发挥一种胶水作用，将不同的蛋白质复合物吸引到一起，引导它们去到特异的基因组位点，激活了它们的靶基因表达，开启了疾病过程。”

He说：“随着我们针对与遗传变异相关的其他44个基因展开研究，我们将扩大这一知识。”

“癌症非常的聪明，会采取一切可能的方法来生存及利用我们基因组的每一部分。如果只将研究焦点放在构成2%基因组的蛋白质编码基因上，我们将非常有限地认识癌症的存活机制。不了解我们基因组其他98%的部分我们无法获得个体化癌症治疗。”

由于它们在蛋白质编码基因之外，功能未知，这98%的区域过去被称作是“垃圾DNA”，现在其正为He博士这样的表观遗传学家提供一个宝藏。

lncRNA是一类转录本长度大于200nt的非编码RNA产物，虽然不编码表达蛋白，但能够在转录、转录后和染色体修饰等多个层面，调控胚胎发育、细胞增殖、转移和分化等各种生命活动，其异常表达于多种肿瘤的发生发展密切相关。

第二军医大学的研究人员证实，外泌体传送的一种叫做lncARSR的lncRNA通过发挥竞争性内源RNA（ceRNA）作用，在肾癌中促进了舒尼替尼（Sunitinib）耐药。

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，也是恶性程度最高的肿瘤之一。人们普遍认为肝癌干细胞对HCC的异质性和复发率有很大贡献，但还不了解它们自我更新和分化的分子机制。中科院生物物理所的科学家们对此进行了深入研究，鉴定了一种支持肝癌干细胞自我更新的lncRNA（lnc-β-Catm）。

来自同济大学，Dana-Farber癌症研究所等机构的研究人员，通过综合分析揭示出了前列腺癌中由长链非编码RNA（lncRNA）介导的一个海绵调控网络。

用生物信息学的方法有哪些重大发现？

不能过于夸大生物信息的作用，也不能否认生物信息学方法和实验相结合做出的巨大贡献。生信分析和实验分析的本质是一样的，就是对实验产生的数据进行定性定量的分析，再进一步的验证，得到相对更有力的结论。单独把生物信息拿出来，刨除实验说生物信息的巨大发现是不行的。举一个简单的例子，2009年后火了很大一阵的TALEN基因组编辑技术是两篇背靠背的文章，一个用的实验的方法，一个用的生物信息学的方法，发现TAL蛋白能够特异性的结合DNA序列。后面的各种基因编辑文章，以及蛋白结构解析。后面Crisper技术的发现，取代了TALEN，这是后话。人类基因组计划，蛋白组计划，癌症基因组计划，等等各种高通量的计划，这些都不能说绝对是生物信息学的发现，但可以说生物信息学起到了不可替代的作用。生物信息学已经渗透到多数生物医学的研究中，从遗传，表观遗传，分子生物学，进化生物学，结构生物学等等基础领域。也迅速的应用于动植物育种，疾病诊断，药物的研发中。换句话来说，一切需要高通量的来解决生物学问题的时候，生物信息学就要出来大显身手了。生物+互联网怎么玩,靠生物信息学！作为一个生物领域最灵活，最多态，最能包容，动态变化的方向(参加生信方面的会议最大的感受就是做生物信息的人背景迥异，学物理的，学计算机的，做实验的，学进化的都在做自己的生物信息学)，相信会有一天，基本的生物信息学技能包括编程，以及常规的测序数据分析会是每个生物学研究人员的必备技能。

Nature Genetics | 全蛋白质组关联研究（PWAS）发现阿尔茨海默症发病新机制

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。 全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来 ， 是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。

2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=27.603)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。

1、PWAS鉴定出AD 相关重要基因

在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证（表1）。

表1?AD?PWAS鉴定13个重要基因

2、重要风险基因COLOC和SMR分析

为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。

表2?发现阶段AD PWAS中13个重要基因的COLOC和SMR分析

3、确定11个AD PWAS重要基因

通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。

表3?总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致

4、PWAS结果不受APOE e4影响

载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。

5、 TWAS锁定与PWAS相关基因

众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p<0.05时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。

6、单细胞测序发现细胞类型特异性

最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。

本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究（PWAS）挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。

参考文献

[1].Wingo, Aliza P. , et al. "Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer's disease pathogenesis." Nature Genetics .

本文地址:http://dadaojiayuan.com/jiankang/303781.html.

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