三大绝招帮你从外显子组中找到疾病基因突变

2016年08月21日讯 去年秋天，千人基因组计划（1000 Genomes Project）揭示了人类基因组中8800万个突变，但科学家们并不清楚其中大部分突变对于人体健康的意义。而且遗传变异与疾病之间的已知关联，其实很多也并不明确。科学家们如何能准确确定哪些基因或遗传变异是真正有害的呢？

患有罕见疾病的患者常常会被这种不确定性困扰，他们在无数次被医生检查和检测之后，通过测序了解了自己的全部或部分基因组，这些测序能提供了一些有希望的答案，但要揭示因果关系，并在此基础上制定一个治疗计划，依然不容易。来自比利时鲁汶大学的免疫学家Adrian Liston说，即使是知道患者的突变，也不一定就能起到治疗的作用。

外显子组测序，也就是覆盖了编码蛋白基因组中1%-2%的序列，一般来说会揭示30,000 个遗传变异，这需要仔细的被评估。生物信息学工具方面的发展也令研究人员快速的缩小了庞大的突变列表。一些网站平台也帮助研究人员构建了因果关系列表。这些步骤很重要， 因为在动物模型或者细胞系中检测候选基因需要大量的资源。

Exomiser 是2014年推出的一种开源性JAVA软件包，这种工具能筛选并优化来自全外显子组或全基因组序列数据中的候选基因和突变，主要侧重于表型数据。

这一程序由Monarch Initiative研发的多种不同运算法则组合在一起--Monarch Initiative是一个构建生物生物信息学工具，帮助科学家们更轻松的分析表型、疾病、模型系统和转化研究中基因的跨机构合作组织。

用户输入患者的临床病症和外显子组，那么Exomiser 就能基于更多人群中突变出现的频率，突变类型和突变造成的破坏，以及参与特定疾病或临床病症的相关基因，来生成一个候选突变列表。

Exomiser与其它Monarch Initiative 工具的区别在于前者还能从模式动物中收集数据，预测一个突变是否参与了这个患者的疾病病理，来自多伦多大学Michael Brudno实验室的计算生物学专业Orion Buske说。

这一工具的关键在于 Human Phenotype Ontology ，这是一个超过11,000例临床表征和症状的标准表，已经被广泛用于遗传学研究。斑马鱼、小鼠、果蝇和其它模式生物的类似注释能通过 Exomiser绘制出人体和其它物种之间的联系。而且这种注释也能在功能方面撒网，虽然科学家只了解了与疾病表型有关的35%的人类基因，但是你可以在其它物种中碰碰运气，Buske说。

“我们人体都很保守，因此可以在一般情况下了解人体，这虽然不完美，但总比什么都不知道要好，”Buske说。

此前一项研究也指出，利用人类和模式动物表型的外显子组序列数据评估，能提高诊断效率。

ClinVar 是一个公开的数据库，其中收集了与疾病相关的遗传变异。这一数据库由美国国立卫生研究院2013年为了生物技术信息开发而构建，来自美国联盟医疗体系（Partners Healthcare ）的临床遗传学家Heidi Rehm表示，到目前为止，已经从研究人员和其它数据库中获得了包含超过125,000份独特突变的临床注释。

ClinVar 将基因突变对健康影响的多方面性质都考虑在内了，比如对于一个突变，这个研究组说它是良性，但另外一个研究组又认为它其实性质更加严重。而且 ClinVar 也有自己的分类，“可能致病性（likely pathogenic）”就是一种更清楚的定义和标准化。

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