2017（第三届）新型生物标志物发现与应用研讨会在上海隆重开幕

2017（第三届）新型生物标志物发现与应用研讨会在上海隆重开幕

4月21日，由生物谷主办的2017（第三届）新型生物标志物发现与应用研讨会在上海隆重开幕。本次会议邀请了国内众多专家学者共同探讨新型生物标志物发现以及在精准医疗中的应用，包括不同来源的生物标志物的筛选，发现，鉴定，以及临床应用，推动生物标志物从实验室向临床转化（from bench to bedside)，也为广大药物研发、医学研究和科研工作者提供新思路和新策略、相互合作的平台、以及交流的机会，最终推动精准医疗向纵深发展。

近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展而提出的一类与细胞生长、增殖、疾病发生等有关的标志物。生物标志物能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其他方面发挥作用。寻找和发现有价值的生物标记物已经成为目前研究的一个重要热点。

目前已有多种技术平台被应用于生物标志物研究，如包括基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等在内的组学平台，以及包括纳米技术、生物信息学、抗体芯片、高内涵筛选技术、无标记相互作用分析技术等多种前沿技术在内的手段与方法，都为快速获得及筛选生物标志物带来了极大的可能。同时，生物标志物的出现大大促进了个体化治疗。

生物标志物的发现途径与应用领域近年来被极大的拓展。越来越多从各种体液（如唾液，汗液，尿液等），人体微生物组，以及组织学，细胞学（如循环ctc）中拓展发现源；从生物标志物种类来看，包括细胞层面，蛋白层面，外泌体，表观遗传层面，以及dna和rna遗传层面；而技术平台也包括纳米技术，芯片，深度测序，以及高内涵筛选技术、无标记相互作用分析技术；而临床应用方面，不仅仅是诊断，还包括疾病预防，治疗与转归的分析，同时也广泛应用到各个科别。这是精准医学时代发展的新动向。

此次会议持续两天，来自清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室罗永章教授率先开讲，以“热休克蛋白90α(hsp90α)是一个全新广谱肿瘤标志物”为主题拉开当天序幕。

当天，在此次大会上，开设了圆桌论坛，主要围绕1，目前生物标志物的研究遇到了怎样的瓶颈？如何突破？ 2、新型生物标志物的发现给临床带来哪些意义？对我们的临床实践有什么影响？ 3、生物标志物对肿瘤治疗策略新思考 4、新的基因检测技术在肿瘤晚期临床应用与壁垒？等议题进行深入探讨。

利用有特定环境意义和生源意义的生物标志物鉴别煤成气和油型气

基于煤成油的姥鲛烷与植烷的比值(Pr/Ph)绝大多数均大于2.7，比一般原油高得多，油型凝析油Pr/Ph比值绝大多数均小于1.8，煤成油具有明显的姥鲛烷优势，可以凝析油的Pr/Ph比值鉴别与之同源的煤成气和油型气(戴金星等，1992)；利用桉叶油烷与杜松烷鉴别与之同源的煤成气，利用松得烷系列和海松烷系列、双杜松烷、二环倍半萜(C/C)比值鉴别煤成气和油型气也都取得了一定的效果。

由于煤成烃母质的性质(富氢与贫氢)以及后期成岩演化作用对煤成烃组成与特征的控制作用，必然也影响煤成烃判识指标的应用，加之所发现的煤成油不多，研究重视的程度不够，因此，对煤成油的判识指标远不如典型煤成气与油型气判识指标那样明确，需要将各项指标与具体地质条件相结合，判识其成因类型。

一滴血测癌是真的吗？一滴血测癌靠谱吗？

现在生活中，可以说很多人是谈癌色变的，而最近刷屏的一则科学研究，来自我国清华大学罗永章教授团队的一滴血测癌研究成果，那么一滴血测癌是真的吗？一滴血测癌靠谱吗？这个医学上的难以解答的题目，究竟真相如何呢？一起来看看。
1、一滴血检测肿瘤
近日，央视“经济半小时”栏目报道了清华大学罗永章教授团队关于“肿瘤标志物热休克蛋白90α（Hsp90α）”的研究成果。
一时间，各种新闻铺天而来，纷纷声称此项技术为“一滴血测癌”。
其实，早在2013年罗永章团队就已证明，肿瘤标志物热休克蛋白90α（Hsp90α）可用于肺癌患者的临床治疗。2016年，罗永章团队完成了肝癌上的临床研究，由此而生的试剂盒获得了国家食品药品监督管理总局颁发的第三类（最高类别）医疗器械证书。
然而“一滴血可测癌症”真的靠谱吗？真的有这么神奇？
早在2013年，罗永章教授已经在一次采访中辟谣过，“一滴血可测癌症”这一说法很不准确，确切的说法应该是“监测肿瘤”。他认为，由于射线剂量大和费用较高等原因，CT等影像学检测方法并不适合经常性地使用，因此，肿瘤标志物对于癌症病人预后和疗效评价具有重要应用价值。
浙江省肿瘤医院苏丹教授表示，“一滴血可测癌症”这种说法，过分夸大了肿瘤标志物在肿瘤诊断中的作用，“文章标题会误导老百姓认为靠一滴血就能测出自己是否会患癌症，患哪种癌症。”
所谓的“一滴血”查癌症，就是查血中的“肿瘤标志物”——罗永章教授主要研究的Hsp90α就是一种肿瘤标志物。
2、肿瘤标志物介绍
因此要理解“一滴血可测癌症”，首先要理解什么是肿瘤标志物。
肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放，或由机体在肿瘤细胞作用下产生的、能够反映肿瘤存在和生长的一类物质。通常，它在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人，在肿瘤筛查、诊断、判断预后、评价疗效和高危人群随访等方面都具有重要的实用价值。比如一般来说，肝癌的肿瘤标志物是AFP、肺癌的是CEA、卵巢癌的是CA125、乳腺癌的是CA153、胰腺癌的是CA199等。这些肿瘤标志物一定程度上可以反映出肿瘤的发生、发展，对监测肿瘤治疗效果和预后有一定的帮助。与其他肿瘤监测手段相比，肿瘤标志物检测更方便、快捷，成本也大大降低。
肿瘤标志物它的出现到最终运用到临床上时，需要满足几项标准，一是敏感性：某种标志物在某种肿瘤存在的百分比例非常高，二是特异性：能够区分出患者与正常人的能力。
相对于其他肿瘤标记物来说，将Hsp90α用于肝癌检测具有三个突出的优点：灵、准、早。灵是指灵敏度，Hsp90α检测肝癌的灵敏度为93%，而目前临床公认的肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）在本次平行比对的临床试验中灵敏度仅为53%；准是指对AFP检测结果为阴性（即：AFP检不出）的肝癌患者，Hsp90α的检出率高达94%；早是指可以发现早期肝癌，肿瘤细胞在早期就能够分泌Hsp90α进入病人血液，其检测灵敏度是91%，而AFP对早期肝癌很不敏感。同时，Hsp90α对肝细胞癌、肝内胆管癌、混合性肝癌等常见肝癌类型均有较高的灵敏度，极大地突破了AFP仅对肝细胞癌较为适用的检测局限。此外，Hsp90α检测肺癌的灵敏度也显着高于公认的肺癌标志物癌胚抗原（CEA）和细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。
罗永章教授在今年3月由生物谷主办的2017生物标志物发现与应用研讨会上，向参会的嘉宾展示了关于Hsp90α最新的研究成果。罗教授当时的报告主题为“热休克蛋白90α(Hsp90α)是一个全新广谱肿瘤标志物”。
然而，即使Hsp90α有这么多的优点，说“一滴血可测癌”仍有诸多不严谨的地方。比如：
一、这种癌症测量的准确率并不能达到100%
从正常人的角度说，某种肿瘤标志物在正常人中都应该不存在，是阴性，但是事实上，目前还没有发现真正理想的肿瘤标志物，就是说临床上使用的肿瘤标志物的敏感性和特异性都达不到100%。Hsp90α的敏感性和特异性均达到了90%以上，属于很完美的肿瘤标记物，但仍然存在误测的可能。
比如喝酒、睡眠不好，使用药物，甚至过频进食补品都会影响肿瘤标记物值。我们曾经做过研究，发现长期进食燕窝这样的补品容易刺激细胞过度分化，从而影响肿瘤标志物的升高，”中山大学附属第一医院肿瘤科主任叶升教授指出，“肿瘤标志物’数值的高低与肿瘤相关，却不等于诊断为肿瘤！”
二、癌症的诊断必需要由病理检查来确立。
浙江省肿瘤医院苏丹教授表示，癌症的临床诊断，目前不能脱离B超或CT检查、病理等传统诊断，仅靠血液测试来判断是否患癌症太过草率。“当你在体检单上看到肿瘤标志物升高，不必太过惊吓，检测后，如果发现指标高于参考范围，还需要做进一步检查才能确诊。”
还是以肺癌为例，如果肿瘤标志物如热休克蛋白90α、CEA等指标升高，排除良性病变后，医生会建议做胸部CT检测。如果有阳性结节，最后还需要穿刺或活检拿到患者组织或脱落细胞，进行病理诊断才能确诊。
苏丹教授强调，现在全球公认的癌症诊断金标准还是病理学检测依据，无论什么指标，目前都不能代替病理学诊断。作为普通市民，要做的是坚持定期体检，这依然是早期发现肿瘤的最佳办法。尤其是高危人群，更要有针对性地进行肿瘤筛查。
三、肿瘤标志物的特异性
肿瘤标志物多少都具有一定的特异性。世界上的癌症就有一百多种，虽然只有少数几种是常见的癌症。Hsp90α目前作为一种广谱肿瘤标志物，虽然已经经过了16种肿瘤、1500多例癌症患者进行了临床前试验，初步验证了Hsp90α与恶性肿瘤之间均存在显着的相关性。但不代表Hsp90α在所有的癌症检测上都具有同样的敏感性和准确性。具体的相关性还需要更多的实验数据来支撑。
谷君认为，此次央视的报道想突出的是肿瘤标志物领域大好的发展前景，以及对于国内肿瘤标志物相关研究的肯定。过分强调“一滴血检测癌症”这一早已被澄清的说法，似乎有些抓错重点了。
3、癌症早期症状
1.原因不明的消瘦。没有节食或加大运动量，如果体重1个月内减轻超过4.5公斤，就该看医生。甲亢是女性常见病，会使体重下降，但要留意消瘦也可能是癌症所致。
2.腹胀。女性腹胀很常见，许多人不以为然，但它有可能是卵巢癌的症状。此外还有下腹或骨盆疼痛、吃点东西就饱及尿频、尿急等问题。如果腹胀每天发生，持续几个星期不缓解，就该去医院检查。
3.乳房变化。如果乳房发红，同时皮肤增厚，可能暗示着一种罕见却发展迅速的乳腺癌——炎性乳腺癌。华盛顿大学医学院肿瘤学家汉娜·林登指出，如果乳房上的皮疹几个星期不消退，就得及时就医。如果乳头出现内陷、溢液，也得去检查。
4.非经期出血或其他异常出血。如果月经原本非常规律，出现了非经期出血，一定要去检查。绝经后女性私处出血更需要重视，因为可能是子宫内膜癌的症状。
5.疼痛。随着年龄的增加，女性常会抱怨身体这疼那疼，有的很具体，有的则难以形容。那些持续时间较长且难以名状的疼痛更需要警惕。
6.消化不良。许多怀过孕的女性还记得当她们体重增加时，经常出现消化不良的症状，所以容易忽视此问题。持续的消化不良可能是食道、咽喉或胃癌的征兆，因此不能掉以轻心。
除了上述症状，皮肤变化，吞咽困难，大小便、痰中带血，口腔白斑，淋巴结肿大，发烧，极度乏力，持续咳嗽等，也都可能是癌症的早期症状，如果持续时间长达几周，就应该去看医生。

纳米在生物学上都有哪些应用

关于“纳米医学发展的NIH路线图”的报告介绍说，NIH路线图的目标是在活体和纳米尺度控制和操纵生物学，可以分为以下三步：定量地表征细胞中的纳米机器和生物分子的物理和化学性质；理解活体细胞的工程原理来创造分子、细胞和组织等；利用这种性质和设计原理开发新的技术、器件和复合结构，从而进行组织修复，疾病的控制和治疗。美国针对威胁人类健康的肿瘤疾病成立了肿瘤研究的纳米技术联盟，其纳米技术表征实验室作为一个平台对联盟的成员开放，针对肿瘤的早期诊断、实时有效评估、多渠道治疗方法、分子改变监测、症候管理和靶向治疗等方面展开合作研究。

纳米技术对医学发展具有重要的推动作用，疾病诊断、预防和治疗的实际需求对纳米技术提出了获得更先进的药物传输系统和早期检测与诊断技术的期望，如早期诊断和预警、代谢产物中的生物标志物的发现、及其微量或痕迹量或瞬间的样品量的检测技术，适于大量或批量的实用检测技术平台，载体的效率和容量，靶向、缓释、可控的药物载体，药靶确证和药物筛选，甚至是突变或个体化差异的检测、诊治等。利用DNA分子的自组装特性，可以获得新型的纳米结构材料，用于发展全新的生物检测技术，实现基因治疗的关键因素之一是发展安全有效的基因运载系统，利用纳米技术发展新型医学传感器，利用纳米技术发展新型活细胞检测技术。另外纳米技术对再生医学的发展具有重要影响和推动作用，纳米技术为模仿和构建天然组织里不同种类的细胞外基质提供了全新的视角和方法，纳米技术将有助于探索和确定成体干细胞中的信号系统，以激发成体干细胞中巨大的自我修复潜能，纳米技术在医学科学中的应用，如单分子、单细胞体内成像应用、单一癌症细胞检测、药物释放直观技术等。

纳米技术在传染病防治中也有广阔的应用，我国是乙肝大国，平均有8%乙肝病人或携带者，在偏远农村远远高于这个比例。进展期肝病病人在中国的死亡率比较高，在大城市有60％的死亡率，在小的城市死亡率更是高达80％。虽然乙肝疫苗在乙肝病毒的传染方面发挥了很大的作用，但是研究表明乙肝病毒的变异也是非常高的，而且目前一些治疗乙肝的药物的抗药性在我国已经显现出来，所以在中国开展乙肝病的纳米医药研究尤其重要，探测活体细胞的功能，在分子的水平上认识和理解病变机理，做到早期诊断，实现早期治疗。

纳米药物及其药理学

目前国内外已开发并上市了许多纳米药物制剂，以提高原制剂的口服生物利用度、降低药物不良反应和提高治疗指数等，但是国际和国内纳米技术标准化却还没有建立，所以在纳米医药开发的过程中不可避免会受到制约和影响。所以，对于纳米药物学及其药理学研究的基础科学问题和近、中、长期的目标设定非常重要。

例如，肿瘤生长机制及阿霉素胶束自组装分子的抗肿瘤活性研究。肿瘤的微环境对其生长及对药物输运有着巨大影响，肿瘤组织内部静液压高、低氧、低PH值等微环境使得药物分子只能聚集在血管细胞周围，不能达到肿瘤细胞，影响了药物的使用效果。PEG－PE包裹阿霉素形成的胶束自组装分子在治疗肿瘤方面有着很好的效果，使用后肿瘤尺寸明显减小。

“用于肿瘤诊断与治疗的纳米医药的材料发展潜力”的研究指出，纳米生物技术在肿瘤的早期诊断和治疗中可以发挥很大作用。研究结果表明，抗体修饰的脂质体纳米复合载药体系不仅可以对肿瘤进行靶向治疗，结合纳米粒子修饰的纳米复合给药体系还可以对转移的肿瘤细胞进行诊断和靶向治疗，而且纳米胶囊的尺寸适中（50-200nm）时效果最好。“脂质分子自组装系统及其作为药物载体的应用”的研究认为，脂质分子作为生物体组成的主要成分具有无可比拟的生物相容性，自组装形成的纳米结构无论从均一性、稳定性，以及重复性方面，都有很大的优势，而且小肽修饰的脂质体对肿瘤有一定的靶向作用。

在这一议题中，专家们就目前纳米医药中其安全性评价和标准研究方法的问题进行了热烈的讨论。一致认为目前纳米医药研究应该规范化，推行“力量集成、资源整合和有限目标”的策略。纳米药物学近期或近中期目标可以是通过药物的直接纳米化或纳米载药系统(NanoDDS)，研制一批旨在提高生物利用度、延长药物作用时间、降低药物不良反应，或提高制剂顺应性等的纳米药物制剂。在纳米效应研究基础上，针对我国重大疾病(如肿瘤、心血管疾病、肝炎、艾滋病、神经退行性疾病等)，通过汲取这些疾病的病理学、生理学研究成果，研究和开发一批创新纳米药物制剂，并阐明与此相关联的深层次科学问题，包括纳米药物的长循环机理、纳米粒肿瘤药物的EPR效应机理、纳米药物对微循环影响机理、基因非病毒纳米载体的组装、转染机理、纳米智能载药系统的传感技术与药物控制释放技术的整合等。

生物传感与医学示踪

恶性肿瘤和心血管疾病等重大疾病严重威胁人类的健康，是当前医学研究领域所面临的一个重大挑战。我国自上世纪70年代以来，恶性肿瘤和急性冠状动脉综合症的发病率和死亡率一直呈上升趋势，已经成为危及人群健康及带来巨大经济负担的社会问题。目前癌症病人和心血管病人死亡率居高不下的一个最主要原因，是现有技术还很难实现真正的疾病早期检测，所以生物传感和医学示踪技术至关重要，特别是纳米生物传感技术和纳米材料在分子影像技术中的应用等是当前的研究热点。

“生物医学用磁性纳米材料及器件”的中心议题报告中介绍了生物医学用磁性纳米材料及器件在生物学与生物技术、医学以及药学等方面的应用及发展；同时，也提出了在这个发展过程中存在的一些急需研究的问题：(1)还有哪些新奇的性质可以应用？对不同分子探针的组装、联合及效能等；（2）磁性纳米材料究竟是在什么水平，如究竟是在细胞层次还是在组织层次上，对生物产生综合影响；（3）影像对磁性纳米材料对比剂尺寸和其他性质的依赖程度；（4）磁性纳米材料在生物体内的分散及循环问题；（5）磁性纳米材料的生物安全性、生物相容性等。

《生物微纳传感技术》的报告，对建立在纳米材料的生物相容性、磁性、催化性能等特性基础上的新型传感技术进行了综述和探讨，如纳米单通道技术利用随机传感形成的电流脉冲信号来实现DNA测序、单核苷多态性、特异序列DNA等的识别分析。此外，纳米阵列通道技术、纳米阵列电极、纳米微流控通道、纳米间隙等技术对基因识别、蛋白质的结构及修饰特征、药物作用靶标的发现与确证、药物筛选等方面的研究有着广阔的应用前景。

纳米技术的生物效应及安全性

“纳米生物环境健康效应与纳米安全性”的研究发现，由于小尺寸效应、量子效应和巨大比表面积等，纳米材料具有特殊的物理化学性质，在进入生命体和环境以后，它们与生命体相互作用所产生的化学特性和生物活性与化学成分相同的常规物质有很大不同。一方面要充分评价其安全性问题，比如对人类健康以及生态环境等造成不利影响。另一方面，对纳米颗粒与生命过程的相互作用过程的研究，发现纳米颗粒对生命过程的调控功能和正面的影响，也是纳米医学发展高效诊断和治疗的关键。与会专家一致认为对于纳米技术安全性的评价是为了保障纳米技术在纳米医学和纳米生物学方面的更好的应用，更好地将纳米技术应用到现实生活中去。

“纳米材料安全评价的研究战略和碳纳米管的生物分布”的专题报告，对目前国际上纳米材料安全评价的研究进行了综述，指出纳米安全性的研究并不是要阻碍纳米科技的发展，而是为纳米技术的快速高效发展铺平道路。

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