干细胞移植领域重磅级研究进展一览(干细胞的历史， 干细胞的研究进展？)

干细胞移植领域重磅级研究进展一览

2016年09月21日讯 干细胞医疗技术的临床应用开始于1968年，当年科学家们完成了世界上第一例骨髓移植术，其有效成分是造血干细胞。此后，造血干细胞移植被大量用于治疗某些恶性血液病和肿瘤，而造血干细胞的来源逐渐从骨髓替换为外周血，进而是脐带血。

最新成果：干细胞移植让受损肺脏再生

来自新加坡基因组研究院和美国杰克逊实验室的左为 （Wei Zuo） 博士、Wa Xian教授和Frank McKeon教授等研究人员开发了一整套革命性的技术，可以分离肺内部存在的少量干细胞，通过体外培养大规模扩增后，重新移植入体内，帮助肺脏的再生。这一重要研究成果近日在线刊登在著名的《自然》（Nature）杂志上。

慢性阻塞性肺病（COPD）和肺纤维化等肺部疾病一直是现代人群的健康杀手。调查表明，中国45岁以上人群，70%以上患有不同程度的慢性肺病。肺部组织结构非常复杂，一旦发生损伤，便很难及时自我修复。因此 肺部疾病大多恶化速度快，且并发症多。而目前除了进行复杂而高风险的全肺移植手术之外，尚缺乏有效的治疗方法。

有意思的是，一些被流感感染后发生急性呼吸窘迫综合症的病人，他们的肺损伤后能够自我修复再生。本文的研究者在 肺中发现了一种数量稀少的干细胞。这种被称作DASC的干细胞能表达两个特定的基因标记物：p63和Krt5。在流感病毒诱导的小鼠急性呼吸窘迫综合症模型中，内源的DASC干细胞能迅速地扩增并分化成微支气管和肺泡细胞等具有各种功能的细胞，从而重建整个肺的结构。如果用遗传学方法从小鼠中特异性地剔除内源DASC干细胞，小鼠就无法从肺损伤中恢复过来。这说明内源DASC干细胞对于肺脏再生是必需的。

干细胞移植手术帮助患者重见光明

最近英国一位患有眼部黄斑退化症状的老年女性接受了一项实验性的干细胞疗法，这项疗法被认为具有治疗大部分英国人眼部疾病的潜力。

这位患者上个月在伦敦Moorfields眼科医院成功地进行了手术治疗，到12月份时，医生们将会得到手术是否成功的结论。届时，第二批患者（10人）将会再次进行这一手术治疗。

干细胞手术治疗的主要方法包括眼部细胞（视网膜色素上皮细胞）的移植。这部分细胞首先在实验室中培育扩大，并在手术中移植进入患者的视网膜后侧。

首例接受干细胞治疗的这位患者是"湿"性的黄斑退化症状，但这并不妨碍这一技术对"干"性黄斑退化的患者适用。

科学家发现提高造血干细胞移植效率新方法

近日，来自美国印第安纳大学医学院的研究人员在国际学术期刊Cell在线发表了一项最新研究进展。

造血干细胞驻留在骨髓和脐带血的低氧环境中，但几乎所有的造血干细胞研究都是在非生理条件的环境空气中进行造血干细胞的分离和筛选。

在该项研究中，研究人员在低氧条件下对骨髓和脐带血进行了收集和操作，证明将骨髓和脐带血暴露在环境空气中会降低造血干细胞长期扩增过程的细胞得率，同时会增加祖细胞的数量，研究人员将这种现象称为非生理学氧气应激。因此，骨髓和脐带血中造血干细胞的数量一直都被低估。

随后，研究人员通过亲环素d（cyclophilin d）和p53将ros的产生和线粒体通透性转换孔（MPTP）联系在一起作为EPHOSS的分子机制进行了实验探究。MPTP抑制剂--环胞素a能够保证在空气中收集小鼠骨髓和人类脐带血中的造血干细胞时避免发生EPHOSS反应，从而增加了可用于移植的造血干细胞数目。

干细胞的历史， 干细胞的研究进展？

三 干细胞是生命科学研究的热点

干细胞是目前细胞工程研究最活跃的领域，随着基础研究、应用研究的进一步深化，这项技术将会在相当大程度上引发医学领域的重大变革，它已成为 21世纪生命科学领域的一个热点。

造血干细胞是最早发现，研究最多和最先用干治疗疾病的成体干细胞，长期以来，一直认为干细胞只属干造血系统，随着干细胞的不断深入研究，近年来，几乎在所有组织中都发现了干细胞，干细胞生物学和干细胞生物工程已成为继人类基因组大规模测序之后最具活力，最有影响和最有应用前景的生命学科。

美国政府已批准投入巨资，给予支持人体胚胎干细胞的研究，并在短短的两年中，成立了几十家以干细胞研究应用为主的生物工程公司，并在美国上市。

日本在2000年度启动的“千年世纪工程”中把干细胞工程作为四大重点之一，并投入大量资金，鼓励有关科学家进行研究。

英国在2000年以多数票通过了允许克隆人类早期胚胎，并从中提取干细胞，进行医疗上的研究等等。

在我国，党和政府也十分重视并大力支持有关研究院所与学校积极开展这项研究工作和成立专门研究干细胞基地，已在北京、上海、天津分别成立干细胞研究中心。近年来北京大学、协和医科大学、上海二医大和军事医学科学院等单位在造血干细胞研究和成体干细胞建库等方面已有相当的基础，并积累了大量经验，相信我国的科学家在不久的将来，在干细胞生物工程研究上必将取得辉煌成就。

另外，在全球的干细胞生物工程研究中，由干胚胎干细胞来源干人类胚胎，必然会遇到来自社会各方面的制约与争论，因此，有些国家对于是否支持干细胞的研究，一直是一个颇有争议的问题，然而随着干细胞生物工程研究的不段深入与发展，相信这些问题都会得到的妥善解决。

使用小分子化学物质诱导多能干细胞,逆转生命时钟,属于医疗成就

使用小分子化学物质诱导多能干细胞，逆转生命时钟，属于生理学医疗成就。
1、北大邓宏魁团队《自然》发文，诱导多能干细胞技术获重大突破2022-04-1909：56·医学营养治疗日前，顶尖学术期刊《自然》上线了一篇来自中国科研团队的重磅研究。北京大学邓宏魁教授领衔的团队，在干细胞领域取得突破性成果，首次在国际上报道使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞。邓宏魁教授也是第七届药明康德生命化学研究奖杰出成就奖得主。2012年，诺贝尔生理学或医学奖授予山中伸弥教授与JohnB.Gurdon教授两位科学家，表彰他们在多能干细胞诱导上做出的贡献。多能干细胞具有无限增殖的特性，能够分化为生物体所有功能细胞类型。在人类等哺乳动物的自然发育过程中，多能干细胞只在胚胎发育的早期阶段短暂存在，随后它们会分化为各种类型的成体细胞。而诱导多能干细胞（iPSC）却逆转了这一过程。两位诺奖得主的工作发现，利用细胞核移植和导入外源基因的方法，可以诱导成体细胞回到胚胎发育早期状态，被重新编程为具备多能性的干细胞。

CAR-T细胞疗法研究进展（4）

编者按：随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。我尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

抵抗CAR-T细胞治疗的关键调节因子

NoxA 是一种促凋亡蛋白，在调节各种化疗、BCL2抑制剂和靶向治疗的细胞毒性效应中发挥着重要作用。研究人员通过一项无偏见的全基因组CRISPR/Cas9筛查，明确了NoxA蛋白的丢失会影响肿瘤细胞的 凋亡 。

研究人员发现，在体外实验中，如果敲除NoxA蛋白，就会减弱CAR-T细胞介导的肿瘤细胞的凋亡，肿瘤细胞对CAR-T细胞的耐药性就增强了。

对接受CD19/20 CAR-T细胞串联治疗的复发/难治性B细胞淋巴瘤患者进行的分析显示， 当患者肿瘤中的NoxA蛋白水平较低时，患者的反应和存活率较差 。

通过体外和体内研究，研究人员证实，HDAC抑制剂能诱导NoxA的表达，从而显著增加CAR-T细胞治疗的效果。

这项研究潜在地揭示了NoxA可能是预测CAR-T细胞治疗敏感性的一个很好的 标记物 。药物诱导NoxA蛋白高表达将是一个提高CAR-T细胞治疗敏感性的策略。

用NAP武装CAR-T细胞

来自幽门螺杆菌的多能促炎中性粒细胞激活蛋白(NAP)是一种 免疫激活剂 ，具有很强的免疫调节特性。

研究人员用NAP武装CAR-T细胞，制造出CAR(NAP)T细胞，提高了CAR-T细胞在各种实体瘤模型中的活性。

CAR(NAP)T细胞 在杀伤肿瘤细胞的过程中分泌NAP，NAP能招募天然免疫细胞，如中性粒细胞和NK细胞，激活它们直接杀死肿瘤细胞，而不用管肿瘤细胞是否表达CAR靶点。NAP还能招募单核细胞和树突状细胞，激活它们分泌促炎细胞因子，直接对抗恶性肿瘤微环境，增强CAR(NAP)T细胞的功能。

研究人员在肿瘤模型中观察到， CAR(NAP)T细胞治疗增加了CD8+T细胞等活化免疫细胞的渗透，减少了调节性T细胞的渗透。

在多种癌症小鼠模型中，无论靶抗原和肿瘤类型如何，CAR(NAP)T细胞都能使肿瘤生长缓慢。即使在具有异质性抗原表达的肿瘤中，也能吸引到足够多的免疫细胞，形成免疫“热”微环境，从而抵消实体肿瘤内抗原表达的 异质性 。

更令人高兴的是，试验表明，携带NAP的CAR-T细胞既不会增加肿瘤外毒性，也不会阻碍CAR-T细胞的疗效。

CAR19/22 T细胞+自体造血干细胞移植联合治疗

研究人员发现，当自体造血干细胞移植与CAR19/22T细胞序贯输注 相结合 时，TP53基因中断的B细胞淋巴瘤患者获得了更好的反应和存活率，严重的细胞因子综合征的发生减少了，表明自体造血干细胞移植和CAR-T细胞治疗具有潜在的 协同效应 。

研究人员指出：清髓性自体造血干细胞移植增强了T细胞 进入肿瘤微环境 中的能力，也增加了将先天免疫细胞 招募到微环境 中的几率，同时还能 抑制 微环境中阻碍CAR-T细胞发挥作用的免疫抑制因素。在之后的造血重建过程中，高度激活的CAR-T细胞可以进一步 消除 患者体内和移植物中残留的肿瘤。由于肿瘤负荷减少，调节因子被抑制，因此降低了CAR-T细胞输注后细胞因子综合征的发生率。

进一步的研究表明，CAR19/22 T细胞疗法+自体造血干细胞移植联合治疗 能增强反应，降低毒性，延长持续缓解时间，减少复发 。

用新方法递送CAR-T细胞

以传统方式给药的CAR-T细胞对实体瘤表现出较差的活性，其中一个原因是： 在全身给药后，细胞很难在受到免疫抑制的肿瘤微环境中完成渗透和扩张。

研究人员优化了一种新的CAR-T细胞递送方法，他们设计了一种自组装的 水凝胶 ，把CAR-T细胞和刺激细胞因子包裹起来，可用于CAR-T细胞输送。

这些水凝胶利用了高度可伸缩的化学成分，并且可以在温和的条件下配制，方便地包裹CAR-T细胞和细胞因子，而不需要对它们进行修饰。

细胞运动和细胞因子释放研究表明，这些PNP水凝胶可以抑制细胞因子的被动扩散，同时允许包裹的CAR-T细胞主动运动，在注射后形成一个过性炎症生态位， 促进CAR-T细胞在体内的扩张 ，并诱导更具肿瘤反应性的CAR-T表型。

研究人员证明，无论是在肿瘤的近端还是远端进行治疗，都可以观察到类似的疗效，表明这种方法可以 更广泛地适用于转移瘤或难以通过直接注射或导管输送的肿瘤的治疗 。

基因工程CAR-T细胞破解前列腺癌微环境

在转移性前列腺癌中， CAR-T细胞 治疗失败的主要原因是肿瘤微环境中存在抑制细胞毒性T细胞反应的因素。

研究人员开发了一种CAR-T细胞，专门 靶向前列腺特异性膜抗原 。运用基因工程，研究人员使CAR-T细胞获得了转化生长因子βRDN。βRDN可以中和转化生长因子β，减弱肿瘤微环境中常见的免疫抑制屏障，促进效应细胞因子的产生和增殖，从而增强抗肿瘤免疫，提高CAR-T细胞的持久性。

I期临床试验结果表明，βRDN CAR-T细胞在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用安全可行：13名患者中有4名患者的前列腺特异性抗原下降了30%，中位总生存期为15.9个月，1名患者观察到肿瘤消退。

通过对肿瘤微环境的分析，研究人员发现，输注CAR-T细胞后，在CAR-T细胞到达的肿瘤区域中，与髓系细胞激活/抑制相关的细胞因子上调最多。这表明 CAR-T细胞会刺激患者肿瘤微环境的免疫抑制性。

参考文献：

1、Yan X, Chen D, Wang Y, et al. Identification of NOXA as a pivotal regulator of resistance to CAR T-cell therapy in B-cell malignancies[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 1-10.

2、Jin C, Ma J, Ramachandran M, et al. CAR T cells expressing a bacterial virulence factor trigger potent bystander antitumour responses in solid cancers[J]. Nature Biomedical Engineering, 2022: 1-12.

3、Wei J, Xiao M, Mao Z, et al. Outcome of aggressive B-cell lymphoma with TP53 alterations administered with CAR T-cell cocktail alone or in combination with ASCT[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 1-11.

4、Grosskopf A K, Labanieh L, Klysz D D, et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors[J]. bioRxiv, 2021.

5、Narayan, V. et al. PSMAtargeting TGFβ-insensitive armored CAR Tcells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat. Med.

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01726-1 (2022)

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