EASD,2016：诺和诺德长效GLP-1降糖药semaglutide三大功效：降糖，减肥，降低心血管风险

2016年09月23日讯 糖尿病巨头诺和诺德（Novo Nordisk）近日在德国慕尼黑举行的第52届欧洲糖尿病研究协会（EASD）上公布了该公司正在开发的一款糖尿病新药semaglutide（索马鲁肽）一项III期临床研究（SUSTAIN 5）的新数据。

semaglutide是一种新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，每周皮下注射一次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。于此同时，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。此外，semaglutide还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。

SUSTAIN 5是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、国际性III期临床研究，在397例糖尿病病程平均持续13.3年的2型糖尿病患者中开展，评估了semaglutide或安慰剂添加至基础胰岛素或基础胰岛素+二甲双胍（metformin）的疗效和安全性。该研究的主要终点是治疗30周后糖化血红蛋白（HbA1c）从基线的变化。次要终点是治疗30周后体重从基线的变化。

研究数据显示，经过30周治疗后，0.5mg和1.0mg剂量semaglutide 2个治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）从基线（8.4%）分别下降1.4%和1.8%，安慰剂组仅降低0.1%，数据具有统计学显著差异性和显著优越性，达到了研究的主要终点。此外，0.5mg和1.0mg剂量semaglutide 2个治疗组有显著更多的患者实现HbA1c＜7%（61% 和 79% vs 11%）和≤6.5%（41% 和 61% vs 5%）。

次要终点方面，0.5mg和1.0mg剂量semaglutide 2个治疗组体重从基线（91.7公斤）分别下降3.7公斤和6.4公斤，安慰剂组体重下降仅1.4公斤，数据具有显著优于性。此外，与安慰剂组相比，0.5mg和1.0mg剂量semaglutide 2个治疗组空腹血糖（FPG）从基线（8.6mmol/L）也实现了显著更大的降幅（1.6mmol/L和2.4mmol/L vs 0.5mmol/L），同时餐后血糖（PPG）也实现显著更大的降幅。

安全性方面，0.5mg和1.0mg剂量semaglutide治疗组不良事件发生率分别为68.9%和64.1%（安慰剂组为57.9%）、严重不良事件发生率分别为6.1%和9.2%（安慰剂组为6.8%）、因不良事件导致的停药率分别为4.5%和6.1%（安慰剂组为0.8%）。semaglutide治疗组停药事件主要原因是胃肠道不良事件。

semaglutide 3大功效：降糖，减肥，降低重大心血管事件风险

SUSTAIN项目包括6个III期临床研究，涉及超过7000例2型糖尿病患者。今年4月底，该项目中最后一个III期临床研究（SUSTAIN 6）获得成功，数据显示，与安慰剂相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险实现统计学意义的显著降低。

糖尿病会增加患者患心脏病、中风等疾病的风险，而心血管并发症发过来也会显著影响糖尿病患者的身体健康及预期寿命。据估计，在全球范围内，大约有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。因此，糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者出现心血管并发症的风险。

SUSTAIN 6研究的成功也标志着该项目的全部6个III期研究圆满完成。业界认为，SUSTAIN项目的成功，将帮助诺和诺德保持其在快速增长的全球糖尿病市场中的主导地位。之前，ALM Brand银行分析师预测，semaglutide将在2030年达到46-53亿美元的销售峰值。

除了开发作为一种皮下注射药物，诺和诺德也正在开发semaglutide的口服版本OG217SC，这是每日口服一次的片剂，其中含有促进吸收的赋形剂SNAC。

根据对体重影响分类糖尿病药物

最近看到一篇根据对体重影响分类糖尿病药物。很有意思，分享如下：

2型糖尿病患者多伴有超重和肥胖，超重和肥胖的2型糖尿病患者体重每增加5Kg，心血管风险增加13%，卒中风险增加11%，全因死亡风险增加27%。体重增加还会增加胰岛素抵抗，影响患者对药物治疗的依从性和生活质量。因此，2018 AACE/ACE 2型糖尿病综合管理策略和2018 ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理共识都指出在糖尿病治疗药物选择中应综合考虑药物的降糖疗效、对体重的影响和心血管安全性。

针对对于体重的影响，对糖尿病药物分类。

导致体重增加的降糖药

导致体重增加的药物包括胰岛素、胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类降糖药）以及噻唑烷二酮（TZD）类降糖药。系统分析显示，这些药物带来的平均体重增加TZD为5.0kg/年，胰岛素为3.3kg/年、胰岛素促泌剂为1.8kg/年
? ? ? ? 校正后的12个月体重变化

1.胰岛素

治疗导致体重增加的机制主要是：胰岛素促进肌肉及脂肪组织的蛋白质合成，中心性肥胖及血脂紊乱加重，为纠正或避免低血糖导致进食增加，过度依赖胰岛素导致饮食放纵，尿糖得到纠正导致能量丢失减少等。基础胰岛素使体重增加 3.6±0.5 kg，双相预混胰岛素体重增加5.7±0.5 kg，餐时胰岛素增加体重6.4±0.5 kg。体重增加虽然是导致不良心血管结局的重要因素，但多项大型临床研究结果显示，胰岛素强化治疗通过纠正血糖、改善脂代谢紊乱，能够使患者得到长期获益，改善长期的心血管结局。

2.3.胰岛素促泌剂 （磺脲类和格列奈类降糖药）

作用机制是刺激胰岛β细胞分泌更多量胰岛素，因而其导致体重增加的机制理论上与胰岛素类似，主要通过增多的胰岛素发挥对体重的影响作用。传统的胰岛素促泌剂（氯磺丙脲和格列本脲）可使患者体重平均增加3.5-4.8 kg。目前临床广泛应用的新型磺脲类降糖药通过技术创新减轻了体重增加和低血糖的不良反应。多项大型研究均证实，在不增加体重的情况下，新型磺脲类药物可获得很好的降糖效果和远期减少糖尿病微血管并发症的获益。此外，剂型的改变也使磺脲类药物（如格列齐特缓释片）在有效降糖的同时不增加体重。格列奈类降糖药能够与β细胞受体快速结合，快速解离，不会持续过度刺激胰岛素分泌，因此，增加体重的作用弱于磺脲类药物。

4.噻唑烷二酮类

属于胰岛素增敏剂，适用于以胰岛素抵抗为主的2 型糖尿病患者，降糖作用明显并持久。其常见副作用为体重增加和水肿，还可能会增加骨折和心衰风险，在我国及其他一些国家，已经被严格限制使用。TZD可能通过多种途径导致体重增加：增加胰岛素对血糖的敏感性，使尿糖减少，能量在体内堆积；激活过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）-γ，有效抑制脂肪分解，促进皮下脂肪细胞分化和脂肪生成；动物实验和临床试验均证实，TZD可以通过降低瘦素水平而导致体重增加。ADOPT研究证实罗格列酮治疗5年后患者的体重增加4.8 Kg。吡格列酮同样也会增加体重。

可以减轻体重的降糖药

降低体重的降糖药物包括二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。降低体重可以明显降低T2DM患者心血管疾病危险因素，在2016年《中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识》中指出，对于超重/肥胖的患者应优先选择有利于减轻体重或对体重中性影响的药物。2018 ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理共识推荐对于迫切需要减少体重增加或减重的患者，降糖药物应首选二甲双胍，如果HbA1c不达标，应该联合减重效果好的GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。

5.二甲双胍

国内外主要糖尿病指南均建议，除非存在禁忌证或无法耐受，2型糖尿病患者都应从一开始就使用二甲双胍治疗，且应该成为联合治疗的基础，充分体现了其在糖尿病治疗中的重要地位。荟萃分析显示，二甲双胍可使体重降低1.1 kg。二甲双胍减轻体重的机制可能包括：抑制食欲，减少热量摄入；改善高胰岛素血症，降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平；增加瘦素敏感性等。

6.高选择性SGLT2 抑制剂

一种新型的口服抗糖尿病药物，通过抑制近端肾小管上皮细胞中的SGLT2，减少肾小球滤液中90%的葡萄糖重吸收，促进尿葡萄糖的排泄，起到降低血糖和减轻体重的作用。在合并确诊的ASCVD或者ASCVD高危患者中，恩格列净和卡格列净能带来心脏和肾脏获益。在一项89％受试者为中国患者的III期多中心、双盲、平行、对照研究中，初始治疗的2型糖尿病患者24周时安慰剂、达格列净 5 mg和10 mg组体重分别减少0.27kg、1.64 kg和2.25 kg。另一项比较恩格列净联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍用于治疗血糖控制不佳的T2D患者(EMPA-REG H2H-SU)的研究中，恩格列净25 mg QD组与基线相比体重降低3.2 kg，格列美脲组体重增加1.6 kg，104周时情况类似。

7.GLP-1受体激动剂

一类注射给药的新型降糖药物，能够以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖，同时能够增加饱腹感，减轻体重。在约30周的治疗期间，GLP-1受体激动剂可使体重下降1.5-6.0 kg。有研究显示利拉鲁肽和semaglutide能改善心血管结局，有良好的心血管保护作用。AWARD-5研究中，度拉糖肽1.5 mg治疗52周平均体重下降3.03 kg，治疗104周后，依然能够保持2.8~8 kg的降幅。LEADER研究显示，利拉鲁肽组体重显著减轻2-9 kg。基线不同体重指数的患者使用利拉鲁肽，均能获得体重的降低。GLP-1RA潜在的减重机制包括：独特的中枢作用，可以促进饱腹感、降低食欲、加快能量消耗和减少脂肪合成；通过迷走神经通路减缓胃排空。

对体重影响较少的降糖药物

8.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂

新型肠促胰岛素类降糖药物，以葡萄糖依赖方式增加胰岛素分泌、减少胰高糖素分泌，有中等降糖作用，对体重无影响。一项在11个国家100家中心进行的临床研究共入选1055例患者，在原来稳定的二甲双胍和磺脲类联合治疗基础上，加用利格列汀5 mg/d或安慰剂治疗24周，与基线相比，利格列汀组体重增加0.40 kg，安慰剂组增加0.30 kg，两组无统计学差异《基于肠促胰素的治疗药物临床应用快速建议指南》建议DPP-4抑制剂可用于超重/肥胖T2DM患者的降糖治疗。

9.ɑ-糖苷酶抑制剂

通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，进而影响空腹血糖的控制效果，在降糖的同时，不影响体重，是肥胖性2型糖尿病患者单用或联合治疗的选择之一。但是，研究显示阿卡波糖300 mg/天有减轻体重的作用。一项纳入601例亚洲患者、60例欧洲患者的平行对照研究显示，对于新诊断的糖尿病患者，阿卡波糖（300 mg/d）体重降低优于DPP-4抑制剂（100 mg/d）。我国11家糖尿病中心入选788例新诊断的2型糖尿病患者，随机给予二甲双胍1500 mg/天和阿卡波糖300mg/天治疗24周，阿卡波糖治疗组平均体重下降2.55 kg，优于二甲双胍治疗组（糖尿病平均下降1.88 kg）。阿卡波糖减重的可能机制包括：改善糖脂代谢紊乱；改善胰岛素抵抗，节约内源性胰岛素分泌；延缓肠道对碳水化合物的吸收，刺激L细胞分泌GLP-1；调节肠道菌群，降低炎症反应等多种机制。

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