武汉大学Cell子刊发表癌症研究新突破

武汉大学Cell子刊发表癌症研究新突破

2016年10月23日讯 在人类癌症中MYCN扩增意味着预后差和耐药性。然而，还没有药物能够直接靶标MYCN 编码的蛋白（N-Myc）。

武汉大学中南医院的研究团队在这方面取得了突破。十月二十日他们在Molecular Cell杂志上发表文章，揭示了PLK1（Polo-like kinase-1）和N-Myc相互激活的分子机制，并由此提出了癌症治疗的新策略。文章通讯作者是武汉大学中南医院的卿国良（Guoliang Qing）教授。

卿国良教授已在Nature Biotechnology、Cancer Cell、PNAS等国际著名期刊发表研究论文20余篇，被SCI引用2000余次，其中单篇最高被引用350多次。以第1发明人持国际发明专利1项 （US0305531），该专利已成功转让给国际著名生物医药公司Takara Bio Inc。

研究显示，PLK1特异性结合并磷酸化SCFFbw7泛素连接酶，促进它的自多聚泛素化和蛋白酶体降解，抵消Fbw7介导的N-Myc降解。而稳定N-Myc直接激活PLK1转录，构成一个正反馈调控环路，增强Myc调控的肿瘤发生。在神经母细胞瘤和小细胞肺癌中，PLK1抑制子可以有效诱导存在MYCN扩增的肿瘤细胞发生凋亡。这项研究为人们展示了肿瘤发生背后的PLK1-Fbw7-Myc信号回路。研究人员证实，PLK1抑制子单独使用或与Bcl2拮抗剂一同使用，有望治疗过表达MYC的癌症。

宾夕法尼亚大学的研究团队发现，癌基因Myc会扰乱细胞的生物钟和代谢。在适当的时间进行癌症治疗，可以减轻副作用和增强治疗效果。研究表明，MYC能结合到关键基因的启动子区域，改变细胞的代谢和昼夜节律。

西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）在Nature Communications杂志上发表了决定性的临床前研究结果，证明Myc抑制能够有效治疗胶质瘤。胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，因为侵袭性高而臭名昭著，目前的抗癌疗法都难以与之抗衡。

神经母细胞瘤是一种常见的儿童恶性实体瘤，起源于胚胎神经系统的细胞。传统化疗往往不能有效治疗高侵袭性的神经母细胞瘤。德国癌症研究中心DKFZ和海德堡大学附属医院的科学家们发现，一种组蛋白去乙酰化酶是神经母细胞瘤抵抗化疗的关键。这项研究为人们带来了克服神经母细胞瘤抗性的希望，将帮助科学家们开发出更有效的治疗方法。

Nature | 肿瘤治疗新突破点——类先天性杀伤型T细胞

肿瘤免疫监视的概念归因于细胞免疫在消除转化细胞方面的作用。传统的CD8+细胞毒性T细胞是这种作用的主要中介，但它们也会转变为功能失调的衰竭状态，其特征是表达抑制性受体，如程序性死亡-1 (PD-1)。尽管抗PD-1治疗在恢复癌症免疫方面取得了临床成功，但也有许多患者对这种治疗没有反应，因此有必要研究癌症免疫监测的替代机制。

4月20日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的李明教授及其研究团队在Nature上发表了题为“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”的研究， 揭示了在肿瘤组织内新发现的一种具有强大抗肿瘤能力的新型免疫细胞，为无法受惠于现行免疫疗法的癌症病患提供了新希望。

在对小鼠和人类恶性肿瘤T细胞的研究中，研究者发现了一类αβ T细胞受体(TCR)阳性，表达FCER1G，具有高细胞毒性潜能的 类先天性杀伤型T细胞(ILTCKs)。 这些细胞能够识别未突变的自身抗原，产生于早期遇到同源抗原后的不同胸腺祖细胞，并在肿瘤进展期间不断地由胸腺祖细胞补充。值得注意的是，肿瘤内ILTCKs的扩张和效应分化依赖于癌细胞中白细胞介素-15 (IL-15)的表达，在ILTCK前体细胞中IL-15信号的诱导激活抑制了肿瘤的生长。因此，抗原受体的自我反应性、独特的个体发生和独特的癌细胞感应机制将ILTCKs与传统的细胞毒性T细胞区分开来，并定义了一类新的肿瘤引发的免疫反应。

ILTCKs具有独特的转录组

为了研究肿瘤浸润T细胞之间的异质性，对MMTV-PyMT (PyMT)小鼠乳腺肿瘤组织中的CD45+TCRβ+CD8α+细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，结果显示有五个不同的簇。PyMT小鼠肿瘤浸润CD8α+ T细胞表现出不同的分化和增殖状态，其中簇3（C3）代表最新鉴定的αβ TCR家族ILTCKs (αβILTCKs)。分化轨迹推断表明αβILTCKs分化程序代表了一种进化保守的肿瘤引发的免疫反应。

ILTCKs TCRs能够识别未突变的肿瘤抗原

NK1.1+ CD8α+?αβILTCKs细胞与传统的PD-1+ CD8α+ T细胞不是同一个来源。与PD-1+ T细胞相比，NK1.1+?αβILTCKs细胞来源的TCR能够识别来自多个小鼠的癌细胞共有的未突变抗原。但在缺乏MHC-I（主要组织相容性复合体）分子的癌细胞中，这种抗原反应也随之消失。αβILTCKs细胞的TCR能够识别特定的肽- MHC-I复合体，而不是MHC-I分子本身。

ILTCKs的选择具有竞争性

传统的CD8+ T细胞应答需要依赖于BATF3和IRF8的传统1型树突状细胞(cDC1s)的启动，而肿瘤内NK1.1+?αβILTCKs应答不依赖于cDC1s。这些发现表明，在次级淋巴器官中，αβILTCKs独立于树突状细胞介导的启动，并与传统的CD8+ T细胞不同。事实上，在肿瘤中，发展表达αβILTCKs来源TCR的胸腺细胞始终和特异地生成NK1.1+?αβILTCKs，而不是PD-1+ T细胞。因此，NK1.1+?αβILTCKs和PD-1+ T细胞代表了两种相互排斥的细胞命运选择。强烈的自身反应性驱动αβILTCKs谱系定型，类似于指定不变自然杀伤T细胞(iNKT)和肠上皮内淋巴细胞(IEL)命运的“激动剂”选择过程。αβILTCKs的激动剂选择信号由对辐射敏感的造血细胞和抗辐射的基质细胞调控。

FCER1G的表达标志着ILTCKs谱系

为了进一步了解ILTCKs谱系的特异性，比较了肿瘤浸润NK1.1+?αβILTCKs和PD-1+ T细胞及其各自胸腺祖细胞的基因表达谱。编码NK受体和信号分子的基因在αβILTCKs前体细胞中上调，并在成熟的NK1.1+?αβILTCKs中保持高表达。NK1.1标记激活的αβILTCKs，但可能不能识别肿瘤中所有的αβILTCKs细胞系。FCER1G则是一个保守的αβILTCKs谱系定义标记，FCER1G的表达充分识别了浸润肿瘤的αβILTCKs，且不考虑其是否是激活状态。

ILTCKs可用于癌症治疗

NK1.1+?αβILTCKs严重依赖促炎细胞因子IL-15，在缺乏IL-15的小鼠中几乎完全没有FCER1G+胸腺αβILTCKs祖细胞。由于IL-15在淋巴组织和非淋巴组织中均有表达，驱动肿瘤内αβILTCKs扩增和激活的IL-15的确切来源仍然未知。但是，ILTCKs感知癌细胞衍生的IL-15这一点可用于癌症免疫监视。αβILTCKs中的IL-15信号轴可以成为开发癌症疗法的强大且可利用的底物。

这项研究表明，早期遇到自身抗原可能会永久性地抑制αβILTCKs谱系中的TCR信号传导，但TCR在αβILTCKs中的后选择作用仍有待确定。研究强调了基于αβILTCKs的过继细胞转移疗法的优势，因为这种方法不需要特定靶抗原的认知。因此，针对ILTCKs的策略可能对具有低突变负担或对PD-1阻断方式无效的肿瘤特别有效。

2015年在分子生物学和分子遗传学方面有没有突破性的进展

1、根据发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项新研究，在癌症患者接受免疫治疗的同时给予阿司匹林有可能可以显著提高治疗的疗效。Crick研究所的研究人员证实，皮肤癌、乳腺癌和肠癌细胞往往会生成大量的前列腺素E2(PGE2)。这一分子抑制了免疫系统攻击缺陷细胞的正常反应，帮助了癌症隐藏。借助这一伎俩肿瘤得以旺盛生长，这或许可以解释一些免疫疗法并没有像期望的那样有效的原因。阿司匹林是称作为COX抑制剂的一组分子的组成部分，COX抑制剂可以阻止生成PGE2，帮助重新唤醒免疫系统。相比于单独采用免疫疗法，结合免疫治疗与阿司匹林或其他的COX抑制剂，可显著减慢小鼠体内肠癌和黑色素瘤的生长。
2、发表在国际杂志the New England Journal ofMedicine上的一篇研究论文中，来自从事癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）研究计划的科学家通过进行研究，对第二种常见类型的肾癌的两种类型进行了分子特性的分析，并且对这种常见类型的肾癌进行了不同的分类。文章中，研究者Hui Shen博士表示，乳头状肾细胞癌为科学家们提出了一个特殊的问题，即在某些病人中，疾病虽然没有任何痛感，但却已经广泛扩散于患者的肾脏中了，而在其他病例中，单一的损伤或许是极度恶性的；本文研究中研究者不仅为临床医生们提供了其所需的基于临床结论的研究数据，而且还为开发新型靶向疗法来更好地治疗乳 头状肾细胞癌亚型提供希望。
3、由多伦多大学Donnelly中心Jason Moffat教授领导的一个研究小组，在药学系Stephane Angers的帮助下，逐个关闭了近1.8万个基因（整个人类基因组的90%）来寻找对细胞生存至关重要的基因。发表在11月25日《细胞》（Cell）杂志上的数据，揭示出了由1，500多个必需基因构成的“核心”基因组群。这为实现生物研究的长期目标：确切描绘出基因组中每个基因的功能奠定了基础。通过在5种不同的癌细胞系，包括脑癌、视网膜癌、卵巢癌和2种大肠癌细胞中关闭一些基因，研究小组发现每种肿瘤都依赖于一组独特的基因，可以用一些特异性药物来靶向它们。这一研究发现为设计出只靶向癌细胞，而不损伤周围健康组织的新疗法带来了希望。

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