parp抑制剂niraparib，卵巢癌患者希望

近20年来卵巢癌的治疗难以取得突破性的进展，总的5年生存率徘徊在40%左右。复发卵巢癌的治疗是难点，再次化疗的疗效不尽人意。正因如此，为寻求治疗上的突破，有关靶向治疗的临床研究如火如荼的开展，也取得了一定的成果。

二磷酸腺苷核糖多聚酶(parp)属于细胞核蛋白，能够发现dna的损伤并促进其修复,在dna单链断裂后的碱基切除修复中发挥重要作用。细胞的另一种dna损伤修复机制是同源重组修复。正是这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。相反，如果细胞的两种dna损伤修复能力都发生障碍则促进细胞的凋亡。基于这样的理论，parp抑制剂针对存在同源重组障碍的brca1/2基因突变人群具有抗肿瘤的作用在一系列临床研究中得到了证实。

在今年的esmo年会中，一项名为“engot-ov16/nova研究”的Ⅲ期随机对照研究结果。在当地时间10月8日下午的主席研讨会中进行了公布，研究的全文也在10月8日同时在线发表于《新英格兰医学杂志》(n engl j med)。

niraparib是特异性针对parp1/2的抑制剂，在前期的剂量爬坡研究中显示出其对卵巢癌有效，并确定剂量为300mg，每天一次，口服。这项Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照研究由欧洲妇科肿瘤网络协作组(engot)联合美国、加拿大、匈牙利等107家医院进行，以铂敏感复发卵巢癌为研究对象，入组标准与另一种parp抑制剂奥拉帕尼的19号研究相似，均为铂敏感复发后经再次含铂化疗获得完全或部分缓解的患者，在化疗结束后8周内随机分组，接受niraparib或安慰剂的维持治疗，主要终点指标为无进展生存(pfs)期。

患者入组后按照brca1/2胚系突变(gbrca)状况分为两个队列，分别为突变阳性队列(gbrca)和无突变队列(non-gbrca)。患者进入gbrca队列或non-gbrca队列后，首先进行随机分组，按照2：1的比例予以niraparib或安慰剂治疗。治疗持续到肿瘤进展或毒副反应不能耐受或患者要求退出等。疗效评价根据recist 1.1标准，按照ct(部分患者行核磁共振检查)结果判断肿瘤是否进展，单纯ca125上升不作为停药标准，直到出现影像学可见的肿瘤。

研究共入组553例患者，gbrca队列和non-gbrca队列分别为203例和350例。研究还对non-gbrca队列中患者存档的石蜡包埋肿瘤组织进行了同源重组修复相关基因的检测，以确定这部分患者(共162例)中存在同源重组障碍(hrd)的亚组患者。

结果发现，无论是在gbrca队列、non-gbrca/hrd阳性者还是non-gbrca队列中，niraparib组的pfs期均长于安慰剂组[21.0个月对5.5个月，风险比(hr )为0.27，p

此外，在明确无gbrca突变的non-gbrca队列中，niraparib带来的pfs延长收益仍然比对照组有统计学显著差异(hr为0.45，p

理论上讲，同源重组通路相关基因的功能障碍导致hrd的患者都有可能从parp抑制剂中获益，那在临床实际情况下，是否能够印证这一理论，仍值得进一步探索。该研究另外的价值还在于研究者对non-gbrca队列患者同源重组通路的其他基因进行了检测，并确定了这一通路功能障碍的亚组患者，即hrd阳性的患者，亦能够受益于niraparib的维持治疗。

从pfs数据的具体数值来看，研究组与对照组pfs的差异在gbrca队列中最明显15.5个月，non-gbrca/hrd阳性队列其次9.1个月，在non-gbrca/hrd阴性的188例患者中niraparib组与安慰剂对照组的pfs分别为6.9个月和3.8个月(p=0.02)，相差3.1个月，虽然达到了统计学显著意义，但也提示这部分患者从niraparib中获益最小。

研究另一方面的重要结果是对niraparib安全性的评价。常见的3-4度副反应是血小板减少(33.8%)、贫血(25.3%)和中性粒细胞减少(19.6%)，经过对症处理后均可恢复，药物减量后可持续服药。其他常见的副反应包括恶心、乏力、便秘等。患者问卷调查的结果显示，研究组和对照组的生活质量没有明显差异。

值得注意的是：

在gbrca/hrd阴性的队列中仍有20%的患者服用niraparib后pfs超过18个月。因此指出除了同源重组通路以外，可能还存在其他尚未可知的基因变化与niraparib的疗效有关，值得进一步研究;

虽然各队列中niraparib组的pfs都明显长于对照组，但需客观的承认并不是所有患者都从niraparib维持治疗中获益，即使是gbrca队列中仍然能够看到部分患者的pfs很短，不到3个月。因此，就患者个体而言，gbrca突变并非预示均对niraparib治疗有效;

研究虽然是以铂敏感复发卵巢癌为研究对象，但基于niraparib的作用机理，可以推测其他gbrca和hrd阳性的卵巢癌患者均有可能从中获益。在精准医学的时代，深入探讨药物的作用机理，寻找分子靶标，确定获益人群以实现精准治疗，将带给患者更多福音。

卵巢癌患者服用奥拉帕尼的注意事项有哪些？

，一类是有BRCA1/2基因突变的患者，接受化疗后为了防止肿瘤复发，使用奥拉帕利（化疗后防止复发）。另一类人群是前期对含铂化疗方案有效，但过一段时间后肿瘤复发，为了防止肿瘤再次复发而使用奥拉帕利（化疗复发后防止再次复发）。无论是哪种患者，都需要长期服用奥拉帕利。那么，居家服药期间，患者应该注意什么呢？首先，是掌握正确的服药方法。这个药物对于大多数患者来说，推荐的剂量是每次300mg，一日两次，间隔时间最好能保证12小时，比如早上8点，晚上8点。这样患者的血药浓度会比较平稳，对治疗有益。此外，需要注意的是，个别患者的剂量可能和推荐剂量不同，需要仔细询问医生后按照医生的医嘱服药。奥拉帕利药片需要用温开水整片送服，不能咀嚼、溶解或者掰开药物。进餐基本不影响药物的吸收，因此餐前或者餐后服用都可以。如果漏服一剂药物，不用补服，应按计划时间正常服用下一剂量。很多患者喜欢吃水果，这是非常健康的生活方式。
但是，需要注意的是，在服用奥拉帕利这个药物期间，不要吃酸橙或者西柚，因为这两种食物中都很有大量的呋喃香豆素，可能会大幅度增加药物的浓度，导致不良反应增多。而国内市场上较多的白柚和红蜜柚，也含有一定量的呋喃香豆素，因此不完全禁止食用，但也要尽量少吃。“是药三分毒“，奥拉帕利也不例外，服用它期间患者可能出现哪些不良反应呢？首先是血液学毒性，它包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，他们三个可以称为“骨髓抑制三兄弟。
这三兄弟最大的特点就是十分“低调”，他们的变化悄无声息我们很难察觉，而一旦变化到一定程度就可能造成致命后果。贫血严重的时候可能导致极度头晕、乏力、甚至因细胞缺氧而促进肿瘤血管的生成；中性粒细胞减少严重时患者无法抵抗感染的侵袭，可能因全身重度感染而死亡；血小板降低严重的时候可能造成皮下瘀斑、出血、一旦出现伤口则难以止血。

【真心关爱卵巢】高复发+高死亡率　突破晚期卵巢癌治疗困境有解方

若本身有乳癌家族病史、带有BRCA1/2基因突变，或发现腹部突然变胖、身体其他部位却没有肥胖迹象时，应到妇产科求诊，尽快揪出病因，早期发现、早期治疗。

一名42岁的曾小姐（化名），因为不孕症求诊，在林口长庚纪念医院不孕科医师做了第一次不孕手术当中，发现左边卵巢长了恶性肿瘤，立刻转诊至妇癌科治疗。收治该病例的妇癌科主治医师周宏学表示，原本想为曾小姐采取保育疗法，开刀切除左侧卵巢、保留右侧卵巢，却又发现其右侧卵巢附近、以及腹腔还有散在性肿瘤。所幸在手术及化疗后，曾小姐的肿瘤指数降到正常，电脑断层也查无肿瘤迹象；曾小姐进一步接受基因检测后发现带有BRCA1/2突变基因，医师建议她服用口服标靶药物做为维持疗法，迄今病情稳定。

沉默杀手「无症状」难揪出　多半被误认肠胃毛病

周医师指出，卵巢癌多好发年龄在45岁左右，主要原因是细胞基因突变造成组织病变。因卵巢癌本身没有特异性的临床症状，既不疼痛也不会出血，初期难以觉察。

到了后期，即使患者腹部突然变大，也容易误以为发胖缺乏危机感，往往等到患者常因腹水肚子发胀不舒服，还以为是肠胃毛病，却找不出病因而被转往妇科，经腹部超音波检查发现卵巢癌肿瘤，确诊时多半已到了末期。

化疗近7成会复发　新型标靶治疗带来曙光

周医师说，大部分卵巢癌标准疗法是手术加上化疗。医师先为患者进行肿瘤减积手术将肿瘤切除干净，再施以化疗。化疗药物多以铂金类药物加上太平洋紫杉醇。手术与一线化疗后，75%的患者可以达到完全缓解；不幸的是，却有70%患者会再复发，而且大多数会一再复发。

高死亡加上高复发率，加上化疗容易产生抗药性，晚期卵巢癌患者胆颤心惊，唯恐开刀后化疗没多久，还陷入反复复发及化疗的恶性循环。如何维持治疗成果是医病共同需求，维持疗法相对重要。

口服标靶药物延后复发　提高整体存活率

经过几项大型临床试验，维持疗法最常使用的标靶药物有两种。一种是藉著抑制血管新生达到抗肿瘤的目的，患者接受化疗用药中并用该类标靶药物，化疗结束之后继续使用一年或一年多，可延后复发时间大约半年。

另一种口服标靶药物是PARP抑制剂，根据最新临床试验研究指出，在卵巢癌一线化疗后，针对带有乳腺癌基因（BRCA1/2）突变患者，服用PARP抑制剂两年，复发机率可以降低70%，无疾病进展存活时间 (PFS) 最少可延长三年。到第四年，仍有52.6%病人的卵巢癌没有疾病进展。

突变基因BRCA1/2患者　适用PARP抑制剂

周医师还提及，一名多次复发患者张小姐(化名)，2018年再度复发，因经手术加上超过三线以上的化疗，适逢 PARP抑制剂在台湾取得癌症适应症。经基因检测，张小姐正好带有乳腺癌基因（BRCA1/2）突变，适用于PARP抑制剂。周医师为她采用该项口服标靶药物作为维持治疗，现今已超过一年半，将肿瘤控制，达到与疾病共存的良好状态。

维持疗法与肿瘤共存　延后复发时程

周医师表示，PARP抑制剂作为卵巢癌一线或复发后维持疗法使用，效果好且比起化疗副作用少，仅有恶心感、贫血、血小板降低，不适时可请医师调整药物剂量。

突破晚期卵巢癌的治疗困境，为了提高病人存活希望，医病双方都在努力寻求最佳方案。周医师表示，目前长庚医院采用PARP抑制剂做为晚期卵巢癌维持治疗的病例已达30-40例。

女性腹部突然变大却非发胖时　宜提高警觉

周医师提醒，若本身有乳癌家族病史、带有BRCA1/2基因突变，或发现腹部突然变胖、身体其他部位却没有肥胖迹象时，应到妇产科求诊，尽快揪出病因，早期发现、早期治疗。

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