卫材新型抗癌药lenvatinib一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）进入III期临床开发

2016年10月08日讯 日本药企卫材（Eisai）近日宣布启动一项全球性的III期临床研究（Study 307，CLEAR），调查其内部开发的多受体酪氨酸激酶抑制剂lenvatinib分别联合诺华抗癌药 Afinitor（通用名：everolimus，依维莫司）及默沙东PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的潜力。

CLEAR研究是一项多中心、随机、开放标签III期临床研究，在晚期肾细胞癌（RCC）患者中开展，旨在比较2种组合疗法（lenvatinib/依维莫司，lenvatinib/Keytruda）相对于辉瑞新型多靶向性抗癌药Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）用于一线治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

针对lenvatinib/依维莫司组合开展的非临床研究显示，在肾细胞癌模型中，与各个单药疗法相比，lenvatinib/依维莫司组合具有协同增强的抗血管生成活性和更强的抗肿瘤效果。此外，针对lenvatinib/Keytruda组合开展的非临床研究显示，lenvatinib能通过减少免疫抑制细胞，增强PD-1免疫疗法的抗肿瘤活性。

据估计，在全球范围内，大约有33.8万例肾癌患者，其中欧洲11.5万例，美国5.8万例，日本1.7万例。肾细胞癌占肾脏恶性肿瘤的90%以上，55岁以上人群中，肾细胞癌的发生率正逐年上升。晚期或转移性肾细胞癌，很难通过手术治疗，标准的治疗方案为分子靶向药物疗法，然而，由于该方案5年生存率较低，因此该领域仍存在着远未满足的巨大医疗需求。

目前，lenvatinib已获全球超过45个国家（包括美国、日本、欧洲）批准治疗难治性甲状腺癌。今年5月，美国FDA批准lenvatinib联合依维莫司用于前一次治疗为抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年8月，欧盟批准lenvatinib联合依维莫司用于之前接受过血管内皮生长因子靶向治疗的晚期肾细胞癌。

lenvatinib是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。目前，卫材也正在评估lenvatinib用于其他类型肿瘤的治疗，包括肝癌（III期临床）、子宫内膜癌（II期临床）、非小细胞肺癌（II期临床）等。

苹果酸舒尼替尼胶囊的临床试验

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。欧美关键性的支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）临床研究疗效数据胃肠道间质瘤 (GIST)研究 A研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。该研究中患者以2：1 比例随机分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼组或安慰剂组，服药4周、停药2周，6周为一个治疗周期（4/2 给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼组207例，安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组＜65岁的患者分别为69％和72％)、性别（两组男性分别为64％和61％）、种族（两组白人均为88％；亚洲人5％；黑人4％；其余不详）及ECOG体力状态（两组的ECOG评分0：分别为44％和46％；ECOG评分1:分别为55％和52％；ECOG评分2：分别为1和2％）、既往手术治疗（两组分别为94％和93％）、既往放疗（两组分别为8％和15％）。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊马替尼，分别有17％和16％的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展，超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78％和80％。按计划已在149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP 和PFS）均明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。疗效结果总结于表8， TTP 的Kaplan-Meier 曲线见图1。研究B研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg ，每日一次）后，该研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95% 置信区间(3.0， 20.0)]。亚洲胃肠间质瘤（GIST） 临床研究疗效数据以下台湾研究数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）临床研究的疗效数据：研究A6181036 是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。在台湾中国人胃肠间质瘤（GIST） 患者中根据RECIST 标准进行疗效判断，第2 周期的14 例可评价患者中，有11 例（78.6%）患者为疾病稳定(SD)；另外3 例（21.4%）患者出现疾病进展。截至数据分析时，有8 例患者完成了4 个周期的舒尼替尼治疗。在此8 例患者中， 有1 例(12.5%） 患者获得了部分缓解(PR)，4 例(50%)患者为疾病稳定，3 例(37.5%)患者出现疾病进展；临床获益率(CR+PR+SD)达到了62.5 %。日本人胃肠间质瘤（GIST）临床研究的疗效数据：研究A6181045 是在日本进行的一项I/II 期临床研究，入选了30 例伊马替尼治疗失败或不能耐受的恶性胃肠间质瘤（GIST） 患者。30 例患者接受舒尼替尼50mg，每天一次，4/2 给药方案的治疗，4例（13.3%）患者获得部分缓解，8 例（26.7%） 患者获得持续超过22 周的疾病稳定，临床获益率为40.0%。 欧美关键性的支持本品上市的肾细胞癌（RCC）临床研究疗效数据：既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。ITT人群包括750例患者，舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和IFN-α组＜65岁的患者分别为59％和67％)、性别（两组男性分别为71％和72％）、种族（两组白人分别为94％和91％；亚洲人分别为2％和3％；黑人分别为1％和2％；剩余未报告）及ECOG体力状态（两组ECOG评分0分分别为62％和61％；ECOG评分1分:均为38％；ECOG评分2分：分别为0和1％）、既往肾切除术治疗（两组分别为91％和89％）、既往放疗（两组均为14％）。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78% 与80%), 其次是淋巴结 (分别为58%与53%) 和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶 (分别为80%与77%)。结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS，且具有显著的统计学意义（见表9和图2）。在每个预先规定的分层因素包括LDH（＞1.5 ULV 与 ≤1.5 ULV ），ECOG体力状态评分（0与1分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。舒尼替尼组的ORR更高（见表9）。 图 2. 既往未经治疗的MRCC 研究的PF S的Kaplan-Meier 曲线（意向性治疗人群） 在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WH O标准，有疾病进展的影像学证据。研究2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR）， 也评价了缓解持续时间（DR）。研究1和研究2分别入组了106 例和63 例患者，按4/2 给药方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94% 患者为白人，65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁，年龄范围为24-87 岁。所有患者筛选时的ECOG 体力状态评分[2 分。研究1和研究2患者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。两项研究总患者人群中，95% 的患者组织学上至少有透明细胞的成分。研究1的所有患者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数患者既往接受过肾脏切除手术（总患者人群的97%），研究1要求接受过肾脏切除手术的患者才能入组。所有患者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81% 患者有肺转移。研究1 中肝转移较常见（为27%，研究2中为16%）；而研究2中骨转移较常见（为51%，研究1为25%）。总患者人群中52% 的患者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的患者。研究1和2中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表10。研究1中，中心影像学实验室评价有36例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为34.0% (95% CI 25.0， 43.8)。研究2中经研究者评价有23 例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为36.5%(95% CI 24.7-49.6)。观察到大部分(]90%)客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内，最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日，36例有效患者中只有9例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。 亚洲晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床研究疗效数据：下述台湾研究临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床疗效数据：研究A6181037 是在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC） 患者中进行的一项开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。根据RECIST 标准评价，在22 例患者中，有1 例（4.5%)患者获得完全缓解(CR)，5 例（22.7%）患者获得部分缓解(PR)，8 例（36.4%）患者为疾病稳定(SD)； 另外2 例患者（9%）出现疾病进展，6 例（27.3%）患者不可评估。临床获益率（CR+PR+SD)达到了63.6%.日本人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床疗效数据研究A6181072 是一项在日本进行的II 期肾细胞癌（RCC）的临床研究（入选了既往未经治疗的21 例患者，以及24 例既往治疗失败的患者）。既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者接受舒尼替尼50 mg/日，4/2 给药方案，4例患者获得疾病缓解；3 例既往治疗失败的患者获得缓解。

多吉美的临床试验

肾细胞癌：在以下4个临床试验中进行索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点时肿瘤反应率（RR）。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（*ECOG：东部肿瘤协作组，**MSKCC：纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心）。在中期分析时，有220例死亡事件发生，接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比（索拉非尼组相对安慰剂组的死亡风险）的估计值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平（P[0.0005），将在获得后期生存数据时另作分析。PFS分析中包括769名患者，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=384），对照组给予安慰剂治疗（N=385）。通过独立的、影像学检查方法用RECIST标准（实体瘤疗效评价标准）对PFS进行分析，其结果是：索拉非尼治疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍（84天），具体结果见表8. 表8：试验11213中两组患者无进展生存期（PFS） 试验中还分析了不同亚组患者的PFS。这些亚组包括：年龄在65岁以上或以下；ECOG评分为0或1；MSKCC预后风险分类为1，既往的治疗是针对晚期转移性疾病还是早起疾病；确诊时间是在一年半以内还是一年半之前。试验证明，索拉非尼对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的，包括那些既往没有用白介素2或者干扰素治疗的患者中位PFS为172天，接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。研究者按照RECIST标准对672例患者进行了肿瘤反应率评价，具体结果见表9.与安慰剂组相比，索拉非尼组总体上没有导致肾癌特异症状（FKSI-10）或健康相关生活质量的恶化。试验结果显示，在进行了18周和24周的治疗之后，接受索拉非尼治疗的患者其FKSI-10总评分（分别是55%和44%）和FACT-G?PWB评分（癌症治疗功能性评估）（分别是57%和47%）的改善高于安慰剂组（FSKI-10，分别是33%和21%；FACT-G?PWB，分别是37%和21%）。表9：试验11213中最佳肿瘤反应率评价（独立影像学评估） 试验100391是一项随机、非连续的II期临床研究，以出现转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌（RCC）的患者（N=65）。试验的主要终点是随机后24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明，索拉非尼组的PFS和无肿瘤进展比例均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义，见表10。表10：试验100391中两组患者无进展生存期（PFS）和无肿瘤进展比例 试验11515是一个在日本开展的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究。主要目的是观察索拉非尼0.4g每日两次给药的安全性、有效性以及药代动力学特征。外部评审委员会（独立的评审专家，包括放射学专家）依照RECIST标准对研究者就肿瘤反应的评价进行了审核：外部评审委员会确认试验中的16名患者为“部分缓解”（PR），占12.4%；研究者评价有19名患者为“部分缓解”（PR），占14.7%。基于研究者的评价，中位无进展生存期（PFS）是224天。安全性结果见【不良反应】项。? 试验11559是一项在中国大陆和台湾进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治疗，并进行了疗效评价和安全性评价。中位无进展生存期为5.4个月，95%可信区间为4.1至7.4个月。最佳疗效评价（RECIST标准）见下表11.表11：最佳疗效评价（安全性/意向治疗人群分析） 总的临床受益率（即疾病控制率，CR、PR、SD的总和）为82.1%，有60.5%的患者出现不同程度的肿瘤缩小。中位生存时间在截止日（2007年2月28日）时尚未达到，已累积12例死亡病例报告。安全性结果见【不良反应】项。 肝细胞癌： 在100554和11849两个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性及有效性研究。两项研究分别在欧美国家和亚太地区进行，均为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，两个试验入选人群基线特征不完全相同。表12列出了两项研究人群基线特征的比较数据。表12：试验11849和试验100554入组患者基线特征比较 *肿瘤负荷：影像学课件的血管侵犯和/或肝外播散试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗226例不可手术切除的晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机（2:1）、安慰剂对照的III期临床试验，包括中国大陆（152例）、台湾（43例）和韩国（31例）。该研究的疗效终点是总生存期（OS）、疾病（肿瘤）进展时间（TTP）、疾病控制率、患者自评结果（PRO）包括症状进展时间（TTSP）及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病（FACT-Hep）、总有效率、总体有效时间及客观缓解所需时间。索拉非尼组和安慰剂组患者人口统计学资料或基线特征、病史及肝癌基线特征均无明显差异。表13列出了试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征。表13：试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征肿瘤负荷：影像学可见的血管侵犯和/或肝外扩散。 分析显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义（HR=0.69，P=0.040446，见表14和图1）。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR：0.57，P=0.0007，见表14和图2）。症状进展时间（TTSP）及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病（FACT-Hep）在两组的结果相似。肿瘤控制率（按RECIST标准评价的CR、PR、SD总和）在索拉非尼组中为32.67%（95%CI：25.24%，40.79%），优于安慰剂组的14.4%（95%CI：7.45%，24.2%）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期间表15和图3；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表16.表14：试验11849的有效性结果（截至2007年3月19日）表15：试验11849中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*（截至2007年8月9日） 表16：试验11849中既往接受过TACE治疗患者总生存期*（截至2007年8月9日） *由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析结果的解释应谨慎。试验100554是一项在602名不可手术切除肝细胞癌症患者中进行的II期、国际多中心、随机（1:1）、双盲、安慰剂对照临床试验。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点是肿瘤进展时间（TTP）。索拉非尼组和安慰剂组的人口统计学特征相当。这些特征包括年龄、性别、人种、ECOG评分、TNM分期*（I期：[1%对[1%；II期：8.3%对10.4%；III期37.8%对43.6%；IV期：50.8%对46.9%）、影像学可见的血管侵犯的发生率（36.1%对40.6%）、肝外肿瘤扩散的发生率（53.2%对49.5%）、影像学可见的血管侵犯或肝外肿瘤扩散的发生率（69.9%对70%）和BCLC分期（B期：18.1%对16.8%；C期：81.6%对83.2%； D期：＜1%对0%）。索拉非尼组和安慰剂组的肝功能Child-Pugh分级情况相当（A级：95%对98%；B级：5%对2%）。试验中仅有1名患者为Child-Pugh分级C级。之前接受过的治疗包括：手术切除（19.1%对20.5%），局部治疗（包括射频消融治疗，经皮无水酒精注射和经动脉化疗栓塞；38.8%对40.6%），放射治疗（4.3%对5.0%）和全身治疗（3.0%对5.0%）。表17列出了试验100554入组患者的人口统计学和肿瘤基线特征比较数据。 *TNM分期：将恶性肿瘤按肿瘤大小（T）、区域淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况进行分期表17：试验100554入组患者人口统计学和肿瘤基线特征比较 *影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散? 最终分析结果显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义（HR=0.69，P=0.00058，见表18和图4）。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR:0.58，P=0.000007，见表18和图5）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表19和图6；丙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表20；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表21。表18：试验100554的有效性结果表19：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期* 表20：试验100554中丙型肝炎病毒阳性患者总生存期* *由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎表21：试验100554中既往接受过TACE治疗的患者总生存期 *由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析的结果应谨慎。

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