武田霍奇金淋巴瘤药物 adcetris 获英国 nice 批准

日本制药巨头武田靶向抗癌药近日在英国监管方面传来喜讯。英国国家卫生与临床优化研究所已发布了一份最终评估决定 (fad)，推荐将用于英国国家卫生服务系统（nhs），用于接受自体干细胞移植（asct）治疗失败的复发性或难治性（r/r）cd30+ 霍奇金淋巴瘤（hl）患者。此外，nice 也推荐通过癌症药物基金（cdf）资金资助，将 adcetris 用于既往接受过至少 2 种方案治疗失败且不适合 asct 或多药化疗的复发性或难治性（r/r）cd30+ 霍奇金淋巴瘤患者。淋巴瘤是一类起源于淋巴系统的癌症的总称。淋巴瘤主要分为 2 类：霍奇金淋巴瘤（hl）和非霍奇金淋巴瘤（nhl）。霍奇金淋巴瘤区别于其他类型淋巴瘤之处在于存在一种特征类型的细胞，名为斯腾伯格细胞，该细胞表达 cd30 蛋白。一种抗体药物偶联物（adc），由武田与西雅图遗传学公司联合开发，其中，西雅图遗传学拥有在美国和加拿大的商业化权利，武田则拥有该药在其他国家和地区的商业化权利。靶向 cd30 蛋白的单克隆抗体和一种微管破坏剂通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，该偶联技术为西雅图遗传学的专有技术。cd30 蛋白是经典霍奇金淋巴瘤（hl）的明确生物标志物，在肿瘤细胞生长和存活方面发挥重要作用；一种微管抑制剂，可通过阻断微管蛋白的聚合作用抑制细胞分裂。通过静脉给药，在血液中可稳定存在，被 cd30 阳性肿瘤细胞内化后，可释放出发挥抗癌作用。在欧洲，2012 年 10 月获欧盟委员会（ec）有条件批准，用于 2 种适应症：（1）接受自体干细胞移植（asct）治疗失败的复发性或难治性 cd30+ 霍奇金淋巴瘤患者，或之前已接受过至少 2 种方案治疗失败且不适合 asct 或多药化疗的复发性或难治性 cd30+ 霍奇金淋巴瘤患者；（2）复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（salcl）患者。2016 年 7 月，欧盟委员会批准扩大当前的有条件批准，用于接受自体干细胞移植（asct）后具有升高的复发或进展风险的 cd30 阳性霍奇金淋巴瘤（hl）成人患者的巩固治疗。当前，自体干细胞移植（asct）是霍奇金淋巴瘤患者一线化疗失败后的标准护理，但高达 50% 的患者接受 asct 治疗后会经历病情复发，目前尚无有效的治疗方案。通过 adcetris 对残余疾病进行早期根除，将为这类患者预防病情复发提供最大的机会。此次批准，标志着霍奇金淋巴瘤临床治疗的一个重大里程碑，使欧洲的临床医师首次有了一个耐受性良好的有效治疗方案，在患者接受自体干细胞移植（asct）之后立即进行巩固治疗，来降低病情复发的风险。目前，武田和西雅图遗传学公司正在积极推进一个大型的临床开发项目，在 70 多个临床试验中对 adcetris 进行广泛评估，调查该药治疗多种类型 cd30 阳性恶性肿瘤的治疗潜力，包括经典霍奇金淋巴瘤（chl）、成熟 t 细胞淋巴瘤及 b 细胞淋巴瘤等， 其目的是将打造成一款治疗 cd30 阳性淋巴瘤的基础护理药物，并重新定义淋巴瘤的临床一线治疗。除此之外，武田也与肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（bms）达成了战略合作，调查 adcetris 与 pd- 1 免疫疗法 oppo 联合治疗淋巴瘤（包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）的潜力。oppo 是一种程序性死亡蛋白 1（pd-1）免疫检查点抑制剂，旨在利用机体的免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫反应。将 cd30 靶向治疗药物 adcetris 与免疫系统激活疗法 oppo 联合用药是一种很有潜力的新治疗策略，两者具有协同作用，有望提高经典霍奇金淋巴瘤（chl）的治疗效果。根据去年底在美国圣地亚哥举行的第 58 届美国血液病学会（ash）年会上公布的一项 i /ii 期临床研究数据， 联合 oppo 治疗复发性或难治性（r/r）经典霍奇金淋巴瘤（chl）的客观缓解率达到了 90%。

什么是霍奇金淋巴瘤，严重么，怎么治疗比较好？

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s
lymphoma，HL，以前称Hodgkin’s
disease，译为何杰金病）是恶性淋巴瘤的一个独特类型。其特点为：①临床上病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由邻近的淋巴结向远处扩散。原发于结外淋巴组织的少见。②瘤组织成分多样，但都含有一种独特的瘤巨细胞即Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）。R-S细胞来源于B淋巴细胞。本病在欧美各国发病率高，在我国发病率较低。

淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴瘤。淋巴瘤临床表现复杂多样，如果是浅表部位的淋巴结肿大为主要表现，可能会提醒我们早发现，深部病灶往往长到比较大的时候才有症状，因此很难早诊断。但淋巴瘤的分期并不像其他恶性肿瘤那样重要，目前通过化疗或者联合放疗，大部分淋巴瘤类型有希望得到治愈或者实现长期生存。淋巴瘤已经成为极少数可以治愈的恶性肿瘤之一。

纵隔非霍奇金淋巴瘤的临床表现

原发性纵隔非霍奇金淋巴瘤的发病率50%。与HL不同的是纵隔肿块巨大，呈浸润性生长，且生长速度快，常伴有胸腔积液和气道阻塞，上腔静脉综合征较常见。其他局部表现同纵隔霍奇金淋巴瘤。原发性纵隔非霍奇金淋巴瘤全身症状少，且无特异性。值得注意的是NHL起病较急，平均出现症状时间为1～3个月，就诊时往往已出现结外转移，并表现出相应的临床症状。
1.纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤[primary mediastinal（thymic）large B-cell lymphoma，PMLBCL]
PMLBCL约占NHL的2%，占侵袭性NHL的5%。此类型淋巴瘤是由中心滤泡细胞、T淋巴母细胞、B淋巴母细胞等不同类型的细胞组成。多发生于20～40岁，中位年龄约35岁，女性较男性多2倍。主要临床表现为前上纵隔肿物局部侵犯。由于纵隔肿物的压迫和侵犯，可引起咳嗽、胸痛和呼吸困难等症状。上腔静脉综合征的发生率为30%～50%。初诊是60%～80%的患者为I/II期，肿物达10cm以上者占70%～80%，并可侵犯至肺、胸壁、胸膜或心包；由于肿瘤侵犯或淋巴回流受阻，部分患者可出现胸腔积液（25%～45%）或心包积液（15%～25%）；B症状的发生率约40%，约70%的患者LDH升高，但β2微球蛋白升高者并不常见。肿瘤通常局限在胸腔内，胃肠道、脾脏、皮肤、骨髓等在初诊时罕见受侵。
2.前体淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）
LBL发病率占成人NHL的2%～4%，占儿童NHL发病率的40%左右，其中约一半的患儿在10岁以上。发病率男性多于女性。此类型淋巴瘤来源于胸腺细胞，早期可有骨髓损害，常发展为白血病。T-LBL的典型临床表现为上纵隔增宽，患者常主诉咳嗽、气短，往往由10cm以上的前纵隔巨大肿块所致，可以伴有胸腔积液。其中50%的患者在纠正时已有骨髓受侵，20%有中枢神经系统受侵，如果疾病进展为T-急性淋巴细胞白血病（acute lymphocyte leukemia，ALL），则其临床表现与ALL没有区别，是疾病发展的终末事件。症状严重者可出现急性呼吸困难。

霍奇金淋巴瘤病理特征

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin‘slymphoma，HL）是恶性淋巴瘤的一个独特类型。

（一）其特点为：

1、临床特征：从一个或一组淋巴结开始蔓延扩散

2、原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见

3、瘤组织成分多样，典型的瘤细胞是R－S细胞

（二）病理变化：

1、肉眼观：淋巴结肿大、质硬，可相互粘连呈肿块或结节状。

2、镜下观：由肿瘤性成分——R－S细胞（镜影细胞）及反应性成分——炎性细胞及间质组成。

（三）组织学分型：四种亚型

1、结节硬化型：肿大的淋巴结由增生的胶原纤维束分割成境界清楚的结节。

2、混合细胞型：在淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞及成纤维细胞背景中，散在霍奇金细胞及典型的R－S细胞。

3、淋巴细胞减少型：淋巴细胞的数量明显减少，而R－S细胞相对较多。

4、淋巴细胞为主型：可分为结节型和弥漫型。

5、各组织学亚型在病程中的转变

（四）霍奇金淋巴瘤的分期：

1、I期侵犯单个淋巴结区域（I）或单个结外器官或部位（IE）。

2、II期侵犯膈肌同侧两个以上淋巴结区域（II），或局部侵犯单个结外器官或部位膈肌同侧一个或多个淋巴结区域（IIE）；应指明受累解剖部位数（如II4）。

3、III期侵犯膈肌两侧的淋巴结区域（III），可伴有单个结外器官或部位的侵犯（IIIE），或脾侵犯（IIIS），或两者均受侵犯（IIISE）；脾门、腹腔或门脉旁淋巴结受累（III1）或腹主动脉旁、髂动脉或肠系膜动脉旁淋巴结受累（III2）。

4、IV期广泛侵犯1个或多个结外器官或组织，伴有或不伴有淋巴结的侵犯。肝或骨髓受累为IV期。

5、各期进一步分组：

A-无全身症状。

B-有全身症状：不明原因的发热（>38℃）、盗汗、6个月内体重下降>10%。

E-由一个淋巴结部位局部扩散引起的单一结外部位受累。

X-块型：在T6—T7水平纵隔宽度大于胸腔直径的三分之一，或肿块直径>10cm。

（五）临床病理联系：最常见为无痛性淋巴结肿大（通常是颈部）。

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