DNA的反复反复发生或可促进肿瘤生长

DNA的反复反复发生或可促进肿瘤生长

近日，一篇研究报告中，来自凯斯西储大学医学院的研究人员通过研究发现，遗传突变会增加个体患癌的风险，但其它基因“增强子”元件或许会促进疾病进展，研究者表示，他们在结直肠癌基因外部发现了dna特殊区域的改变，这些增强的有害基因表达会帮助肿瘤生长，同时这些改变在很多肿瘤样本中都具有较高的保守性，这也就为制药商们提供了一种能够靶向作用的常见机制。增强子元件是较短的dna片段，其功能类似于开关一样，能够控制基因的表达，同时这些增强子元件在基因组中也是散在分布的，随着dna扭曲折叠成为复杂的3d结构，其也会同距离较远的基因相互作用，研究者指出，结直肠癌的染色体基因拥有高水平增强子活性热点区域，其能够被开启或者激活。研究者peter scacheri博士指出，结肠癌细胞的生存通常依赖于和常见增强子改变相关的基因表达，本文研究则发现，常见的增强子元件的改变通常会与特殊的dna序列结盟来增加个体一生中患结直肠癌的风险。研究人员所鉴别出的数千个增强子元件通常会在所有的结直肠癌样本中意外地发生改变，当研究人员对这些增强子元件进行遗传操作时，结直肠癌基因的活性就会被去活化，而通过对这些增强子元件进行操控或许就能够有效关闭结直肠癌基因并且减缓肿瘤的进展。文章中，研究人员对42份具有遗传多样性的结直肠癌样本进行检测，研究者表示，此前所鉴别出的遗传突变和结直肠癌直接相关，但癌症基因外部的dna区域或许在疾病发生过程中也扮演着关键角色，因此研究者就建议说，增强子元件和突变或许会互相协作来诱发结直肠癌。scacheri说道，我们能够通过dna上的特殊化学标签来区分增强子元件，鉴别常见的增强子改变就能够帮助我们锁定在正常细胞转化为癌细胞过程中被持续开启的一系列特殊基因，而这些基因能够定义肿瘤的状态，因此其对于肿瘤生长也非常关键。结直肠癌能够引发机体中出现致死性肿瘤，同时其也是引发美国第二大和癌症相关死亡的主要原因，增强子元件的周期性改变或许就能够作为一种治疗性的靶点帮助研究人员开发新型癌症治疗方法。最后研究者表示，下一步我们希望通过更为深入的研究来确定结直肠癌中这些常见增强子形成的机制，以及是否我们能够在不损伤正常细胞的情况下对这些增强子进行靶向摧毁从而有效杀灭肿瘤细胞。

德科学家发现一款药物能治疗DNA修复功能异常并减少癌症发生机率

美研究：年龄较长之父亲与出生风险成正相关台湾科学家新发现65种乳癌基因位点　荣登《Nature》PI5P4K基因为提供癌细胞营养的关键蛋白？！孕妈咪好帮手 产前羊水晶片精准降低异常胎儿出生 DNA修复是细胞中经常运行的一种程序，它将使基因组免受损伤和突变，因此对细胞的生存是很重要的。根据早期研究证实，DNA修复功能异常可能导致细胞衰老、细胞死亡、细胞分裂导致形成肿瘤或癌。德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家们现在已经找到了一组药物能改善DNA修复系统，预防肿瘤或癌症形成。

DNA修复功能是什么，重要吗？

在人体细胞中，一般的代谢活动和环境因素（如紫外线和放射线）都将能造成DNA产生损伤，导致每个细胞每天多达百万以上的分子损害。这些损害给DNA分子造成结构上的破坏，由此可大大的改变细胞阅读信息和基因编码的方式，其余的损害引发在细胞基因体中的潜在有害突变，进而影响子细胞分裂后的存活。因此，DNA修复必须经常运作，以快速地改正DNA结构上的任何错误之处。当正常修复程序失效与细胞凋亡没有发生，则不可回复的DNA损伤可能会发生，包含了双股断裂与DNA与DNA交互连结。

DNA修复的速度与许多因素有关，如细胞类型、细胞老化以及外在环境等。然而当细胞累积大量的DNA损伤老化时，DNA修复的速度下降，直至赶不上正在进行的DNA损伤的速度。这时，细胞可能遭受以下三种命运之一：

不可逆的冬眠，即所谓的衰老 细胞自杀，即细胞凋亡或程序性细胞死亡 失控的细胞分裂可能导致形成肿瘤或癌 人体中的大多数细胞先是衰老，经历不可挽回的DNA损伤之后，走向凋亡。在这种情况下，凋亡作为「最后一招」起著防止细胞致癌而危害机体的作用。衰老时，生物合成和物质周转的变更使细胞的生命活动效率降低，这不可避免地导致疾病发生。一个细胞的DNA修复的能力对其基因组的完整性和此细胞甚至机体的正常功能来说是极其重要的。许多原来对预期寿命显示出影响的基因被证实跟DNA损伤修复和保护有关。形成接合子的细胞中的分子伤害若未能修复改正，将产生变异的子代，从而影响到演化的速率。

染色体灾难性变异将导致癌症形成

就在几年前，德国癌症研究中心（DKFZ）的科学家们描述了癌症细胞遗??传物质中的一种新的模式：在一种特别具有侵略性的儿童脑肿瘤中，他们发现了单个染色体的切片在无数端点已被打破并且不正确地重新组合，因此整个部分缺失，而其他部分被重复或以错误的方向组合。

这种染色体灾难与肿瘤中所有先前已知的遗传缺陷不同。科学家使用术语chromothripsis来描述这种遗传灾难，其发生在所有癌症的约20％至30％。Aurelie Ernst和她在德国癌症研究中心的团队现在能够证明某些基因修复系统的失败是染色体混乱的原因之一。许多环境影响，如紫外线，都会破坏DNA。细胞具有一系列机制来修复这些缺陷。

但如果其中一个修复系统出现故障会怎样？DKFZ的研究人员解释说，如果DNA修复有缺陷并且Myc *** 了这些受损细胞的分裂，那么基因组中混乱的风险就特别高。缺陷基因组修复和染色体混沌之间的这种关联性已被证实与脑肿瘤，黑色素瘤和乳腺癌有关。

然而，有一些方法可以专门对抗携带此类缺陷的癌细胞：

我们可以使用PARP抑制剂来关闭另外一个重要的DNA修复系统，这将导致有遗传损伤的细胞无法存活，而且不会影响到健康细胞。

目前PARP抑制剂已被批准用于阻断DNA修复系统，如果能对患者的肿瘤基因组进行分析并证明该肿瘤与DNA修复功能异常有关，那么PARP抑制剂的治疗将来可能是一种新的治疗选择。当然，这也必须在长期的临床试验中得到进一步的证实。

原始文章： German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) .Note: Content may be edited for style and length.

“癌症基因”可以改变？医生：吃喝玩乐很重要，你知道怎么做吗？

提起癌症，人们大多会联想到死亡。但国外有人研究解剖了3535例66岁以上老年人的尸体，发现其中有1149人体内有癌瘤，而他们生前没有任何迹象，不知道自己长癌，死亡原因也并不是癌症。医学上将这种癌称为“隐蔽癌”。为什么有的人运气这么好，由生至死都不会受到癌症的困扰呢？

1969年美国一位研究癌症的学者希普纳说：人类长癌的真正原因是人类自己。这位学者在人类正常细胞的DNA上发现了“癌基因”，也就是说，人类的身体内都存在这种“癌基因”。

现已证实，癌基因对胚胎发育、细胞增殖、细胞再生、神经发育和维持细胞生命活动等，都起着不可缺少的作用。 人体每个细胞内大约含有1000个“原癌基因”， 也就是说人人都可以长癌。

尽管癌症患者在增多，但在总人口中的比例毕竟是少数。因为人体细胞内还有“抑癌基因”，只有当癌细胞被激活，人才会生癌。

大量科学研究证实，癌症是一种多因素的疾病，与遗传、环境、生活方式等许多危险因素有关，如吸烟、喝酒、饮食不当、久坐不动，长期接触致癌物等。每个个体的情况不同，患癌的风险也有相当大的差异。

同时，由于大多数起源于上皮的恶性肿瘤发生是多阶段的过程，某些癌前病变可维持相当长的时间而不进展到早期癌或浸润癌，人们完全可以通过采取适当手段阻止或延缓肿瘤的发生。

浙江中医药大学第二门诊部主任医师王劲 表示，学会正确“吃、喝、玩、乐”，在癌症病人的治疗和康复过程中起着至关重要的作用。而普通人群也可以通过正确地“吃喝玩乐”，达到预防癌症的目的。

中国癌症基金会曾发布预防癌症的10条建议，其中3类食物被列为防癌饮食的禁区—— 高能量食物、加工肉类制品、酒精。

高能量食物会导致肥胖。 临床研究显示，33%的癌症发生在肥胖人群中。对此， 中国工程院院士陈君石 形象地说：“人们的腰围每增加1英寸，得癌症的风险就会增加8倍以上。”

咸鱼、火腿、香肠等加工肉制品 往往含有较高的亚硝酸盐，进入人体后，会在胃酸作用下与蛋白质发生反应，生成 致癌物亚硝 胺，从而增加食道癌、胃癌、肝癌、大肠癌的发病风险。

过量喝酒和肝癌密切相关。 中国癌症基金会建议，男性饮酒每天不超过20~30克酒精，女性不超过10~15克。

由此可见，饮食与 养生 与疾病的康复密切相关，特别是慢性病及肿瘤患者，需限制或禁忌的食物有油炸、烟熏烧烤、辛辣刺激、油腻生硬的食物等。此外癌症患者还应科学地安排好合适自己病情的饮食。

台湾长庚大学有一项研究显示，饮水除了能帮助新陈代谢之外，也能令男士减少患上结肠癌的机率。这项研究是在326名33-80岁，包括高风险及低风险癌症群男性中进行实验的，结果发现，若在日常生活中多喝开水，患结肠或直肠癌的比率减少92％。

但喝水也要讲究方法。针对男女生理构成的区别和每天活动量的不同，美国医学研究所建议 男人每天应保持大概3升的总饮水量，而女人则需饮用2.2升(大概9杯)水。

还有一种 健康 饮水法是通过观察尿液情况来检验是否已经喝够了水——如果你觉得已经喝够了水并且每天生产1.5升(6.3杯)或者更多的无色或者微黄色尿液，那么就说明你的液体摄入是充足的。特别要注意的是， 心力衰竭和肾脏、肝脏的疾病患者则需要限制水的摄入。

这里所说的“玩”更多的是指运动锻炼。 久坐少动会使人缺乏足够的免疫力 ，同时长期不锻炼，心血管得不到应有的弹性冲击，肺活量会减少， 心肺功能也随之减弱。

久坐还会使胃肠蠕动减慢，消化功能降低 ，食物在胃内停留时间延长，容易引起便秘。而这些不仅不利于癌症康复，反而还会加重原有病情。

现有证据表明，运动不仅在癌症治疗期间是安全和可行的，而且还可以改善身体功能，缓解疲劳乏力，提高生活质量。

关于何时开始和如何保持身体活动，需根据患者的状况和个人偏好有针对性地选择。指南建议在诊断或治疗后， 18-64岁的成年人应每周进行至少150分钟的中度强度有氧体力活动 ，中等强度的活动包括快走、慢速骑自行车、慢速游泳、划船等。每次活动应该至少持续10分钟，并且尽量均衡地分布在整个星期中。

而对于 癌症患者来说，初期康复锻炼很重要，但应该量力而行。 建议避免激烈的 体育 锻炼，太极拳锻炼、慢跑、快走等都是不错的选择。

现代精神神经免疫学研究表明，长期处于消极心理状态者，其免疫功能常常受限制，在 不良情绪状态 下，通过心理－神经－内分泌－免疫轴的作用， 可促进肿瘤细胞发展，使患者加速死亡。

这表明，癌症患者拥有乐观的心情和积极的态度，对战胜疾病极其重要，而做到这点，需要病人和亲属的共同努力。

对于肿瘤患者来说，应学会面对现实，相互交流抗癌经验，多多阅读与疾病和厄运抗争的书籍，还可以在力所能及的条件下，进行锻炼。 积极的自我心理调试， 乐观饱满的情绪，有助于摆脱癌魔的阴影。

亲属是患者强大的精神支柱 ，除了在生活中的悉心照顾，患者亲属还应在患者治疗期间帮助他们摆脱孤独和寂寞感，让癌症患者鼓起生活的勇气，这有利于其发挥身体潜能，与疾病抗争。

事实上，癌症就是一种生活方式病。想要防癌抗癌，每个人都应当根据不同的体质、性别、年龄等因素，做好自己的 健康 计划，用生活方式来改良“癌症概率”，在日常吃喝玩乐中跟癌症说拜拜。#清风计划# #谣零零计划# #科学真相#

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单克隆发生肿瘤与多克隆发生肿瘤有什么区别？

已有的实验证据证实，每种组织都会含有自己身份特征性的干细胞。它们在数量上很少，但当组织受到外伤、老化及疾病等影响时，这些细胞会发挥至关重要的作用。它们往往会发生增殖和分化，并再生出足够的细胞来进行补充，如位于表皮基底部的皮肤干细胞及肠隐窝底部的肠干细胞，它们可不断的分裂、增殖并向上方迁移以补充顶部已衰老脱落的上皮细胞 ［1］ 。即使在再生能力最弱的脑组织中也已证明有神经干细胞的存在。 干细胞的这种补充方式在正常机体内是以平衡形式存在的，并在生命体的每时每刻过程中都在发挥作用。打破这种平衡往往意味着疾病的发生。从已有的知识可以判断，任何一种细胞的过多或过少存在都可对机体产生危险，如胰岛细胞的减少导致糖尿病，甲状腺激素的过多可导致甲亢疾病等等，它们由细胞的增殖失衡引起。而细胞分化上的错误对机体则更是危险的信号，因为将导致异常细胞的产生。如果这些异常细胞不能被机体及时清除，就可能造成恶性肿瘤的形成。 许多肿瘤在最终形成之前往往经历癌前病变，其中化生是最为普遍的一种方式，如胃粘膜的肠化、宫颈粘膜的上皮鳞化等等。一种错误的认识认为化生是由原部位已分化成熟的细胞直接化生为另一种细胞，事实证明，化生是由原部位的细胞死亡后，由基底层幼稚细胞（来自干细胞）在补充过程中发生异分化而来。其中的原理和机制在新版的病理学教科书中已有阐述 ［2］ 。另一个值得阐明的观点是，细胞遗传学研究证实，肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍而来，即肿瘤的形成是一种单克隆性增生，而非多克隆性增生过程，如对子宫平滑肌瘤的g6pd同工酶分析显示，一个平滑肌瘤体中往往只含有一种g6pd同工酶，而正常子宫平滑肌中则有两种;研究证明多发性子宫平滑肌瘤的不同瘤体中也会含不同的同工酶，因此它们属于不同的克隆来源;b细胞来源的淋巴瘤也被证明是单克隆性的。抗体检测显示，瘤细胞只产生一种免疫球蛋白的轻链，k或l链，而反应性b细胞增生则两种轻链都可存在。因此肿瘤由细胞再生过程中发生的错误形成，往往由一个细胞的恶性转化而来 ［2］ 。 1 肿瘤细胞来源 机体任何组织都可发生肿瘤，而且不同的组织可发生不同的肿瘤。那么这些不同组织中的不同的肿瘤细胞的发生来源是否有规律可寻?答案是肯定的。此一直是生命科学研究的热点，对每一种肿瘤的论述都有大量的文章可参考。下面先举例说明几种肿瘤细胞的发生来源。 肺癌被认为是由于吸烟等因素刺激肺支气管上皮异型增生，然后发生化生，最后导致癌肿的形成。此外，在瘢痕基础上也可发生癌，有报道称肺癌可发生在陈旧性肉芽肿附近;最近有报道称非典型肺泡ⅱ型腺瘤性增生和细支气管肺泡腺瘤可能是肺腺癌的癌前病变，肺的小细胞癌的肿瘤细胞很可能起源于支气管粘膜的干细胞，肺的鳞状细胞癌为一漫长过程，病变逐渐从非典型增生到原位癌、微小浸润癌和明显的浸润癌，而且多数病变的起源部位是段支气管，且是单灶性起源。 皮肤的基底细胞癌被认为起源于表皮基底细胞，主要见于日光暴晒的皮肤毛囊、病毒长期淤滞部位，以及砷中毒、x射线照射、皮肤损伤、纹身、毛发移植瘢痕以及免疫抑制患者。食管癌一般为由食管鳞状上皮的底层细胞单纯性增生、不典型增生进而发生早期癌变，而其中炎症导致的慢性食管炎是食管粘膜上皮癌变的基础条件之一。 此外，根据近代的形态学、免疫组化、电镜观察和实验观察等的结果认为，软组织肉瘤皆起源于原始多潜能细胞，另外，有许多文献报道，创伤和软组织肉瘤之间存在相关性，许多软组织肉瘤可为放疗的一种并发症。 以上这些文字都原文摘自病理学专著 ［3］ ，其实如果要寻找任何一种肿瘤细胞的来源，都可得到它们来自对应组织中原始多潜能细胞这样一种事实。而且，目前的观点和相应的实验证据认为，这些多潜能细胞即为各种组织中存在的干细胞 ［1］ 。因此我们有理由推断，肿瘤细胞来自于相应组织中的干细胞，干细胞是肿瘤的发源地、原材料和核心。 2 发生机制从以上所引用的资料中，也使我们能注意到一点，炎症往往是肿瘤发生的很大一个诱因。胃癌、肺癌、皮肤癌及肉瘤，很多恶性肿瘤均首先发生于炎症或感染部位，同时也有越来越多的证据显示，肿瘤的产生可被感染所引起的炎症所启动。持续的感染导致慢性炎症发生，而炎症细胞如中性白细胞和巨噬细胞所释放的氧化物可诱导增殖细胞中dna的损伤，氧和氮的互相反应可形成突变剂―――超过氧化合物（peroxynitrite） ［4］ 。因此，反复的组织损伤和组织再生，同时在炎症部位释放的突变剂影响下，增殖细胞中各种突变发生并积累，且有些突变激活了癌基因及导致抑癌基因的失活;另外，慢性炎症的持续刺激可使机体产生免疫耐受，对突变细胞不能进行及时的识别和清除。以上各种因素加在一起，最终导致肿瘤不可避免地发生。 p53突变被认为与大多数的肿瘤发生相关，在许多慢性炎症引起的疾病部位，常常检测到有p53突变的存在，目前最明确的证据是胃肠道疾病，许多p53已突变的慢性炎症部位，如不采取及时的治疗措施，几乎100%发生恶变。而且体外动物实验也证明，许多病毒感染或用致癌剂处理，首先可引起被浸染部位发生炎症，然后是化生、异型增生，最后一步是肿瘤发生。因此，可以认为，肿瘤是由于炎症导致细胞死亡，于是机体中的储存幼稚细胞―――干细胞，通过分化增殖来进行补充，而慢性炎症导致这种补充过程可反复进行，加上炎症部位细胞生长的环境已发生改变，往往炎性因子、刺激细胞增殖分化的因子过量存在，某个细胞在分化过程中发生恶性突变，加上机体此时往往已被这种刺激诱导免疫耐受，因此免疫系统的免疫监视作用不能清除这些恶性突变细胞。而下游反馈引起的增殖刺激却持续存在，于是突变细胞无限的增殖，最终导致肿瘤长大成型。 虽然有些肿瘤可仅获得一次恶性突变就可发生，但绝大多数恶性肿瘤需要多次突变才能形成，如良性肿瘤的恶性转变。而且有些肿瘤在组成中可含多种异质成分。良性肿瘤恶变可以肯定是突变积累所造成的结果，启始的突变导致一良性肿瘤的形成，然后经过一漫长的多阶段演进过程，克隆中的某个细胞在增殖中再次获得一次突变，此细胞克隆可相对无限制的生长，从而获得浸润和转移能力，造成恶性肿瘤的发生 ［5］ 。肿瘤的异质性可被认为是获得突变的转化细胞在细胞所处环境中，在不同细胞因子的影响下，可向不同方向发生分化，或在不同的分化水平通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），这两种情况都可导致在一个肿瘤中可出现不同分化水平、多种组织结构的细胞成分。需要说明的是，它们与肿瘤的单克隆起源并不矛盾。 肿瘤细胞与干细胞之间也存在很大的相似性，不管是表型还是分化特性，它们都表现为克隆样生长方式、不死性（非限制性分裂）及“幼稚”表型（afp与肝癌）。在一些肿瘤结构组成中，有的会有三胚层结构的存在（畸胎瘤），因此可认为干细胞是突变的靶。因为对于已分化的细胞来说，往往已失去增殖能力或增殖能力极有限，它们几乎不可能产生肿瘤细胞的克隆样生长方式、非限制分裂能力及“返幼”表型。可以推测肿瘤细胞的突变最早发生于干细胞，即使肿瘤细胞有分化表型，也是干细胞先发生突变，然后传给分化的子代细胞，子代细胞获得自我更新能力，在此基础上又发生其它突变而形成完全意义上的肿瘤细胞 ［6］。 在分子和基因水平，肿瘤细胞与干细胞间同样表现为有相同的生长调控机制，wnt、shh、notch途径最早被证明在胚胎发育中起重要作用，后来发现与肿瘤的发生发展有密切关系，近来又证明与干细胞的增殖、分化也极为相关。它们中的任何一个在胚胎期失活可导致胚胎致死;在成体中，失活或缺失表达导致干细胞不能向下分化及增殖，而异常表达则导致细胞过度增殖、异常分化而形成肿瘤 ［7］ 。 3 结论与展望 干细胞在体内的再生、补充过程时刻都在进行，这也是生命得以持续的基础。但各种损伤、炎症的刺激可使这种过程发生变化，尤其是慢性炎症导致这种过程持续被干扰，而且炎症部位的细胞生长环境已发生改变，于是在异常的环境中，在不断进行的再生过程中，其中的某个细胞发生恶性转变的几率大大增加，加上此时机体由于慢性炎症的持续刺激，已被诱导针对这种刺激的免疫耐受，使突变细胞不能及时地被清除。此外，发生恶性转化的细胞往往不能再分化下去，于是机体需要的下游成熟细胞不能产生，导致相 关功能细胞的缺失部位进一步的分泌信号因子，作为反馈信号刺激上游干细胞进一步地发生分裂和增殖，而它产生的子代细胞发育到某一步后又不能再分化下去。由此，某类异常细胞或非成熟细胞不断增加，持续的刺激造成非限制性的生长，恶性循环形成，最后产

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