科学家破解黑色素瘤治疗新药作用机制,已进入临床试验阶段

科学家破解黑色素瘤治疗新药作用机制,已进入临床试验阶段

2016年09月10日讯 来自美国弗吉尼亚大学医学院的一项研究表明，一种实验性癌症治疗药物已经表现出治疗黑色素瘤的巨大前景，可能对其他癌症也有作用。该研究还发现这种药物可能对已经对其他治疗产生抵抗的黑色素瘤也比较有效。

这种叫做pevonedistat的药物已经开始进入临床试验。但是由于这种药物能够关闭许多不同蛋白的表达，因此一直以来科学家们都不清楚该药物杀伤癌细胞的确切机制。在这项研究中研究人员证明这种药物可以对一种特殊蛋白产生作用，黑色素瘤细胞和其他癌症细胞都依赖这种蛋白进行快速复制。

pevonedistat阻断的这种重要蛋白是CDT2基因的表达产物，该蛋白对恶性癌细胞的生存非常重要，缺少这种蛋白细胞就会停止复制并开始凋亡。“我们已经深入了解了这种药物发挥作用的机制。”研究人员表示。“我们认为这种药物并没有作用在原靶点上，而是作用在原靶点的下游（CDT2）。”

研究发现黑色素瘤细胞中存在CDT2的过表达情况，而高表达这种蛋白的病人生存的几率很小。“不止是黑色素瘤，其他肿瘤也依赖这个基因，这就导致这些肿瘤非常容易受到这种药物的影响。事实上，我们发现黑色素瘤细胞中CDT2表达越高，就越容易受到该药物的影响。”

这种药物的安全性和有效性目前还在试验阶段，因此还不能作为临床治疗用药。但是研究人员基于他们的研究对临床试验持乐观态度。“我们认为这种药物将对黑色素瘤病人产生显著影响。事实上，这个药物对所有黑色素瘤都非常有效，甚至包括那些至今仍然没有有效治疗方法的类型。除此之外，该药物还对那些已经对其他药物产生抵抗的黑色素瘤也有作用。如果得到FDA批准对该药物进行进一步开发，对于那些最初治疗失败的病人来说，这种药物有望成为很好的二线治疗用药。”

黑色素瘤简介

黑色素瘤恶性程度极高，占皮肤肿瘤死亡病例的极大部分。多发生于皮肤或接近皮肤的黏膜，也见于软脑膜和脉络膜。黑色素瘤于19世纪初由Garswell命名，1894年Paget提出来源于黑痣。

负性免疫调节详细资料大全

负性免疫调节，是一种免疫调节的机制，通过激发我们身体自身免疫系统的潜力，使其对癌细胞发起攻击的方式，用于癌症免疫治疗的方法。

2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国的詹姆斯·艾利森与日本的本庶佑因其发现“负性免疫调节”治疗癌症的疗法获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

基本介绍 中文名 ：负性免疫调节 所获奖项 ：2018年诺贝尔生理学或医学奖 发现背景,套用前景,所获奖项, 发现背景 癌症每年杀死的人多达成百上千万，是人类最大的健康挑战之一。2018年的诺贝尔生理学或医学奖得主通过激活人体自身免疫系统攻击肿瘤细胞的能力，发明了一种全新的癌症治疗原理。 20世纪90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大学伯克利分校的实验室中研究T细胞蛋白CTLA-4。他是少数观察到CTLA-4具有T细胞“刹车”功能的科学家之一。其他研究团队探索了该蛋白质在自体免疫疾病的治疗中作为目标的机制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已经开了一种可以结合到CTLA-4并抑制其作用的抗体。目前，他开始研究CTLA-4的阻断作用能否松开T细胞的“刹车”功能，并促使免疫系统攻击癌细胞。艾利森和同事在1994年底进行了第一次实验，并在圣诞节期间再一次获得了成功。结果非常令人惊喜。利用能抑制“刹车”并解开抗肿瘤T细胞活性的抗体，他们治愈了患有癌症的小鼠。尽管来自制药业的关注极少，但艾利森依然努力开发该疗法在人类身上的套用。多个研究团体很快获得了理想的结果，到2010年，一项重要的临床研究显示，该疗法对晚期黑色素瘤效果显著。在一些患者中，还出现了癌症残留消失的迹象。此前，在黑色素瘤患者群体中还从未出现过如此显著的结果。 1992年，在詹姆斯·艾利森取得发现之前，本庶佑发现了PD-1。这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。为了揭示这种蛋白质的作用，本庶佑在京都大学的实验室中进行了一系列精巧的实验。结果显示，与CTLA-4类似，PD-1也具有作为T细胞“刹车”的功能，但作用机制完全不同。正如本庶佑和其他研究小组揭示的那样，PD-1阻断在动物实验中被证明是一种非常有前景的抗癌策略。这为利用PD-1治疗癌症患者的目标铺平了道路。临床开发随之而来，2012年的一项重要研究表明，该疗法对不同类型的癌症患者疗效显著。结果非常具有戏剧性，几位患有远端转移癌症的患者出现了长期缓解甚至治愈的迹象，而这样的疾病此前被认为是不能治愈的。 图为詹姆斯·艾利森和本庶佑 套用前景 自研究显示CTLA-4 和 PD-1抑制剂的治疗效果以来，临床研究取得了巨大进展。这种常被称作“免疫检查点疗法”的治疗方法已经使一些特定癌症晚期患者的治疗结果发生了根本性的改变。和其它癌症疗法类似，这种疗法也存在一定副作用，有时会很严重、甚至危及患者生命。这些副作用是由过度活跃的免疫反应引发自体免疫反应导致的，但一般都可以得到控制。有大量相关研究试图弄清该疗法的作用机制，从而进一步改进该疗法、减少副作用。 在两种治疗策略中，针对PD-1的检查点疗法被证明疗效更好，且在肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌症的治疗中都取得了积极成果。最新临床研究显示，若能将针对CTLA-4和PD-1的两种疗法结合，疗效还会进一步加强。这点已在黑色素瘤患者身上有所体现。因此，受到艾利森和本庶佑的研究启发，科学家尝试将不同松开免疫系统“刹车片”的方法相结合，希望能更高效地铲除癌细胞。美国FDA已经核准了多种PD-1抗体试验新药，被认为是非常有效的治疗方法。目前已有多项针对大多数癌症的检查点疗法正在开展临床试验，还有新的检查点蛋白质正在作为目标接受测试。 所获奖项 2018年诺贝尔生理学或医学奖。

成功“关闭癌变”！肺癌新药治愈效果令人乐观

在与癌症对抗的道路上，人类又有了一个惊人的突破。

据《纽约时报》5日报道，经过40年的努力，科学家们终于找到能成功阻断人体中一种最常见的KRAS G12C致癌基因突变的药物。而在此之前，这是一种任何药物都无法触及与多种肿瘤有关的颤动蛋白。这一发现有望改善肺癌和结直肠癌患者的治疗，并可能为新一代抗癌症药物指明道路。

而“关闭癌变的开关”是如何被发现的？这得益于来自加州大学旧金山分校的化学家凯万·肖卡特一次意外的发现和坚持不懈的努力，才最终成功完成了这个看似不可能的任务。

攻破癌症中的“死亡之星”

2008年，凯万·肖卡特决定把研究重点放在突变基因KRAS上。早在30年前，人们就在患有肉瘤的老鼠身上发现了KRAS突变基因，且发现它是多种癌症中最常见的突变基因之一，不同的癌症往往源于KRAS基因及其编码的蛋白质的不同突变。比如，在肺癌中最常见是KRAS G12C，结肠直肠癌肿瘤中也有3%属于KRAS G12C突变，而90%的胰腺癌肿瘤中存在某些类型的KRAS突变。

此前，寻找阻止致癌突变的药物总是很简单：找到一种附着在突变蛋白上的分子，并阻止其发挥作用。这种策略通常对可以阻止基因突变产生的蛋白质激酶抑制剂有效，然而，他们发现KRAS却“与众不同”。KRAS基因指导一种蛋白质的产生，而这种蛋白质通常每秒会不断弯曲、放松数千次，就像在喘气一样。它在一个位置，蛋白质发出信号让细胞生长，但在另一个位置，又会阻止细胞生长。随着KRAS基因的突变，这种蛋白质大部分仍处于激活状态，细胞不受控制地不断生长。

通常情况下，标准的解决方法是用一种药物将突变的蛋白质保持在“关闭”的位置。但想要用这种方法“干掉”KRAS，似乎是不可能的。因为KRAS产生的蛋白质是一个很大的球形，且表面光滑没有可以让药物进入的深口袋或裂缝。因此，它被药物化学家称为“死亡之星”。

因此，肖卡特博士和同事开始寻找一种可以深入蛋白质的分子。在历经长达五年，筛选了多达500个分子后，他们终于找到了可以稳定蛋白质，并让其表面出现了一条裂缝的分子。而更令人惊喜的是，这种分子只对突变蛋白起作用，因此只对癌细胞有效。

肖卡特博士说：“这太特殊了，也是令人惊奇的地方。”

从科研突破到新药：肿瘤停止生长 甚至完全消失

2013年，肖卡特博士公布了自己的研究发现，在医疗领域引起了轰动。随后，各家制药商开始据此研发相关药物。

迄今为止，肖卡特博士的发现已帮助制药商美国安进（Amgen）研制出了名为“Sotorasib”的新药。而其他制药公司也紧随其后，推出了自己的版本。

安进的“Sotorasib”已经在一种最常见肺癌类型，即非小细胞肺癌患者身上进行了测试。这种新药会攻击KRAS G12C的致癌突变，这种突变在非小细胞肺癌患者中占比达13%。

据《纽约时报》报道，在上周的世界肺癌大会上，安进公司称，Sotorasib使基因突变患者的癌症显著减缓。参加试验的患者体内的肿瘤已平均停止生长7个月。而迄今为止，在126名患者体内，该药物似乎已使癌变肿瘤完全消失。不过，该药物的副作用包括腹泻、恶心和疲劳。

波士顿丹娜-法伯癌症研究所的首席临床研究官布鲁斯·约翰逊博士说，安进的药物不如一些新的癌症药物来得有效。但他补充道，与其他药物联合使用，针对特定突变的药物可以改变许多患者的疾病进程。比如，针对黑色素瘤患者特定突变的药物一开始似乎没什么效果，但当与其他药物联合使用时，它们最终改变了癌症患者的命运。

在谈到安进公司的新数据时，约翰逊博士表示：“我越深入研究这些数据，就越觉得乐观。”

而肖卡特博士则表示，肺癌药物只是一个开始，他们的下一个挑战目标是迄今为止最致命的癌症之一——胰腺癌。“KRAS是胰腺癌的标志性突变，”他补充道。“大多数患者都有这样的突变，虽然它让胰腺癌非常难以治疗，但现在它可能让这种癌细胞变得容易被攻击。研究人员已经发现了很有前景的药物。”

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原标题：科学家成功“关闭癌变” 肺癌新药治愈效果令人乐观

氢气为什么能治疗疾病？

有人在美国《科学》杂志上发表论文，

声称呼吸氢气可以治疗恶性黑色素瘤。

考虑到肿瘤的发生可能与细胞氧化损伤过度有关系，

而氢气具有一定还原性，

因此科学家联想到用氢气治疗恶性肿瘤。

不过，直接呼吸氢气是非常危险的，

因为氢气和空气混合可以发生爆炸。

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而且，氢气很难溶解在液体中，

也就是说可以进入身体的氢气数量非常少。

为了解决这些问题，

科学家尝试把气体的总压力提高到8个大气压，

这样可把氧气的浓度降低到不会燃烧的安全范围，

并可提高氢气在身体内溶解的浓度。

这个试验最终获得成功，

科学家证明连续14天呼吸8个大气压的氢气

可以有效地治疗恶性黑色素瘤。

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遗憾的是，尽管这个试验很成功，

但是呼吸高压氢气需要大型设备，

而且操作起来非常危险，

此后几乎没有人再进行此类研究。

直接吸入氢气具有很大的危险性，

如果把氢气的浓度降低，

也是可以避免发生燃烧或爆炸的。

然而，由于氢气溶解度非常低，

人们一直不相信低浓度的氢气能够治疗疾病。

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