Nature：发现延胡索酸积累与肾癌生长相关联

Nature：发现延胡索酸积累与肾癌生长相关联

2016年09月08日讯 在一项新的研究中，来自英国剑桥大学医学研究委员会（MRC）等机构的研究人员证实当代谢物延胡索酸在一种遗传性肾癌中积累时，它导致一种促进癌症生长的表观遗传重编程。

他们观察到的这种肿瘤生长机制与肺癌和肠道等其他癌症---在这些癌症中，降解延胡索酸的酶不存在或者相功能不齐全---中的相类似。相关研究结果在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition”。

延胡索酸是天然地在水果和蔬菜中发现的。它也被人工地制造出来用作一种食品添加剂，起着一种酸度调节剂和调味剂的作用。在三羧酸循环期间，它通常作为一种中间产物，被细胞用来产生能量。

遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRC）是一种罕见的癌症，导致皮肤瘤，并且能够导致肾癌。已知这种疾病与编码延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）的基因发生的一种突变相关联，但是在此之前，人们仍不清楚这如何导致肿瘤生长。FH是在线粒体中发现的。

在这项新的研究中，研究人员将RNA测序与代谢组学---研究代谢时产生的小分子---结合在一起，发现是什么导致肿瘤生长。

研究人员发现由于FH缺失所产生的过量的延胡索酸导致一种被称作miR-200的微RNA（microRNA）发生表观遗传变化。这导致miR-200受到抑制，其中miR-200发挥着阻止癌细胞转移的功能。

这些表观遗传变化导致启动上皮-间质转化（Epithelial to mesenchymal transition, EMT）的基因表达。这是正常的细胞发生癌变和转移而在全身扩散的过程。

如今鉴于与FH缺失相关的肿瘤生长机制是已知的，未来的研究将着重关注延胡索酸如何参与其他癌症。比如，已知FH在其他类型的癌症---包括非遗传性肾癌、神经母细胞瘤和肾上腺瘤---中是缺失的。鉴于癌细胞转移是癌症病人死亡的主要病因，理解如何阻断延胡索酸导致的癌细胞转移可能是开发癌症疗法的一种关键策略。未来也需要开展的研究是进一步理解延胡索酸在正常条件下的作用。

论文通信作者Christian Frezza博士说，“我们的研究发现提示着破坏FH和由此导致的延胡索酸积累在这种类型的肾癌中发挥着作用。这可能也是其他肿瘤类型---已报道也发生FH缺失，包括神经母细胞瘤、结直肠癌和肺癌---的一个特征。”

MRC分子与细胞医学主任Nathan Richardson博士（未参与这项研究）说，“这项研究的结果让我们更加清楚地认识延胡索酸如何参与这种类型的肾癌。它如今让我们有机会观察这是否也适用于其他常见的癌症类型，以及代谢如何与这种疾病的发展相关联。”

延胡索酸泰妙菌素和延胡索酸预混剂有什么区别

本品为泰妙菌素的延胡索酸盐。按无水物计算，含泰妙菌素（C28H47NO4S）应不得少于98.0%。
　　[性状] 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。 本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在丙酮中略溶，在已烷中几乎不溶。熔点 本品的熔点（附录11页）为143～149℃。 比旋度 取本品，精密称定，加二氧六环溶解并定量稀释制成每1ml中含2mg的溶液，依法测定（附录13页），比旋度为＋24°至＋27°。
　　[鉴别]
　　[检查] 酸度ㄤ取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录29页），pH值应为3.1～4.1。
　　有关物质ェ取本品，加乙醇制成每1ml中含3mg的溶液，作为供试品溶液。另精密量取适量，加乙醇稀释成每1ml中含0.3mg的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（附录20页）试验，吸取上述两种溶液各10?l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以醋酸丁酯-甲醇-氢氧化铵（20:2:0.4）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液所显斑点比较，不得更深。
　　吸收度┢取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml中含50mg的溶液，照分光光度法（附录16页）测定，在650nm的波长处测定吸收度应不得过0.03，在400nm的波长处测定，吸收度应不得过0.15。
　　水分ザ取本品，照水分测定法（附录36页第一法）测定，含水分不得过1.0%。
　　炽灼残渣┑取本品1.0g，依法检查（附录37页），遗留残渣不得过0.2%。
　　重金属フ取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录34页第二法），含重金属不得过百万分之十。
　　[含量测定] 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液呈兰色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于60.98mg的C32H51NO8S。
　　[功能与主治]/[作用与用途] 抗生素类药。用于鸡慢性呼吸道病，猪支原体肺炎和嗜血杆菌胸膜性肺炎，也可用于猪密螺旋体引起的痢疾。
　　[用法与用量]/[用法与判定]
　　[注意事项] （1）避免接触眼及皮肤。（2）禁止与莫能菌素、盐霉素等聚醚类的抗生素混合使用。
　　[规格]
　　[贮藏] 密闭，在干燥处保存。
　　[制剂] （1）延胡索酸泰妙菌素可溶性粉（2）延胡索酸泰妙菌素预混剂
　　《进口兽药质量标准》1999年版
　　类别:抗微生物药·其他抗生素
　　ㄌ＋本品是由伞菌科北凤菌(Pleurotus mutilis)的培养液中提取的伯鲁罗母林(pleuromulin)的氢化延胡索盐。为双萜类半合成抗生素。按无水物计算，含泰妙菌素不得少于98％。
　　ヶ≮【性状】白色或淡黄色结晶粉；具轻微的特征性臭味。可溶于水(6％)干燥品稳定，密封可保存5年。临床用溶液应当天配制。
　　③ィ【药理】为抑菌性抗生素，但很高浓度对敏感菌也有杀菌作用。抗菌作用机理系与细菌核糖体50s亚基结合而抑制细菌蛋白质合成。
　　┃ち本品对多种革兰氏阳性球菌包括大多数葡萄球菌和链球菌(D组链球菌除外)及多种支原体和某些螺旋体有良好抗菌活性。但对某些阴性菌的抗菌活性很弱，而嗜血杆菌属及某些大肠杆菌和克雷伯氏菌菌株却除外。
　　べ┶猪内服本品易于吸收。投服单剂量约可吸收85％，2～4h出现血药峰浓度。体内分布广泛，肺中浓度最高。泰妙菌素在体内被代谢成20种代谢物，有的具抗菌恬性。约有30％的代谢物在尿中排出，其余从粪排泄。
　　ノポ【用途】用于治疗胸膜肺炎放线杆菌引起的猪肺炎及猪痢疾密螺旋体引起的猪血痢。作为猪的饲料药物添加剂可促进增重。对鸡慢性呼吸道病、猪支原体肺炎、鸡葡萄球菌滑膜炎也有效。
　　ニㄌ【药物相互作用】
　　┄キ(1)与聚醚类抗生素如莫能菌素、盐霉素等联用可出现不良反应。
　　┧は(2)与能结合细菌核糖体50s亚基的抗生素(如克林霉素、林可霉素、红霉素、泰乐菌素等)同用，由于竞争作用部位而导致减效。
　　┥ヰ【注意】
　　ㄓˊ(1)本品禁止与聚醚类抗生素伍用，因能引起药物中毒，使鸡生长迟缓，运动失调、麻痹瘫痪，直至死亡。猪虽反应较轻,亦不宜并用。
　　ぉト (2)本品给鸡、猪内服较安全。可耐受3～5倍的内服量。但常量偶可出现皮肤发红等反应。过量对猪能引起短暂流涎、呕吐和中枢神经系统抑制，应停药并对症治疗。
　　╂˙ (3)休药期，内服ヅ猪5日。
　　ぬ⒃(4)本品有刺激性，避免与皮肤或粘膜接触。
　　んべ【用法与用量】混饮┉每1L水⑤猪45～60mgこ连用5日┡鸡125～250mgヒ连用3日（以泰妙菌素计）
　　ポ╀混饲り每1000kg饲料だ猪40～100g⑧连用5～10日(以泰妙菌素计)
　　のㄓ【制剂与规格】延胡索酸泰妙菌素可溶件粉100g：45g(4 500万单位)
　　ドㄒ延胡索酸泰妙菌素预混剂(1)100g：10g(1000万单位)∩(2)100g

影响食用菌生长发育的因素有哪些

1、温度
温度是影响食用菌生长发育的重要因素。在一定温度范围内，食用菌的代谢活动和生长繁殖随着温度的上升而加快。当温度升高到一定限度，开始产生不良影响时，如果温度继续升高，食用菌的细胞功能就会受到破坏，以致造成死亡。
各种食用菌生长所需的温度范围不同，每一种食用菌只能在一定的温度范围内生长。各种食用菌按其生长速度可分为三个温度界限，即最低生长温度、最适生长温度和最高生长温度。超过最低和最高生长温度的范围，食用菌的生命活动就会受到抑制，甚至死亡。因此，在食用菌的生产过程中，可以通过对温度的调节，来促进食用菌的生长，抑制或杀死有害杂菌，保证食用菌的稳产高产。
食用菌的菌丝较耐低温，一般在0℃左右只是停止生长，并不死亡。菇木中的香菇菌丝体即使在-20℃低温下也不会死亡；但草菇的菌丝体在5℃时就会逐渐死亡。
2、水分和空气相对湿度
水分是食用菌细胞的重要组成成分，菌丝体和新鲜菇体中约有90%的水分。食用菌机体对营养物质的吸收与代谢产物的分泌都是通过水来完成的，机体内的一系列生理生化反应都是在水中进行的。
食用菌生长发育所需要的水分绝大部分来自培养料。培养料的含水量是影响菌丝生长和出菇的重要因素，只有含水量适当时才能形成子实体。培养料含水量可用水分在湿料中的百分含量表示。一般适合食用菌菌丝生长的培养料含水量在60％左右。
培养料中的水分常因蒸发或出菇而逐渐减少。因此，栽培期间必须补足食用菌生长所需的水分。此外，菇场或菇房中经常保持一定的空气相对湿度，可以防止培养料或子实体水分的过度蒸发。
食用菌的菌丝体生长和子实体发育阶段所要求的空气相对湿度不同，大多数食用菌的菌丝体生长要求的空气相对湿度为65%~75%；子实体发育阶段要求的相对湿度为80％~95％。如果菇房的相对湿度低于60％，侧耳等子实体的生长就会停止；当相对湿度降至40％~45％时，子实体不再分化，已分化的幼菇也会干枯死亡。但菇房的相对湿度也不宜超过96％，菇房过于潮湿，易招致病菌滋生，也有碍子实体的正常蒸腾作用。因此，菇房过湿，子实体发育也就不良，常表现为只长菌柄，不长菌盖，或者盖小肉薄。
3、空气
食用菌是好气性菌类，氧与二氧化碳的浓度也是影响食用菌生长发育的重要环境因子。食用菌通过呼吸作用吸收氧气并排出二氧化碳。因此在食用菌生长过程中经常通风换气是一项重要的栽培措施。
大气中氧的含量约为21％，二氧化碳的含量是0.03％(300ppm)。过高的CO2浓度会影响食用菌的呼吸活动，高浓度的CO2抑制菌丝体的生长。如双孢蘑菇的菌丝体在10%的CO2浓度下，其生长量只有在正常空气中的40％，CO2浓度越高，其生长速度越低。当然，不同种类食用菌对氧的需求量是有差异的。有些食用菌能耐较低的氧分压。如糙皮侧耳等3种侧耳的菌丝体，在CO2浓度为20%~30％ (体积比)时的生长量，甚至比在正常空气条件下培养的还增加30%~40％，只有当CO2浓度积累到大于30％时，菌丝的生长量才骤然下降。
在食用菌的子实体分化阶段，即从菌丝体生长转到出菇阶段时，微量的CO2浓度(0.034％~0.1％)对双孢蘑菇和草菇子实体的分化是必要的。子实体形成后，子实体的旺盛呼吸对氧气的要求也急剧增加，这时0.1％以上的CO2浓度对子实体就有毒害作用。如双孢蘑菇，当菇房中的CO2浓度大于1％时，往往出现菌柄长，开伞早等品质下降现象；CO2浓度超过6％时，菌盖发育受阻，菇体畸形，商品价值大损。灵芝的幼小子实体在CO2浓度为0.1％的环境中发育时，一般不形成菌盖，菌柄分枝呈鹿角状。鹿角状的观赏灵芝即是在此条件下栽培形成的。
为了防止环境中CO2积贮过多，在食用菌栽培过程中，适时适量的通风换气，是确保子实体正常发育的一项关键措施。在进行林地栽培时，应选择较开阔的场地作菇(耳)场，并砍除场内的杂草及低矮灌木，以利于场地通风。在进行室内栽培时，栽培室(房)应设置足够的换气窗。适当通风还能调节空气的相对湿度，减少害虫、杂菌的发生，确保食用菌的高产和稳产。
4、光照
食用菌不需要直射光。在直射光下培养，不利于食用菌生长。食用菌的菌丝生长阶段不需要光线，但是大部分食用菌在子实体分化和发育阶段都需要一定的散射光。
根据子实体形成时期对光线的要求，一般可以将食用菌分为喜光型、厌光型和中间型三种类型。如香菇、草菇、滑菇等食用菌，在完全黑暗条件下不形成子实体，金针菇、侧耳、灵芝等食用菌在无光环境中虽能形成子实体，但菇体畸形，常只长菌柄，不长菌盖，不产生孢子，这类食用菌属于喜光型，其子实体只有在散射光的刺激下，才能较好地生长发育。厌光型食用菌在整个生活周期中都不需要光的刺激，有了光线，子实体不能形成或发育不良，如双孢蘑菇、茯苓等，这类食用菌可以在完全黑暗的条件下完成生活史。中间型食用菌对光线反应不敏感，不论有无散射光，其子实体都能够正常生长发育，如黄伞等。
光线对子实体的色泽也有很大的影响。光照不足时，草菇呈灰白色，木耳为浅褐色。只有在光照强度为250~1000 Lux的条件下，木耳才呈正常的黑褐色。
5、 酸碱度(pH值)
酸碱度(pH值)会影响细胞内酶的活性及酶促反应的速度，是影响食用菌生长的因素之一。不同种类的食用菌菌丝体生长所需要的基质酸碱度不同，大多数食用菌喜偏酸性环境，菌丝生长的pH值在3~6.5之间，最适pH值为5.0~5.5。大部分食用菌在pH值大于7.0时生长受阻，大于8.0时生长停止。但也有例外，如草菇喜中性偏碱的环境。
栽培食用菌时必须使其在适当的酸碱环境条件下才能正常地生长发育。被食用菌利用的大多数有机物在分解时，常产生一些有机酸。如糖类分解后常产生柠檬酸、延胡索酸、琥珀酸、醋酸、草酸等。这些有机酸的产生与积累可使基质pH值降低。同时，培养基灭菌后的pH值也略有降低。因此在配制培养基时应将pH值适当调高，或者在配制培养基时添加0.2％磷酸氢二钾和磷酸二氢钾作为缓冲剂；如果所培养的食用菌产酸过多，可添加少许碳酸钙作为中和剂，从而使菌丝生长在pH值较稳定的培养基内。
6、食用菌与其他生物之间的关系
食用菌在自然界中常与其他的生物特别是微生物共处同一环境中，彼此间发生着复杂的关系。主要表现有以下几种。
伴生：伴生关系是微生物间的一种松散联合，在联合中可以是一方得利，也可双方互利。银耳与香灰菌就是一种典型的伴生关系。银耳分解纤维素和半纤维素的能力弱，也不能很好地利用淀粉。因此，银耳不能很好地单独在木屑培养基上生长。只有当银耳菌丝与香灰菌丝混合接种在一起时，银耳利用香灰菌丝分解木屑的产物而繁殖结耳。栽培银耳时，常将银耳菌和香灰菌丝混合后播种。
共生：有些食用菌能与植物共生，形成菌根，彼此受益。能与植物形成菌根的真菌称为菌根真菌。菌根真菌吸收土壤中的水分和无机养料提供给植物，并分泌吲哚乙酸等物质，刺激植物根系生长，而植物则把光合作用合成的碳水化合物提供给真菌。

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