耐药性阴云困扰下的抗生素治疗

2016年10月23日讯 目前，人们公认的对耐药的担忧似乎有些烟消云散，因为之前尚没有出现完全无药可治的超级细菌，尤其是在多粘菌素耐药基因mcr-1还没有遇到一个对于其他抗生素都耐受的的药物之前。mcr-1基因是于2015年在中国和欧洲及2016年在美国，检测到的质粒中多粘菌素的耐药基因。

随着这一发现发现，完全无药可治的超级细菌的出现似乎无可避免，已经成为迟早要面对的问题。

印第安那大学教授生物技术实践教授Karen Bush在2016年度波士顿举行的美国微生物学会（ASM）上对听众表示，目前，传染病世界只是“等待”mcr-1质粒找到并进入碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（CRE），从而产生真正无药可治的超级细菌，“我们希望这一天能迟一点到来”。

在此期间，虽然很多细菌并不是对于所有抗生素耐药，但其耐药性已经足够杀死被感染对象。根据疾病控制和预防中心（CDC）数据，美国每年死于耐药细菌感染的人数达23000例。

《抗生素耐药性综述》，也称为“O’Neil报告”是由英国政府委托威康信托基金会于2016年5月发表的。在报告中，作者预计到2050年，抗生素耐药性将直接导致全球1000万人死亡，这一数字远远超过心脏病，这一目前世界卫生组织指出的首要死亡原因。2012年因心脏病导致740万人死亡。

就目前而言，英属哥伦比亚大学的微生物学和免疫学教授Robert Hancock在ASM微生物会议上表示，“即使就现状而言，我们仍然面临着巨大的亟待解决的医学问题。”

这些问题包括死亡率达30%的败血症，败血症的主要治疗方法就是抗生素，还有严重烧伤，严重烧伤的患者通常死于感染。

最重要的是，抗生素丧失有效作用将波及现代医学，带来深远影响。没有了抗生素，很多目前看来严重但常规的手术，如外伤、早产、癌症化疗和外科手术等，将变成一场医学上的俄式轮盘赌博。

普遍共识认为，但凡是通过杀死细菌起效的抗生素药物，最终将无可避免的走向耐药性的命运。

国家过敏和传染病研究所（NIAID）在2014年报告中，就当前状况和抗生素耐药性项目的未来方向表示，从根本上讲，耐药性“是无可避免的进化的结果，微生物将通过突变摆脱致死性选择压力。只要我们设计抗生素药物用来杀死细菌，抗生素耐药性就一定会继续出现。”

但并不是所有人都认同这一观点。东北大学药物发现中心主任和teixobactin（一种新型抗生素）的发现者Kim Lewis在ASM会议上表示“我们当前所认可的原则是抗药性总是不可避免的产生，而这一原则可能是错误的。”

但Lewis的观点毕竟是少数派报告。印第安那大学生物技术实践教授Karen Bush在Lewis后发言，回顾了抗生素研发流程，并表达自己的观点，认为“对任何抗生素耐药性最终都是无可避免的”。

Lewis的观点基于如下事实：teixobactin的作用靶点不是蛋白质，而是细胞壁上的脂质成分，意味着不能通过单位点突变产生耐药性。此外，外排泵是抗生素疗效最难攻克的屏障，而该药物无需进入细胞发挥疗效，因此细菌外排泵无法对其产生作用。

万能药物被攻破

不管是曾经认为多么无敌的抗生素，细菌总是能找到击败它的方法。

万古霉素是以细菌细胞壁复杂组成部分为靶点的抗生素。Spero Therapeutics公司早期药物开发执行总监Micchael Pucci向BioWorld Today表示，“当我还是个研究生的时候，人们说不会有细菌对万古霉素耐药。而今天万古霉素耐药肠球菌（VRE）作为一种医院获得感染源频频发生。”

而对药物发现来说，耐药性是否无可避免并不会对临床情况造成太大影响。

Spero公司CEO Ankit Mahadevia对BioWorld Today表示，“我们作为药物开发者有一种不同的观点，那就是，我们必须接受产生耐药性这样一种可能”。

不论“我们假设耐药性的问题严重程度如何，我们必须获得数据”，来理解可能导致对一切在研药物产生耐药性的潜在机制。

耐药性问题与科学、经融和公众卫生方面息息相关。当前，耐药性正在成为公众健康问题，而科学研究和政治并没有做出及时的应对。

原则上，很多开发药物的科学方法可以减缓耐药性的发生。延缓耐药性产生为现有药物争取更多机会，为开发新药赢得时间。

突变、变化或失活

总体看，细菌对药物产生耐药的机制有三种：抗生素靶点产生突变，限制药物进入靶点，和导致药物失活。

实际情况下，多数耐药性细菌利用了上述所有三种机制。

Lewis认为发现攻克耐药细菌新药的方法在于将研究范围扩展到他所谓的“微生物暗地带”--目前能用培养基在培养皿中培育的微生物仅占1%，除了已经发现的生物医学方法，还有其他研究细菌的方法。

由此Lewis开发了Ichip，通过这种方法能培养约一半种类的细菌，并用该方法发现了teixobactin，目前创业公司Novobiotic制药公司正在进行临床前开发。

联合治疗可帮助恢复或延长药物疗效，将抗生素作为联合用药的一部分，降低抗生素剂量，以推迟耐药性的产生。

β-内酰胺酶抑制是其中最成熟的联合治疗之一。

β-内酰胺类抗生素是一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素。细菌产生耐药性的一种常用方法是通过获取β-内酰胺酶，这种酶可以破坏抗生素。β-内酰胺酶种类多样，目前有大量抑制剂处在临床开发不同阶段，其目的均为通过防止细菌破坏而保存β-内酰胺类抗生素的活性。

2016年6月，Allecra Therapeutics公司B轮融资中获得2200万欧元（2470万美元）用于AAI202的II期试验，AAI202是β-内酰胺抗生素和专利保护的超广谱β-内酰胺（ESBL）抑制剂的组合药物，设计用于治疗革兰氏阴性菌多药耐药感染治疗（参见2016年6月16日，BioWorld Today）。

难以突破的位点

另一个联合治疗的例子是Spero公司的SPR741，该药以革兰氏阴性菌细胞外膜为靶点。

通常来看，革兰氏阴性菌的开发前景要比革兰氏阳性菌更为困难，部分原因在于革兰氏阴性菌多一层细胞膜，使得药物更难进入细菌。

对革兰氏阴性菌耐药性是更为棘手的临床问题，专门设计攻破耐药性威胁的药物对革兰氏阴性菌的活性差。SPR741如果成功，能拓宽新药和老药的有效作用细菌范围。

突出重点！

而抗生素耐药性中存在所谓的“旁立者现象”，这种现象存在于抗生素广谱活性中。包括大肠杆菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌在内的很多细菌共生存活，只有在突破机体防御系统发生全身感染后才引发疾病，通常发生在已经患病或免疫功能低下的患者中。

广谱抗生素使用时，每个抗生素疗程同时影响共生微生物并用抗生素治疗的感染，如果共生细菌引起全身感染，那么这种共生细菌就具有耐药性。

消灭微生物的同时也为更难以对付的细菌提供了新的缺口，使得其变得难以消除，比如导致医院获得性复发性腹泻的艰难梭菌。

而窄谱抗生素在临床应用上却面临挑战，很多疾病，如肺炎，可由多种不同细菌引起，在明确识别真正病因前就要立即开始治疗。

通过培养细菌发现患者真正感染的细菌需要花费数天，严重败血症患者中，最极端情况下，治疗开始晚1小时，死亡率就能增加7-8%。

因此，窄谱抗生素仅适合应用在已知致病细菌，或存在快速诊断方法的病例。ASM会议上，华盛顿大学医学院病理学和免疫学副教授Carey-Ann Burnham向听众表示，“圣杯”（“my holy grail”）可以在5个小时内就识别准确感染源。

虽然存在重重约束，但窄谱抗生素不断发展，尤其是患者自身免疫对抗窄谱药物：抗体。

2016年6月，FDA抗菌药物咨询委员会投票并推荐使用抗体bezlotoxumab（默克公司）用于艰难梭菌预防。

如果获得批准，bezlotoxumab将成继MedImmune 的synagis之后的第二种获批抗体药物，用于治疗呼吸道合胞病毒感染。

MedImmune公司也有两种抗体进入临床试验：MEDI4893和MEDI3902，分别治疗金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。这两种细菌均被美国传染病学会称为ESKAPE病原，ESKAPE病原包括六个病原体，是美国传染病学强调的需要迫切应对的耐药菌。

Genentech公司使用抗体在细胞内运载抗生素，这种抗生素-药物偶联复合体也被用于癌症治疗。2015年，该公司报告的临床前数据显示，抗生素-抗体偶联复合体能进入细胞，并杀死细胞中的金黄色葡萄球菌，这种细胞内的金黄色葡萄球菌是复发性感染源头。

其他窄谱方法包括感染噬菌体病毒，这种方法尚在开发早期，但2014年NIAID在报告中强调这种方法在治疗耐药性感染方面具有良好前景。

不要杀死信使？

金黄色葡萄球菌α毒素为靶点的MEDI4893和 bezlotoxumab都是耐药性风险较低的方法，这种方法被称为毒力因子靶向。

昆士兰大学的超级解决方案中心研究员Jennifer Martin在ASM微生物会议上表示，“我们试图杀死细菌，但我们之所以要这么做的原因在于各种毒性因子”，包括毒素，有害物质，群体感应分子，粘附和运动蛋白。

ASM会议上，Martin将DsbA酶描述为一种主要的毒力调节因子，可作为该方法的另一种靶点。

但以毒力为目标也有其缺点。要想通过FDA抗生素批准流程，最基本的要证明其杀灭细胞的活性，对抗毒力药物发生耐药性的细菌是否会对抗菌药物同样耐药。但该方法并不会像细菌抗生素那样引起重大的抗生素耐药性选择压力。

杀死细菌的另一种方法是忽略细菌一方，转而针对宿主免疫系统。ASM微生物会议上，UBC的Hancock对这些作为抗生素辅助方法开发的药物作出了概述。

Hancock认同对这些方法最终效果的主流观点。他表示“我首先是一个微生物学家，不论我们怎么看，耐药性的产生似乎是无可避免。”

WHO拉警报：抗生素耐药性创新高！接种 2 疫苗降低抗生素使用

抗生素的发现，可说是近代的重要医疗里程碑，然而这也延伸出了具备抗药性的「超级细菌」问题。世界卫生组织（WHO）拉响警报，近年来，细菌耐药呈不断上升趋势，已成为威胁人类和动物的健康的重大威胁。

耐药菌感染后果严重，不仅威胁人类的健康，比如病死率上升、住院费用增加以及病程延长，还会给全球经济带来巨大的经济损失。

发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）期刊的一项研究，分析了 2000 年到 2015 年的 76个国家和地区抗生素的使用情况，同时预测了 2030年全球抗生素的总消费量。

数据显示，2000年至2015年期间，以用药频度来计算，全球范围内抗生素用量大幅度上升，从2000年到2015年用量增加了65% ，抗生素消耗率增加了39%，在中低收入国家中增加更为显著。同时，研究人员预测，若不发生政策变化，到2030年全球抗生素消费量将比2015年估计的420亿高出200％。

此前发表在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）期刊的一项社论，如果目前情况得不到改善，科学家没有研发出新型的抗生素来对抗超级细菌的话，预计到2050年，全球约有1000万左右生命因感染超级细菌而致死。

接种 2 疫苗可降低抗生素使用情形

研究人员对来自全球中低收入国家和地区的65,815名儿童健康数据进行分析发现，在5岁以下的儿童中，与未接种疫苗的儿童相比，接种肺炎球菌结合疫苗或轮状病毒疫苗的儿童，可降低使用抗生素治疗急性呼吸道感染率和腹泻感染率，分别降低8.7% 和8.1 ％。

另外，研究人员发现，对于2岁到5岁儿童，肺炎球菌病原体可引起大约24.8%抗生素治疗的急性呼吸道感染，而轮状病毒科引起大约21.6% 的腹泻感染，通过接种肺炎球菌结合疫苗和轮状病毒疫苗能够有效预防急性呼吸道感染和腹泻感染分别为1 9.7% 和11.4%。

研究人员进一步推测，目前接种肺炎球菌结合疫苗和轮状病毒疫苗，每年大约可以预防2380万次以抗生素治疗的呼吸道感染，和1360万次以抗生素治疗的腹泻。如果扩大疫苗的接种，尤其是在未接种该疫苗的国家，或可还能预防4000万以抗生素治疗的疾病。

细菌耐药性20年翻2倍！《Science》指出危害：动物抗生素用太多

抗生素拯救了无数生命，却也带来了新的危害，随着抗生素使用量、滥用程度的提升，人类逐渐培养出自己难以控制的魔鬼—不怕任何抗生素的「超级细菌」。更有研究指出，不只是人类治病滥用抗生素，牲畜的抗生素也是一大危机。

2000年至2015年期间，全球范围内抗生素用量大幅度上升，从2000年到2015年，用量增加了65% ，抗生素消耗率增加了39%，在中低收入国家中增加更为显著。专家预测，若不进行大幅度的政策变化，到2030年，全球抗生素消费量将比2015年估计的420亿，高出整整200％。

一篇发表在《Nature Microbiology》期刊的一项社论指出，如果目前情况得不到改善，科学家没有研发出新型的抗生素来对抗超级细菌的话，预计到2050年，全球约有1000万左右生命因感染超级细菌而致死。

20 年来动物体内细菌耐药性增加近2 倍

随着全球肉类生产加工和消费爆炸性地增长，使得牲畜业抗生素并没有受到严格管制。研究人员发现，在中低收入国家，在鸡中，耐药率超过 50% 的抗生素比例从 0.15增加到了0.41，猪从0.13增加到了0.34。

如今在畜牧业中抗生素的使用正在迅速失去效力，抗生素耐药性的问题也越来越严重。研究人员发现，近20年来，这些动物体内细菌的耐药性增加了近2倍，比如大肠杆菌、弯曲菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌。当人们食用这些肉食时，这些致病菌很可能传到人身上，对人体造成极大的危害。

WHO 于 2017 年示警：动物使用抗生素要谨慎

根据《时代》报导，WHO也在2017年建议，只有在同一群饲养动物中确诊罹患传染病的情况下，方得使用抗生素来防止其他健康的动物感染疾病。若兽医师非得对动物进行抗生素治疗，WHO表示他们也应该用对人类健康重要性最低的药物。

抗生素治疗什么病？抗生素能治什么病？

抗生素是生活中很常见的药物，对多种疾病的治疗都有奇效，适当使用对疾病的治疗有很大的帮助，那么抗生素治疗什么病？抗生素能治什么病？抗生素可以治疗很多疾病，但是有很多疾病无发治疗，下面就来详细了解抗生素的具体内容吧。
1、抗生素治疗什么病
抗生素通过干预细菌细胞的代谢从而抑制细菌生长甚至导致细菌死亡。抗生素能治疗细菌引起的感染性疾病。如肺炎、急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、细菌性感冒、大肠杆菌引起的腹泻和金黄色葡萄球菌引起的皮肤发炎或流脓等都可以选择合适的抗生素缓解和治愈。抗生素的种类很多，不同抗生素作用细菌不同，使用前需要明确病因针对性治疗。
2、抗生素怎么抑制细菌的
抗生素能治疗细菌可爱染疾病，它的抑菌途径有三种：
1.抗生素阻碍细菌细胞的DNA、RNA复制和转录；
2.阻止细菌细胞壁的形成或改变细胞膜的通透性；
3.阻止细菌中蛋白质的合成过程。
3、孕妇儿童能用抗生素吗
若的确需要经医生诊断后可以使用。
孕妇儿童是特殊人群，滥用抗生素严重者可能导致胎儿畸形或生长发育障碍。儿童发育不健全，不当使用抗生素严重者可能致儿童耳聋，关节炎等。若在必须使用的情况下不能拒绝使用，避免感染性疾病发展为更严重的其他疾病等。
4、抗生素使用原则有哪些
1.可用可不用时最好不用，能用一种抗生素时不用多种，能用窄谱抗生素不用广谱抗生素；
2.抗生素不能预防疾病，不能治愈所有炎症，不能频繁使用；
3.不能擅自使用抗生素，不能过量或剂量不足使用抗生素，不能频繁更换抗生素。
5、使用抗生素注意事项
1、过敏体质慎用抗生素，对过敏的药物禁用。
2、肝功能不全慎用大环内酯类、磺胺类和抗结核、真菌药。后两者长期使用时，应定期复查肝功能。头孢菌素类剂量较大时也可损坏肝功能。
3、老、幼患者避免使用庆大霉素、链霉素、卡那霉素等肾毒性、耳毒性药物。
4、磺胺类药抑制甲状腺功能，故甲状腺功能低下者禁用。
5、中药制剂双黄连口服液、穿心莲片、冬凌草片、金莲花冲剂，草药野菊花、金银花、连翘、蒲公英、黄芩等，更适用于非化脓性上呼吸道感染，副作用较小。
6、无明确感染征象，应尽量避免使用抗生素，防止产生耐药性(细菌对药物的适应与抗药)及双重感染(敏感茵被杀灭后，不敏感菌因失去拮抗而感染机体)。
7、抗生素还存在抗菌谱问题，即主要对哪一类、哪一种病原微生物起作用。例如青霉素对肺炎球菌、链球菌、脑膜双球菌、淋球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌及敏感的葡萄球菌有抗菌作用，而对痢疾杆菌、大肠杆菌几乎无效，这说明“一药难消百炎”。
8、青霉素在大剂量使用(每日超过2000万单位)时，有时会出现幻觉、抽搐、昏睡、精神失常等症状;静脉输入的浓度为1—4万单位/毫升，超浓度使用时，各种危险性增加;静脉点
滴青霉素钾盐更应当注意浓度与速度，否则血钾快速升高会引起心脏骤停。另外，一般青霉素不在饥饿状态下使用，否则会加重不良反应的程度或因低血糖而混淆不良反应，延误抢救时机。
9、同类抗生素不要重用，但是有时不同抗生素联合使用取协同作用，指征是：病因不明的严重感染;混合感染或单一抗菌药不能控制的感染(如牙周炎多为需氧茵与厌氧茵的混合感染);延长耐药性产生(通俗地讲就是不给病原微生物以喘息的机会)。
10、抗生素达到最大作用，一般在用药72小时之后，也就是说用药3天后才达到最好疗效，通常的用药1～2天认为无效而随意停用或更改药物是不合理的。

关于四代抗生素的耐药问题，医生便宜请进

使用6天克拉霉素没效果就意味着细菌耐药，换药是必需的，从问题里看不出你已经使用拜福乐多少天了，这是四代喹诺酮类的抗生素，耐药几率应该较低。看看吃三天的效果吧。

一般抗生素的耐药问题是每次感染的细菌都不一样，这次耐药下次可能不耐药，跟这次使用的药品级别高低没关系，而只跟每次感染的细菌有关，你也不知道下一次感染是从哪里来的，一般住院病人会做病原学检测，实验室会有严格的某种感染细菌对各种抗生素的耐药报告，但一般非住院病人的感染较住院感染病人较轻，很多抗生素都可以治疗（住院病人往往感染菌耐药性要强很多）。一般治疗只能看这一次具体使用的效果，如果痰液始终是粘稠和有黄色，咳嗽频率并没有降低那么就意味着无效，但这次感染和下一次没有绝对的关系，可能这次用的抗生素无效但下次的又有效了，这个还是得每次治疗的时候看具体情况。

另外推荐使用沐舒坦和愈美片（胶囊）这类止咳祛痰药辅助治疗。

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