j immunol：鉴别出机体免疫调节的新型分子机制

j immunol：鉴别出机体免疫调节的新型分子机制

近日，一项刊登在国际杂志the journal of immunology上的研究报告中，来自布里斯托大学的研究人员获取了一项重要的研究发现，该研究或为后期开发新型疗法抵御慢性炎症提供了一定的线索和希望。

这项研究由威康信托基金会等机构提供资助，文章中研究者重点对一种所谓的诸如活性氧分子等危险信号进行研究，活性氧是由感染或伤口产生过程中死亡细胞或受损细胞产生的，其会影响接下来的机体免疫反应。研究者对过氧化氢影响机体t淋巴细胞活性的效应进行了研究，t淋巴细胞能够调节机体应对感染的免疫反应和伤口愈合的过程。

过氧化氢是一种早期的危险信号，同时其又是其它免疫细胞移动到伤口中所需要的分子，在伤口中这些免疫细胞就能够为机体抵御损伤或感染提供第一道防御屏障。通过对从健康人类志愿者机体中提取t淋巴细胞进行研究，研究小组阐明了t淋巴细胞的迁移能力，以及在过氧化氢和其它活性氧分子存在下对炎性刺激产生反应的能力。

研究者发现，相比对其它免疫细胞的效应而言，活性氧实际上会抑制t淋巴细胞向促炎性刺激的运动以及效应产生。研究者jennifer ball博士表示，从生物学上来讲，t细胞是免疫反应后期所需要的，其能够为机体提供特殊和长效的保护机制；这项研究中我们发现，过氧化氢是一种按照生物重要性顺序共同协调招募免疫细胞的关键调节子，一旦被其它炎性信号所招募，t细胞就会被过氧化氢所固定，随后就会被限制到炎性位点，这就能够促进炎症的解决；然而在一种病理学状况下，较高水平的活性氧分子就会促进t细胞迁移的广泛性抑制，同时还会延长慢性感染、炎性或者伤口的延期解决等。

这项研究中，研究者深入阐明了过氧化氢损伤t淋巴细胞运动的分子过程；值得注意的是，过氧化氢能够激活一种名为ship-1的分子，该分子是一种关键的负向调节蛋白，其能够抑制和促进细胞运动相关联的主要活性信号通路。利用激活ship-1的新型药理学工具，研究者就能够模拟ship-1分子的效应，从而就能够为研究者提供在t细胞驱动的病理学表现中靶向作用ship-1的机会，对于后其开发治疗诸如癌症、自身免疫疾病以及过敏症等疾病的新型疗法或将提供新的希望。

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微生物来源活性多糖的研究进展
【关键词】 多糖；,,,微生物；,,,药用；,,,生物合成
摘要： 活性多糖是新药研发中的一个热点，其中研究相对较多的是来源于微生物的多糖。近年来，关于微生物多糖的研究有了进一步的发展，本文对药用微生物多糖在生物合成、作用机制和构效关系等各方面的最新研究进展进行了综述。

关键词： 多糖； 微生物； 药用； 生物合成

Advances in the research of active polysaccharides derived from microbes

ABSTRACT Over the past few years, many advances have been made toward research on active polysaccharides especially microbial polysaccharides, it becomes a hot spot in new drug research and development. This review will focus on recent studies that illustrate the biological activities, mechanisms of action and structurefunction relationships of microbial polysaccharides for drug use.

KEY WORDS Polysaccharide; Microorganism; Drug use; Biological activities

多糖广泛分布于高等植物、地衣、海藻、动物和微生物中。微生物来源的多糖是至今研究得比较详细的一类多糖，其广泛的生物活性使得其已成为微生物药物一个重要的组成部分，且在新药研发中越来越受到重视。本文对迄今为止所发现的微生物多糖的药用生物活性进行了综述，并总结了近年来关于多糖构效关系和作用机理方面的研究成果。

1 免疫调节功能

免疫调节剂在疾病治疗中的作用越来越受到重视。多糖免疫调节剂于40余年前被首次发现，近二十年来，有更多微生物来源的多糖被确认对机体免疫反应的调节有着极为重要的意义。这些多糖的免疫调节作用涉及到免疫系统的各个方面，对于其免疫调节机制的研究也体现在各个层次上，对这些多糖分子决定它们与宿主免疫系统相互作用的结构特征也已经进行了更为深入的研究。以下对几种比较典型的免疫调节剂分别进行介绍。

1.1 两性离子多糖 两性离子多糖(zwitterionic polysaccharides,Zps)是有同时含有阳离子和阴离子结构以实现其生物功能的一类多糖。多糖A(PS A)是Zps的分类原型。PS A是从革兰阴性厌氧菌脆弱拟杆菌中分离得到的两种荚膜多糖中的一种。Zps在菌体表面组装成荚膜多糖复合物(CPC)。早期研究证明，CPC能调节腹腔内脓毒症伴随性脓肿的形成〔1〕。CPC的腹膜内给药能诱导脓肿形成，而皮下和肌肉的预防性给药则能防止宿主在细菌感染后形成脓肿。一方面，在诱导脓肿形成过程中，Zps扮演了多重角色，它能诱导细菌在腹腔间皮表面的粘附，并能刺激某些促免疫细胞因子和化学增活素，进而诱导宿主细胞CAMs的表达，完成腹腔内多形核白细胞的募集。另一方面，Zps预防脓肿形成、保护机体免于免疫反应的作用，并非是作为一种经典的免疫原去介导特异性的免疫反应，而是对宿主的免疫系统进行调节，从而对导致脓肿形成的免疫反应实现全面抑制。其具体机制是Zps对CD4+T细胞活性和IL2生成的调节〔2〕，而IL2似乎是Zps调节机体免疫以预防脓肿的中心环节〔3〕。对于其构效关系的研究表明，Zps同时含有阴阳电荷基团的重复单元是其免疫调节作用的关键性结构，破坏多糖的电荷结构能使其活性显著降低〔4〕。

1.2 β(13)葡聚糖从酵母和真菌中纯化得到的β(13)葡聚糖是另一类免疫调节剂。沿着β(13)葡聚糖主链随机分布着β(16)葡聚糖基支链。Williams等证明β(13)葡聚糖能显著增加动物体内嗜中性粒细胞水平并增加骨髓细胞的增殖。PGG是Williams研究组经高度纯化已获专利的一种β(13)葡聚糖。PGG给药后，嗜中性和嗜酸性粒细胞的比例增加，从给药小鼠体内得到的嗜中性粒细胞，在体外对大肠埃希菌的吞噬作用增加〔5〕；巨噬细胞的形态发生改变，巨噬细胞同时表现出磷酸酶活性增加和脂多糖(LPS)刺激的NO生成的特征〔6〕。研究表明，β(13)葡聚糖能调节淋巴细胞和单核细胞中促免疫细胞因子的产生〔7〕。β(13)葡聚糖对NFκB样和NFIL6样转录因子的调节作用具有时间和浓度依赖性〔8〕。其所涉及的信号转导通路与超抗原LPS不同。PGG用于预防治疗也获得了肯定的实验结果。能显著降低腹腔内脓毒症的致死率。Williams在脓毒症小鼠模型试验中研究了β(13)葡聚糖对转录激活、细胞因子表达的影响，发现与对照动物相比，NFκB和NFIL6的核结合活性降低，TNFα和IL6的mRNA水平也有所下降。转录因子活性和细胞因子表达的下调和败血症动物的存活率升高是正相关〔10〕。β(13)葡聚糖的免疫调节生物活性基于它们与巨噬细胞和多形核中性粒细胞(PMNs)的直接作用。Muller等的工作表明，磷酸葡聚糖，一种水溶性的(13)βD葡聚糖，能够与人或鼠的单核/巨噬细胞结合。这种结合特异地导致了外来细菌的内在化和增加的胞浆空泡化〔11〕。β(13)葡聚糖的免疫调节还涉及到补体途径。补体受体3(CR3)也已经被确认是某些葡聚糖的受体〔12〕。CR3介导的吞噬作用和脱颗粒作用需要CR3结构域上一个iC3b结合位点和一个葡聚糖结合位点同时与配基的结合。用抗PGG葡聚糖受体的单克隆抗体对中性白细胞处理，可以抑制NFκB样因子的激活〔13〕。将酵母菌株煮沸和酶处理得到可溶和不可溶的葡聚糖粗品。不可溶的葡聚糖可通过磷酸化、硫酸化和氨基化等方式进行衍生化修饰以提高其溶解性。可溶性葡聚糖在水溶液中主要以线形的三螺旋结构存在。研究表明，糖链的螺旋结构构象是其生物活性存在的必要条件，而糖链中的亲水性基团(多羟基)应位于螺旋体的表面〔14〕。微粒酵母葡聚糖的免疫调节活性还受其分子量和β(16)糖苷键数目的影响。同样的情况也发生在其他的一些β(13)D葡聚糖上，如真菌多糖pestalotan等。另外，支链长度也会影响多糖的活性。从真菌Phytophthoraparasitica中分离得到的活性β(13)D葡聚糖，其具有葡聚三糖支链的组份，活性大大高于具有葡聚二糖支链的组分〔16〕。

1.3 甘露聚糖从白念珠菌中分离得到了有一定免疫调节活性的甘露聚糖。巨噬细胞递呈的甘露糖结合凝集素(MBL)能与甘露聚糖结合，并通过一种非自身识别机制激活宿主免疫系统。甘露聚糖包裹感染性抗原并介导了内吞和吞噬作用，甘露聚糖受体识别多糖里的一个重复单位，这种识别导致了细胞信号转导、细胞因子产生和补体的激活。研究表明，白念珠菌甘露聚糖在皮下注射给药后对宿主的免疫抑制作用与用药后迟发型超敏反应被抑制有关〔17〕。IL4是介导甘露聚糖特异性诱导免疫下调的关键性细胞因子。另外也有研究表明，IL12p40、IL10和IFNγ对CD+T细胞(下调效应细胞)的产生也有一定作用〔18〕。

1.4 蛋白结合多糖从真菌蘑菇中分离得到了蛋白结合多糖PSK和PSP。这些化合物在结构上比较相近，分子量约为100kDa〔19〕。其单糖间以α(14)和β(13)糖苷键连接，蛋白部分则以天门冬氨酸和谷氨酸为主，蛋白含量约为15%。这类多糖能够抑制体外肿瘤细胞系的生长并具有体内的抗肿瘤活性。对食道癌、胃癌、肺癌、卵巢癌和子宫颈癌等有肯定的防治效果。这类多糖的免疫调节作用机制尚不清楚。有研究表明，小鼠在PSK给药处理后，PSK能结合并抑制免疫抑制细胞因子TGFβ〔20〕。PSK还能够激活嗜中性粒细胞，这些可能是PSK抗癌活性的部分原因。PSK和PSP是生物反应调节剂，能刺激T细胞的激活和诱导IFNγ和IL2的生成。也有研究发现PSK和PSP能增强小鼠体内的超氧化物歧化酶(SOD)的活性〔21〕。

1.5 透明质酸透明质酸(HA)可以由链球菌产生，同时也是组成哺乳动物组织胞外基质的一种主要的糖类成分，在皮肤、关节、眼和大多数其它的器官和组织中都有存在。透明质酸是一个二糖的重复。该二糖是一种最简单的阴离子氨基葡聚糖。透明质酸是通过与真核细胞CD44受体的结合来完成对免疫系统的调节作用。这种配体受体间的相互作用对于T细胞胞间通信和白细胞外渗的调节是至关重要的〔22〕。低分子量HA则可被用于阻断T淋巴细胞CD44和真核细胞来源HA之间的相互作用。这在临床上可被用于防止同种异体移植的排斥反应以保护机体器官的功能。另外，HA能促使创伤愈合，并能在眼睛和关节外科中被用作人体HA的替代品〔9〕。

2 抗肿瘤活性微生物

多糖的抗肿瘤活性多与其免疫调节功能密切相关。多糖能激活免疫细胞，并诱导多种免疫细胞因子和细胞因子受体基因的表达，增强机体的抗肿瘤免疫力。从担子菌门真菌中得到的香菇多糖、裂褶多糖、云芝多糖、茯苓多糖等抗肿瘤多糖，在国内外临床上已普遍应用，都具有上述免疫调节剂的特征结构。从香菇子实体和深层发酵菌丝体中得到的两种具抗肿瘤活性的多糖分别为β(13)葡聚糖和含少量肽的α甘露糖。云芝多糖PSK则具有蛋白结合多糖结构。裂褶多糖和茯苓多糖也是β(13)葡聚糖，但当茯苓多糖含有β(16)葡聚糖侧链时没有活性，而用高碘酸盐氧化反应将侧链除去后，却表现出显著的抗肿瘤活性。免疫调节多糖的抗肿瘤作用需要宿主免疫系统的参与，但有些微生物多糖在体外也表现出对肿瘤细胞生长的抑制作用。除了免疫调节外，近年来对多糖抗肿瘤活性的其它作用机制也有所研究。主要有以下几个方面〔23〕：(1)影响细胞的生化代谢：茯苓多糖对肉瘤S180细胞的增殖有抑制作用，可导致S180细胞膜唾液酸(SA)含量增加，而膜磷脂、花生四烯酸和豆蔻酸的含量下降，细胞膜的PI转换被显著抑制，影响了肿瘤细胞转移和相关抗原的表达。香菇、猪苓、茯苓多糖能抑制人早幼粒细胞白血病HL60细胞酪氨酸蛋白激酶(TPK)的活性，激活磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶(PTPP)，可降低细胞酪氨酸蛋白的磷酸化程度；(2)影响细胞周期：某些多糖可能作用于肿瘤细胞的细胞周期。Kamei等将云芝多糖与结肠癌细胞AGS一起培养4d后，肿瘤细胞的数量比对照组明显减少，流式细胞术检测表明，肿瘤细胞的生长被阻滞于S期和G2/M期〔15〕。(3)抗氧化作用：机体内过量的超氧化自由基和脂质过氧化物(LPO)对DNA的持续损伤，会导致细胞的癌变。动物和临床试验表明云芝多糖PSK能增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性，缓解肿瘤宿主体内的氧化应激状态。Kariya等在联氨氧化反应体系中观察到云芝多糖有自由基清除剂作用，并通过电子自旋共振检测，证明其有拟SOD的作用。又有报道云芝多糖能增强正常小鼠和正常迟发型超敏感性(DH)小鼠淋巴细胞、脾及胸腺中SOD的活力，而对肿瘤组织中SOD则有明显的抑制作用。(4)其它：香菇、云芝和灵芝等多糖均能抑制鼠肝细胞对致癌物苯并芘的吸收。香菇多糖能使肿瘤部位的血管扩张和出血，造成肿瘤组织坏死。有些微生物来源的多糖与肿瘤细胞表面的糖类分子很相似，能抑制肿瘤细胞的粘附，从而抑制了肿瘤细胞的侵袭与转移〔24〕。

3 抗病毒活性

多糖的抗病毒作用已引起医药界的高度重视。尤其在抗HIV方面，硫酸酯化多糖因为其活性明确，已成为近年来的研究热点〔26〕。研究表明，其作用机制除了多糖的免疫激活作用外，该类聚合物可以通过阻断HIV病毒gp120与宿主细胞CD4受体的结合而发挥作用，这可以阻断病毒对宿主细胞的吸附，防止合细胞的形成〔25〕。某些硫酸多糖还能够抑制HIV逆转录酶活性，硫酸化侧链与RNA模板引物上的某些酶有相同的结合位点，从而产生竞争性抑制作用。最近的研究又发现，硫酸多糖与HIV1反式激活因子tat的结合能阻止tat蛋白进入胞内，使HIVLTR的转录激活受到抑制，从而抑制了HIV1的复制和整合。硫酸多糖的抗病毒活性首先源于其聚阴离子特性，因此硫酸基团是该类多糖活性的必要条件。分子中硫酸基团的含量越高，其抗HIV的作用越强。但硫酸根过多会产生抗凝血等不良反应〔27〕。硫酸基团分布的空间构象对抗病毒活性也有影响，如Tat蛋白与肝素的结合要求至少有2O、6O和N位置的硫酸化〔28〕。糖链柔性的降低能升高硫酸多糖的抗病毒活性。分子大小是多糖抗病毒活性的另一个影响因素。硫酸葡聚糖抗HIV的活性随着相对分子质量的增加而增加，相对分子质量在1×104～5×105的范围内能保持最大活性。除了抗HIV外,多糖对其他类型病毒也有抑制作用，如单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV1，HSV2)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)、流感病毒(Influenza virus)、囊状胃炎病毒(Vesicular stomatitis virus，VSV)等〔29〕。香菇多糖具有抗肿瘤作用，硫酸酯化后则具有显著的抗艾滋病作用，在浓度为100mg/L时能完全抑制RT活性，10～100mg/L时能抑制合体细胞的形成，10mg/L时能强烈抑制HIV抗原的合成，并能保护被HIV感染的MT4细胞。但硫酸酯化后的多糖却失去了原有的抗肿瘤活性。由此推测硫酸酯化多糖和非硫酸化多糖的免疫调节作用机制是不同的。通过13CNMR、苯胺蓝荧光法及粘度法测定证明，硫酸基团的引入造成多糖理化性质及其空间立体构象的变化，而这正是多糖活性的决定因素。

4 其它活性

多糖的免疫调节功能使其在临床上具有抗感染和抗炎活性。免疫调节剂的使用相对于常规药物治疗具有其独特的优点。对宿主免疫系统的先天抗感染能力的增强可能会有效地解决抗生素耐药的问题。吴倩等应用重组sIL1 RⅠ为靶点建立抑制剂筛选模型，从链霉菌的代谢产物中得到IL1的拮抗剂139A，动物模型的研究表明它们具有抗类风湿性关节炎的作用〔30〕。对139A生物合成中引导糖基转移酶基因的克隆和鉴定工作也已经完成〔31〕。对中药植物多糖降血糖活性的研究较为普遍，近年来，从微生物中也发现了一些有明显降血糖作用的多糖。从Cordyccps sinensis中提取得到的多糖CSF10能增强葡萄糖激酶活性，加速葡萄糖的代谢；并可以降低GLUT2蛋白水平从而抑制肝脏葡萄糖的输出，最终达到降低血糖的目的〔32〕。另外，发现某些微生物来源多糖(如银耳多糖)和一些多糖的硫酸化衍生物，具有肝素样抗凝血作用，其抗凝活性与多糖分子量和硫酸化程度相关；木耳多糖、银耳多糖等对血栓的形成有抑制作用，这可能与它们降低血栓纤维蛋白原含量，降低血小板数目及其粘附力的能力有关；香菇多糖可促进胆固醇代谢而降低血清胆固醇含量，从而达到降血脂的目的；灵芝多糖能抑制人嗜中性粒细胞自发和Fas介导的细胞凋亡，这与抗衰老活性相关；灵芝中的一种小分子多糖能增加蛋白和核酸的合成；而某些微生物多糖对RNase有抑制作用，可减少RNA降解，对RNA治疗可起到协同作用。5 结语

多糖类药物具有多效性、低毒性、来源广泛、天然绿色等优点，多糖与现有药物的联合用药可以提高药物的作用范围和效力，减少用药量，并可防止或推迟耐药的出现。但由于多糖结构太复杂，所以不易控制其质量标准，结构测定及合成难度较大；缺乏明确的作用机制研究；而有些多糖在天然产物中含量很低且不易分离得到。这使它们在临床上的应用受到限制。近年来，随着结构分析技术的进步和作用机制研究的不断积累和深入，人们对多糖如何作用于细胞因子网络、协调生物学功能的结构特征有了更多的了解，发现了一些多糖的特异受体，为新活性化合物的开发提供了基础。对于多糖构效关系的认识也更为丰富，为提高活性而进行的结构改造工作也有很大进展。多糖的结构研究是多糖研究中亟待解决的薄弱环节。在确保多糖纯度的前提下，现有二维核磁技术的结合(如：COSY谱、NOESY谱、HOHAHA谱、TOCSY谱等)使我们有可能推导出部分多糖完整的一级结构〔33〕。而质谱由于其高度的灵敏性，在多糖尤其是极少量多糖的结构分析中，也发挥了越来越重要的作用，FABMS和液质联用技术已越来越广泛地用于多糖的结构分析中。多糖的高级结构分析也有所发展，但还无法做到像核酸和蛋白质结构测定那样自动化、微量化和标准化。关于药用微生物多糖生物合成的研究也逐渐开展起来。对这些微生物菌株进行的多糖合成基因分析发现有共同的操作子结构，暗示了这些多糖的生物合成拥有相同的分子机制。对于多糖合成基因簇及其生物合成途径更深入的了解，能为进一步的组合生物学研究，以及最终获得新结构多糖、改变天然多糖理化性质、提高多糖的活性和产量提供理论基础。

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北京京蒙高科干细胞技术有限公司的主要技术团队

高锦博士：中科院生物物理研究所教授，北京京蒙高科干细胞技术有限公司董事长兼总裁，1993年获中国协和医科大学医学博士学位，1996年参与组建北京大学肿瘤物理诊疗中心，同年进入中科院生物大分子国家重点实验室从事肿瘤治疗研究。1999年在中国科学院生物物理研究所开始组建生命科学应用研究与发展中心，出任中心主任和首席科学家，兼任中国科学院北京百奥药业技术总监。为九五和十五期间国家高技术发展计划（863计划）海洋生物技术主题专家组成员、国家计委产业示范工程的首席科学家、中国科学院和科技部两部科技型企业上市审查委员会技术评审专家。现任国家发展与改革委员会生物技术产业和示范工程项目审评专家。
高锦博士具备先进的细胞治疗技术和成熟经验：自1993年起在国内率先开展细胞治疗，是国内肿瘤细胞治疗的发起人和肿瘤细胞治疗的主要推动者。他领衔推动的肿瘤靶向细胞治疗已经取得重要进展，在国内示范性开展肿瘤细胞治疗并建立了规范的治疗体系，形成个体化肿瘤治疗的新模式。在上世纪90年代系统引进国际先进细胞治疗技术（CIK，DC，HSP，SP，免疫重建，TUMOR LIBRARY，TAA等）的基础上，展开了肿瘤细胞技术和临床治疗研究。并于2000年在国内率先组建了肿瘤细胞治疗为核心细胞技术专业化公司，推动肿瘤的细胞资源利用和肿瘤的细胞和分子治疗，探索肿瘤细胞治疗技术国内的可能运做规范和标准。具备高水平的推进现代科技产业化的理论和实践经验。共发表学术论文50余篇，申请国内发明专利8项。
胡晓年博士：中国医学科学院基础医学研究所教授，北京京蒙高科干细胞技术有限公司副董事长， 1991年获中国医学科学院基础医学研究所理学博士学位，1988年参加国家“七·五”攻关课题和美国NIH人食管癌癌基因研究；1991年参加国家自然科学基金和博士点课题癌基因表达调控机制研究；1998年参加多项国家自然科学基金课题（病毒基因等）研究；1995年参加中国科学院项目重组人白细胞介素-3中试生产工艺研究；2001年参加“973”课题进行人类肿瘤基因治疗的研究。
胡晓年博士主要研究方向为肿瘤基因表达调控与人体干细胞应用技术研究。多年从事肿瘤病因、肿瘤基因表达与调控、肿瘤基因治疗、基因工程药物和细胞治疗技术的研究与开发。曾主持国家“863”项目1项， “863”子课题负责人1项，参与“863”项目1项，参加多项国家自然科学基金等课题研究。构建了一种特异靶向肝细胞的基因治疗转运载体，和特异靶向肝癌细胞的“双开关”调控的“自杀基因”表达载体。主持内蒙古自治区科技创新引导奖励资金项目“干细胞产业化及临床应用”研究，参加内蒙古自治区科技引导奖励基金项目“人体干细胞治疗重大疾病的研究与应用”，主要从事人体干细胞分离、纯化、鉴定、储存、诱导分化和应用技术研究，参与组建了内蒙古干细胞应用技术研发平台、内蒙古干细胞产业基地和临床应用技术中心。曾获国家科技进步三等奖1次，卫生部科技进步奖2次。申请和获得国家发明专利9项，出版专著4部。
韩学海博士，北京京蒙高科干细胞技术有限公司副总裁， 1994年中国科学院生物物理研究所获得分子生物学博士，历任中科院电子学所传感技术国家重点实验室助理研究员（1987），清华大学副教授（1996），中国科学院生物物理研究所副研究员（1996），生物大分子国家重点实验室固定编制人员和独立课题组长，日本科学技术厅特别研究员（1999），中国科学院—英国皇家学会交换学者（1999），美国新泽西医科大学（UMDNJ）特邀研究员（2002），美国匹斯堡大学医学院和匹斯堡大学医学中心（UPMC）讲师，固定编制人员/faculty（2005）及美国国立卫生研究院R01课题独立执行人
? 韩学海博士具有丰富的多学科交叉专业知识背景，包括物理学、工程学、生物物理和生物化学、分子生物学、免疫学、基础医学等。从事干细胞相关产业研究与开发，国家科技攻关（2项）、重大（2项）、重点项目（2项）、美国国立卫生研究院项目3项。1990年获中国科学院科技进步三等奖，发表学术论文40余篇，获10余项发明专利授权。
竺 青博士，北京京蒙高科干细胞技术有限公司副总裁，2004年获加拿大McMaster大学病理与分子医学系医学博士，2006年在美国佛罗里达州奥兰多市获北美胃肠协会优秀论文奖 ，2007年 在获国际黏膜免疫大会资助，2008年在美国获 国家癌症所杰出中心优秀报告奖及美国联邦政府技术转化奖；2008年在美国马塞诸塞州波士顿市参加靶向免疫疗法和疫苗高峰会。 发现了Toll联合作用机制，对疫苗开发起到重要指导作用。精确设计新型口服抗HIV疫苗的接种策略。成为美国NIH重要的学科发展方向，从事干细胞与免疫学研究。侧重干细胞对免疫系统重建和免疫调节机制研究。研究干细胞治疗糖尿病并发症；研究肿瘤生物治疗和肿瘤免疫抑制机制。
竺青博士的主要学术成就包括肿瘤细胞免疫、肿瘤生物治疗、肠道黏膜免疫、天然免疫机制以及疫苗策略研究。他发现的Toll联合作用机制为疫苗研究和开发提供了全新的理论基础和应用依据，他阐明的远端跨黏膜免疫保护概念对于疫苗防治性传播性感染疾病具有重要指导意义。竺博士从事干细胞与免疫学的研究，侧重干细胞对免疫系统重建和免疫调节机制、干细胞治疗糖尿病及并发症、干细胞大规模制备和诱导分化等方面的研究与开发。参与和主持内蒙古自治区科技创新引导奖励资金项目，曾在J Clin Invest、PNAS、Immunity、 J Immunol、MucosalImmunol、Mol Immunol等重要国际期刊发表学术论文，申报有美国和国际专利各1项。
樊晓翔博士，北京京蒙高科干细胞技术有限公司项目部副总裁，2010毕业于德国Universit?t Duisburg-Essen, Deutschland, 主要研究方向为分子生物学与细胞生物学。攻读博士期间，主要从事DNA损伤后检控点激活与细胞信号传导通路研究，及科研项目的产业转化研究（同时从事符合GMP标准的蛋白纯化规程的研究、符合GMP标准的标准操作工艺的优化与建立等）。2002年以来，先后在荷兰Wageningen大学，德国Duisburg-Essen大学临床研究中心工作，主要进行控制DNA损失后修复蛋白与检控点的信号传导偶联机制，发现DNA损伤后蛋白焦点形成/残留与细胞周期激活的定量机制。曾在Radiation Research， Journal of Biotechnology，生物技术通讯，中国生物制品学杂志，中国酿造，等杂志上发表论文。
樊晓翔博士具体负责的项目为《规范化的CIK细胞治疗产业化研究》，项目实施目的在于建立适应中国国情的CIK细胞治疗服务的行业标准，并最终为国家制定相应的细胞治疗服务规范提供科学依据。其中，“高生物安全性的淋巴细胞分离液”正在申请国家专利。鉴于美国FDA对于细胞治疗产品安全性的高度关注、我国在此范畴的法规不健全的现状，此专利的产业实施将有助于我国政府监管机构弥补现有法规的不足。曾在北京生物制品研究所中试一室负责细胞因子类产品的开发，在德国Duisburg-Essen 大学，临床研究中心，参与一项联邦科研（BMBF）基金。在J Gen Virol，Radiation Res等杂志发表文章。
李定纲 博士 ，北京京蒙高科干细胞技术有限公司首席医学官，李定纲1982年毕业于南京医科大学，其后就职于北京首都医科大学附属北京友谊医院普外科，从事普外科临床、教学与科研工作。1990年至1995年赴美国约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University School of Medicine）医学院肿瘤外科实验室从事博士后研究工作，个人的研究成果先后发表于美国JCI（临床研究杂志）、Surgery（外科杂志）、 Shock ( 休克 )，Circulation（循环杂志）等国际一流医学杂志。
李定纲博士 2004年调至北京海淀医院创建国内首家肿瘤基因治疗中心并任中心主任，主任医师。 2007年4月在北京燕化医院建立国内首家（也是世界首家）基因生物治疗与热疗的综合治疗中心，任肿瘤中心主任，首席医学专家，主任医师。四年来，李定纲主任医师在北 京海淀医院与北京燕化医院肿瘤基因治疗中心收治了大量来自中国各地的肿瘤患者，也吸引了来自美国、加拿大、墨西哥、巴拿马、德国、英国、丹麦、瑞典、挪威、荷兰、西班牙、罗马尼亚、希腊、土耳其、新加坡、马来西亚、印度、巴基斯坦、菲律宾、泰国、越南、香港等近40个国家与地区的300多位肿瘤患者，成 为新中国成立以来收治国际肿瘤病人最多的中国医院科室。 这一伟大医学成果得到国际肿瘤界和媒体的广泛关注。李定纲主任医师的医学成果, 自2005年5月意大利《自由报》率先刊载基因治疗中心报道后，先后有20多家国际媒体，如：全球顶级媒体之一的美国《商业周刊》、美国《华盛顿邮报》、 《美国哥伦比亚广播公司—CBS》、美国著名的风险投资杂志《Red Herring》、《德国经济周刊》、《加拿大国家电视台-CTV 》、《英国电视4台》、《德国电视2台》、《瑞典国家电视台》、《丹麦国家电视台》、《挪威电视台》、《土耳其国家电视台》《韩国国家电视台》等世界主流 媒体都对海淀医院和北京燕化医院的肿瘤基因治疗中心从不同角度做了大篇幅的正面报道，为中国医院在国际上赢得了荣誉。
李定纲主任医师现为国际冷冻外科学会会员，中国医药生物技术协会理事，世界疼痛医师协会中国分会理事，中国医药生物技术杂志编委，中国抗癌学会北京分会会员，中华医学会北京分会普外科学会会员等。

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