重磅级文章阐述肝脏疾病研究进展(如何写一篇高质量的ROC分析文章)

重磅级文章阐述肝脏疾病研究进展

今年3月18日是我国第十七个全国爱肝日，今年爱肝日主题为“早防早治，预防肝癌”。肝癌是病死率最高的恶性肿瘤之一。根据数据显示，我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%，而且近年来肝癌的发病率还在逐渐增高；近些年来，科学家们在肝癌等多种肝脏疾病的研究中投入了大量精力，当然他们也取得了一定的成绩，本文中，小编就对近年来科学家们在肝脏疾病领域的研究突破进行了盘点，分享给各位！

【1】pnas：利用循环肿瘤细胞提高对肝癌的诊断和监测利用一种高级pcr技术分析循环肿瘤细胞或可大大提高对早期阶段癌症的诊断能力。在这篇发表在国际学术期刊pnas上的文章中，来自麻省总医院癌症中心的研究人员详细描述了如何将他们开发的ctc-ichip技术与基于rna的数字pcr技术结合在一起提高对肝细胞癌（hcc）病人血液中循环肿瘤细胞的检测。

“我们开发的方法能够在组成血液的几百亿个细胞中检测到单个癌细胞，这种方法能够为hcc病人提供非常特异性的癌症检测。这为hcc的早期检测以及治疗后的监测带来了新的希望。”文章作者mark kalinich这样说道。

目前基于血液检测hcc的策略，比如血清afp水平，得到的结果都不理想。能够确保对循环肿瘤细胞进行分离和分析的新技术是有重要价值的研究工具，可以帮助追踪治疗应答情况，但是利用显微镜发现和分析循环肿瘤细胞需要针对特定的癌症类型开发操作流程，并且一般都需要花费很多时间。标准pcr技术能够获得特定核酸片段的许多拷贝，而数字pcr可以对循环肿瘤细胞样本中给定的核酸片段进行更加精确的定量检测。

【2】jci：华人女科学家揭示影响肝癌发生的重要信号网络近日，来自美国哈佛牙医学院的华人科学家yingzi yang带领研究团队对影响肝脏肿瘤发生的信号途径网络进行了深入研究，他们发现包括hippo， wnt/b-catenin和notch等多条信号途径在内的信号网络能够通过相互作用影响肝癌的发育。该研究为肝癌治疗方法的开发提供了重要信息。

恶性肿瘤的发育需要经过起始和进展等多个步骤，了解肿瘤起始过程对于肿瘤预防、诊断和治疗都有非常重要的意义。但是限制正常细胞增殖以及防止肿瘤起始的信号网络还没有得到充分了解。

在这项研究中，研究人员报告称hippo， wnt/b-catenin和notch这几条信号途径形成了一个相互作用的网络来共同维持肝脏尺寸并抑制肝细胞癌的发生。当肝脏细胞缺少hippo信号途径中的激酶mst1和mst2就会导致肝细胞癌的快速形成并激活yap/taz，stat3，wnt/b-catenin和notch信号途径。

【3】pnas：为何难以开发有效的丙肝疫苗？科学家揭示重要原因几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自tsri的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。

科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制，许多候选hcv疫苗的开发都借助这种病毒蛋白，希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现，这个蛋白中作为疫苗主要靶标的一部分具有令人意想不到的灵活性，这样就为免疫系统呈现了多种形状，导致形成许多不同的抗体，大多数抗体都无法阻断病毒感染。

研究人员表示，由于这种灵活性的存在，使用这种蛋白制备疫苗可能不是最好的方式。

相关研究结果发表在国际学术期刊pnas上。

hcv感染是一种全球性流行病，据估计全世界有1.3亿到1.5亿人受到hcv影响，每年有大约70万人死于hcv引起的包括癌症在内的肝脏疾病。

【4】cell：重大突破！新分子有效清除肝脏和血液中的脂肪在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的研究人员开发出一种“巧妙的”药物来安全地清除肝脏中的脂肪和阻止血管发生堵塞。就好比是特洛伊木马一样，这种药物利用一种诡计进入肝脏中：它使用一种被称作胰高血糖素的胰腺激素作为运转工具来运送甲状腺激素t3到肝脏中，同时让它远离其他的器官，因而改善胆固醇和脂质代谢，同时避免甲状腺激素产生的典型副作用。相关研究结果于2016年10月6日在线发表在cell期刊上，论文标题为“chemical hybridization of glucagon and thyroid hormone optimizes therapeutic impact for metabolic disease”。

肥胖和糖尿病持续上升代表着我们的社会所面临的一个重大的负担。脂肪肝和动脉粥样硬化是这些代谢疾病常见的后果，但是开发一种高效且又安全的能够逆转肥胖、胰岛素抵抗性、脂肪肝和动脉粥样硬化的药物仍然是全球头等的一项重大的科学挑战。

【5】science：揭示甲肝病毒导致肝损伤机制肝炎研究人员长期认为被机体派来攻击肝脏中遭受病毒感染的细胞的免疫细胞导致与甲肝病毒（hav）和其他肝炎病毒相关联的急性肝损伤。但是，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现是遭受hav感染的细胞作出的立即的内在的抗病毒反应导致肝脏炎症。相关研究结果于2016年9月15日在线发表在science期刊上，论文标题为“mavs-dependent host species range and pathogenicity of human hepatitis a virus”。

论文通信作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院医学教授stanley lemon博士说，“这种病毒引发被感染的细胞产生抗病毒反应，从而激活一种预先编程的细胞死亡通路。事实上，这种细胞自杀通过牺牲它自己和这种病毒来努力拯救宿主。这会导致肝脏内产生被我们识别为肝炎的炎症。”

甲肝病毒（hav）是一种通过疫苗可预防的传染性肝炎病毒。hav遍布全世界，通过摄入遭受被感染者排出的粪便污染的食物和水而进行传播。

【6】science 子刊：开发出可有效治疗肝脏代谢疾病的新型基因疗法由于捐献器官来源严重短缺，如今梅奥诊所的科学家开了一种新型疗法来治疗肝脏疾病的患者，相关研究发表在了国际杂志science translational medicine上，文章中研究者在不采用器官移植的前提下，利用了一种新型方法来纠正患者机体的代谢障碍。

研究人员检测了特殊基因疗法对患有1型遗传性酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia type 1， ht-1）的猪的治疗效果，1型遗传性酪氨酸血症是一种由于特殊酶类缺失引发的机体代谢障碍，该病的常见疗法就是利用特殊用药方案来治疗，但对于很多患者都没有效果，而且长期用药的安全性也是未知的。

研究者raymond hickey博士说道，肝脏移植是彻底治疗1型遗传性酪氨酸血症的唯一疗法，1型遗传性酪氨酸血症往往会伴随进行性的肝脏疾病；因此利用新方法来治疗ht1和其它代谢疾病获将可以帮助患者避免进行肝脏移植，并且可以拯救许多患者的生命。

【7】cancer cell：揭示触发非酒精性脂肪性肝炎和肝癌产生机制非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， nash）是一种严重的肝脏疾病，先于肝细胞癌（hcc）出现，而且当前是无法医治的。

在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（cnio）的研究人员证实一种促炎分子il-17a是这种疾病产生的一种关键性因子，并且指出阻断il-17a或利用地高辛（digoxin， 一种抗心律失常试剂）等药物抑制分泌il-17a的细胞可能能够用于阻止容易患上hcc的病人所患的nash。

hcc是最为侵袭性的肝脏肿瘤，而且也是癌症相关死亡的主要病因。几种风险因素与这种癌症和它的早期阶段相关联，这种致癌过程背后的分子机制一直是未知的。

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease， nafld）以过度的脂质堆积为特征，在肥胖人、病毒感染的病人或糖尿病患者之间广泛流行，而且它是hcc产生的一种重要的风险因素。然而，并不是所有的肥胖人都发展为最为严重的nafld，即nash，其中nash具有一种炎性因素。

【8】nat med：靶向治疗肝癌新方法东芬兰大学的研究人员和蒂宾根大学的研究人员发现了一个新的分子机制，该分子机制可用于抑制肝细胞癌的生长，这是一种最常见的肝癌。这项研究结果发表在《nature medicine》杂志上。

通过研究发现，小鼠和人类肝癌的功能蛋白质p53蛋白通过极光激酶（aurka）和myc蛋白质之间的交互作用而被干扰或抑制。用特定的药物分子干扰aurka蛋白来抑制这种交互作用，最终导致肝癌细胞死亡。

借助计算机辅助分子模型的作用， 东芬兰大学制药和药物化学研究小组分析了aurka蛋白质和myc蛋白质之间的相互作用。这种分子模型也会帮助人们理解为什么只有某些药物分子可以抑制aurka蛋白质和myc蛋白质之间的交互作用，而其它药物对它们则没有影响。此外，该分子模型可预测某种药物分子是否可以抑制aurka蛋白质和myc蛋白质之间的交互作用。

【9】nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白x反击宿主自我防御！

乙型肝炎病毒（hbv）的传染性比hiv高100倍。hbv主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性hbv感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。根据世界卫生组织（who）的统计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，每年杀死将近80万人。已有药物用来治疗hbv，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御hbv感染，以及这种病毒如何反击。这项研究代表着我们对hbv的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在nature期刊上，论文标题为“hepatitis b virus x protein identifies the smc5/6 complex as a host restriction factor”。

【10】gut：治疗丙肝新方法一项初步研究发现所有急性丙肝患者经过六周的短期直接抗病毒疗法治疗在随后的12周后检测不到丙肝病毒。研究者发起的研究证明sofosbuvir和ledipasvir两种药物在六周时间内就足以治疗急性丙肝病毒患者。

丙肝病毒感染者通常发展成急性丙型肝炎， 感染者通过自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期诊断比较罕见，该病通常可能被忽视直到病人已经出现了一些严重的肝损伤。 sofosbuvir 和ledipasvir是一个可能治疗慢性丙肝患者的方案。在12周的治疗过程中持续病毒学应答（svr）超过95%。

“鉴于治疗期间sofosbuvir和ledipasvir药物的高成本和相关副作用的原因， 对于急性丙型肝炎患者来说我们着手评估是否缩短治疗时间可能是一个有效的选择。”德国汉诺威医学院katja deterding说，“我们的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的联合治疗很安全， 患有严重肝脏疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治疗时间似乎并不妨碍药物功效。”heiner wedemeyer教授说。

如何写一篇高质量的ROC分析文章

一、 ROC分析的基础。

检验医学的论文大题可以分为两类，一类是方法学论文，只要是质量控制，方法学评价，对比等，另一类就是实验室指标的应用，使用指标诊断疾病，观察指标与疾病预后和病理分期的关系等。ROC分析的文章就属于后者，其目的主要是评价某指标对某种疾病的诊断意义。如“AFP在肝癌诊断中的作用”，“CEA，NSE联合诊断肺癌”等。
众所周知，用单一实验室指标去诊断疾病，单独提高敏感性必然会降低特异性，反之亦然；换句话说，减少误诊必然增加漏诊。比如，某医师欲采用AFP诊断肝癌，该医师制定的诊断标准是AFP大于10mmol/L，显然按照此标准诊断肝癌，具有很高的敏感性，是不会漏诊肝癌的的，因为几乎所有的肝癌患者AFP都大于10 mmol/L。但是另一方面，依据此标准却容易造成误诊，因为AFP大于10 mmol/L的病人中，除了肝癌还有肝炎和肝硬化等肝脏疾病。该医师意识到这个问题后，将肝癌诊断标准从10 mmol/L提高到1000 mmol/L，并以此作为诊断肝癌的标准，显然，以此为标准，自然是不会误诊病人，因为AFP大于1000 mmol/L几乎就可以肯定是肝癌了。但是另一方面，却增加了漏诊，因为不是所有的肝癌患者AFP都大于1000 mmol/L的。由此可见，漏诊和误诊之间是相互矛盾的，减少误诊必然以增加漏诊为代价，减少漏诊又必然以增加误诊为代价，敏感性与特异性始终是鱼与熊掌不可兼得的矛盾。
那么该如何协调灵敏度和特异性呢？最好的方法就是做ROC分析（注意：ROC只是针对计量指标）。将病例组和与之难以鉴别诊断的疾病放在一起，采用需要研究的指标去诊断疾病，以1-特异度为横坐标，敏感性为纵坐标。观察指标变化时，敏感性与特异性的关系，绘制ROC曲线（具体程序都有SPSS完成）。然后根据曲线的结果对指标进行判断。
ROC 有什么用途呢？大体上说，主要有以下几种用途：1，判断单一指标的诊断效力，曲线下面积越大，指标的诊断效力越大；2，比较不同指标的诊断效力。
不懂的再看看相关书籍。

二， 如何设计一个高质量的ROC分析
2．1．样本例数的估计
大部分研究，在开展之前，一定要进行样本数的估计，样本量太少，统计效率低下，容易犯2类错误。样本量太高，不仅造成经济上的浪费，还增加了很多不可控制的因素，降低了实验质量。国内部分医务人员单纯认为样本量越大，研究结果越可靠，这是片面的。实际上，个人认为，一般研究，把样本量控制在最小估计样本量的上限再加20％就可以了（主要是在前瞻性的研究中防止脱落）。
样本量的估计由于园子里无法打公式，我就不写了，具体可以参考相关书籍。
2．2 对照组和实验组的设置
一个实验室指标，要不仅要强调其敏感性，还要强调其特异性，对照组的设置主要是为了体现指标的特异性，即鉴别诊断的能力。基于此，对照组的设置应该是和疾病组症状相似，如果不采用实验室诊断指标是很难进行鉴别的疾病。比如肝硬化和肝癌。国内部分文章，在设立对照组时加入了健康人群组，这是不科学的。因为健康人群和有疾病的人群通过症状体征基本就能鉴别，何需实验室指标。当然，如果一个指标是很新颖的指标，或者无症状疾病的诊断（这类疾病很少），在首次或者最初的研究中可以加入健康对照组，以观察疾病组和健康对照组之间是否具有差别，这是可以理解的，但是对于研究有明显症状，可以轻而易举和健康人区分的疾病，是不需要设立健康对照组的。实验组和对照组应该充分体现在均质上面，就是不采用实验室指标，光凭症状病史很难进行鉴别诊断的一类人群。最好的方法就是采用统一的纳入标准。比如，欲使用AFP诊断肝癌，较好的纳入标准就是将医院所有年龄大于40周岁，有黄疸或者其它肝病症状，怀疑为肝癌患者的首诊人群，至于纳入研究的人群是肝癌还是其它良性肝病，先不用管，使用指标鉴别诊断就是。需要说明的是，具体的标准根据专业知识而定，上面列出的标准仅仅供参考。一个ROC研究质量的高低，在很大程度上取决于纳入标准的科学性，这也是对研究者能力的考验。
国内部分杂志甚至部分国外杂志，在纳入研究对象的时候，仅仅说实验组有多少名病例组成，对照组有**病**例，**病**例。这实际上是不科学的，或者不值得提倡的。比如同样对RF诊断RA进行研究，某研究人员只是简单交待对照组由强直性脊柱炎20例，系统性红斑狼疮30例组成DD这很难反映这些疾病与肝癌是否需要鉴别，因为有的强直性脊柱炎和红斑狼疮因为症状比较典型，是不需要和RA进行鉴别的。同时还牵涉到另外一个问题，就是没有对疾病进行病理分期。
很多指标，与疾病的病理分期有关。比如肿瘤标志物。也有的与疾病的病程密切相关，比如心肌损伤标志物。在对这一类指标进行研究时，一定要考虑疾病的分层。比如研究CK对AMI的诊断作用，一定要在纳入标准中限制就诊时间，比如规定本研究只纳入急性胸痛后2小时内就诊的人群，且都在一个时间段内（比如胸痛后3－4小时）进行检测，当然，限制的时间越窄，研究质量越高，但是病例越少，研究难度越大，所以自己需根据研究能力，专业知识等决定纳入标准。对于与病理分期有关的疾病，如果有足够的病例进行分层，可以分层研究，如果没有，应该交待病例构成，病例构成最好能接近实际情况（依据专业知识掌握），有的还可以根据专业进行其它基线特征的比较，比如：在AFP诊断肝癌的研究中，可以采用卡方检验对病例组和对照组的肝功能（分级）进行比较。实际上，在进行ROC分析前，最好比较两组的其它指标是否均衡，若不均衡，那说明纳入标准还不是很严谨，或者说明该指标也可以作为诊断指标，可将其也进行ROC分析。
国内多数论文不交待病例构成，没有两组其它特征的比较，甚至连基本的年龄，性别比较都没有。让读者无法判断两组病例是否均质，该研究是否有意义。
需要说明的时，研究纳入标准越严格，病例分层越细，研究质量越高，但是研究难度越大。具体需要达到什么样的研究目的，有无必要进行分层和严格限制等，研究者根据实际情况而定。
2.3 实验组一定要有金标准
所谓金标准，就是确诊一个疾病的方法或者方案。对于实验组病例的纳入，一定要使用金标准确诊。换句话说，纳入实验组的病例就应该是纳入一个算一个。相反的，有时病例组要求不是太严格。
常用的确诊方法，比如：RA，应采用1987年美国风湿病学会的诊断标准确诊，肿瘤应根据病例确诊，胆结石应该根据术中所见确诊。具体的金标准可以参考各个专业的相关知识。国内多数ROC分析文章对金标准交待不明确，让读者无法判断研究的质量。这是不严谨的表现。
2.4 ROC相关参数的解释
由ROC曲线产生的参数较多，cut-off值，敏感性，特异性，曲线下面积（AUC），阳性预测值，阴性预测值，阳性似然比，阴性似然比，约登指数等。在进行专业解释时，一般无需全部列出，但是cut-off值，敏感性，特异性，曲线下面积（AUC）是必须交待的。
国内部分论文在讨论相关指标时，常犯的错误有：各个指标没有可信区间，以样本代替总体，简单地认为AUC越大，诊断效力越高。有的甚至认为约登指数才是判断诊断效力的关键，实际上约登指数只是对一个点而言，并不能反映指标的变化后，敏感性与特异性的变化，同时约登指数也只能初略地确定cut off。
在同一个试验中比较两种指标时，要得出单一指标的诊断效力高，一定要使用AUC比较，但是这个比较并不是简单数值上的比较，而应该使用相关的统计方法。其方法比较繁琐，建议找专业人士。关于敏感性和特异性的比较，也因该有相关的比较检验方法。因为我们研究的是样本，存在抽样误差，不能用样本代替总体进行讨论。
同时AUC的取值是介于0.5和1之间的，不可能低于0.5，国内部分文章，在处理某些降低才具有意义的指标时，受定式思维的影响，居然出现了AUC小于0.5。纯属无稽之谈。
讲个例子，某人喜欢预测别人生男孩还是生女孩，如果预测的情况90％都是正确的，那可以说某人预测得比较准，如果某人预测的情况90％都是错误的，难道这个预测就没有用了吗？聪明点的人就会反过来想，要是预测生男孩，就可以理解为要生女孩，且不是准确性又是90％。
2．5 多个指标的联合诊断
指标之间的联合诊断可分为系列诊断实验（串联）和平行诊断实验（并联），具体用什么联合方法，依据专业而定。有的疾病，如果需要早期诊断，早诊断对预后影响巨大的，采用并联，如急性心肌梗死。有的疾病强调特异性的，比如SLE，可以采用串联，提高特异性。说简单点：串联就是所有指标阳性才算阳性，并联就是只要有一个指标阳性就算阳性。
当然，几乎所有的疾病，都是越早诊断越好，诊断越准确越好，有时很难划分清楚二者界限，除了少数疾病。因此，从谨慎的角度出发，研究者可以同时列出串联模式和并联模式，供读者自己选择。
国内部分论文，在使用指标联合诊断时，要不不交待联合方式，要不就是串并联混乱使用，让读者无从理解。
实际上，根据常识可以推断，两个指标不管是串联还是并联，提高敏感性就会降低特异性。串联时多个指标共同阳性才算诊断成立，因此提高了特异性，同时降低了敏感性，并联时只要有一个指标阳性，诊断就成立，提高了敏感性，降低了特异性。多个指标联合诊断是不可能出现敏感性和特异性同时升高的情况的。也就是说联合诊断是，如果敏感性较任何一个指标高（至少相等），那说明作者用的是并联，特异性就应该较任何一个参与联合的单一指标低；反之，如果联合诊断后特异性较任何一个指标高（至少相等），那说明作者用的是串联，敏感性就应该较任何一个参与联合的单一指标低；国内部分论文，在联合诊断后，居然出现指标敏感性和特异性同步升高的情况，是不符合逻辑的，说轻点就是计算错误，说重点就是DDD
同时，指标之间的联合是一个点与点的联合，是两个cut－off的联合，不存在AUC这一个指标，AUC是在指标变化的时候产生的曲线面积，指标已经固定某值，何来AUC。国内部分论文在联合时又冒出个联合AUC，也属无稽之谈。
有的文章甚至抛开ROC曲线，使用参考范围上限作为诊断界值，实属不理解ROC分析所致。
2．6 站在临床的角度，客观评价ROC分析
从理论上讲，多数情况下，多个指标的联合有助于提高疾病诊断的准确性，但是我们应该意识到，多个指标联合，会增加病人的经济负担，在诊断效力相似的情况下，肯定优先选择少量廉价的指标诊断。同时，一个指标，要成功运用于临床，必然要综合其各方面优缺点的，比如，是否易于检测，是否稳定，是否廉价，是否及时等。国内多指标联合诊断的ROC分析论文，多忽视临床需要，盲目推荐多个指标的联合诊断，脱离临床实际，削弱了文章的使用推广价值。因此在下结论推荐诊断指标，或者指标组合时，因充分考虑以上因素，慎重推荐。
2．7 理智对待ROC分析
ROC分析虽然综合了敏感性和特异性，客观评价了指标的诊断效力，但是也有自身的缺陷，比如：有的时候特别注重对疾病特异性的诊断，比如AIDS的确诊，假如发现某定量指标对诊断AIDS有帮助，这时切不可用ROC分析，应该结合临床实际。注重研究特异性为100％的情况，不要过多地考虑敏感性。同时，部分疾病，其诊断对实验室指标依赖性不强，很多指标变化只是疾病作为的结果，也不宜使用ROC分析，因为实验室指标还面临来自影像学，病理学，病史，物理检查的挑战，在实验室指标不具备优势的情况下，不要盲目采用ROC分析。如从理论上讲，WBC计数可以用于诊断创伤，但是创伤的诊断绝对不依赖于WBC，因为其诊断主要靠病史。且不要闹笑话，采用ROC分析，分析WBC在创伤诊断中的作用。

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