重组人p53腺病毒结合热疗治疗晚期癌症效果明显

国际热疗学会理事、北京肿瘤医院放疗科张珊文教授研究证实，重组人p53腺病毒结合热疗治疗晚期癌症效果明显。该研究成果在不久前德国慕尼黑召开的第十届国际肿瘤热疗大会上作了专题报告，引起与会者的广泛关注。

据张珊文教授介绍，重组人p53腺病毒注射液是世界上第一个获得正式批准的基因治疗药物，重组人p53腺病毒本身有一定的治疗作用，更重要的是它结合放疗、热疗、化疗和手术治疗癌症，才可明显地提高疗效。而肿瘤热疗是继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。肿瘤细胞在42℃以上时两个小时就会死亡，43℃以上时很快就会死亡。而人的正常细胞在45℃以上时才会出现损伤。肿瘤的热疗就是利用这种温度差，用热作用来达到“烫死”肿瘤细胞的目的。

张珊文教授的报告显示：在重组人p53腺病毒结合热疗治疗晚期癌症的研究中，32例经常规治疗无效的晚期癌症患者接受重组人p53腺病毒肿瘤内注射，每周1次，共4~17次，平均7.4次；每次注射后第3天结合热疗，浅部肿瘤用915MHz微波机器加温到43~44℃1小时，深部肿瘤用41MHz射频机器加温至42~43℃1小时。每例患者热疗4～22次，平均8.6次。32例患者治疗后，肿瘤完全缓解（CR）率为15.6%,显效率为40.6%。随访结果：患者中位存活时间为18个月，1，2，3，4年总生存率分别为45.2%、26.4%、21.1%和15.8％。治疗结果证实，重组人P53腺病毒联合热疗治疗进展期肿瘤是安全和有效的。p53基因治疗已呈现出对晚期肿瘤有力的热增效治疗作用。

高温“烫死”癌细胞证实有效！肿瘤热疗副作用小，适合哪些患者？

提起肿瘤，多数人都谈癌色变，认为患癌就离死亡不远了。前段时间，我们发了关于“射频消融”治癌的文章，原理是将癌细胞“烫”死。

有读者提到，听说有一些癌症患者不治自愈，都是因为发了43 的高烧，那是不是让患者发一次高烧，癌症就治愈了呢？

其实，温度“烫”死癌症确实有一定效果，也是一种治疗方式，但发烧治癌却不能盲目尝试。这是怎么回事呢？我们来一探究竟！

癌细胞并不是“坚不可摧”，它有一个致命的弱点，那就是 耐热性差 ， 可耐受的温度不超过42 ，而人体正常细胞组织可以耐受住47 的高温。所以，针对癌细胞的这个弱点， 临床上开展的深部热疗确实是有效的 。

但注意，热疗并不等于发烧。肿瘤细胞虽然怕热，但想靠发烧来治疗癌症，是行不通的。

人类经过长期的进化， 体内各种代谢酶的最适合温度就是37 ，一旦超过温度过高，便可给 健康 带来一些威胁。就以平时最常见的高烧来说，超过40 就可能烧坏脑子，尤其是幼儿和儿童，可能引起痉挛、昏迷，甚至留下严重的后遗症。所以，一旦发现高烧，必须及时治疗。

而想要“烫死”癌细胞， 需要42 以上的高温，且至少持续2小时 。人体处于这个环境下，身体第一时间就受不了，可能出现神经功能障碍、脱水、代谢障碍等严重后果，导致癌细胞可能还没被烫死，我们人就先不行了。很显然，发烧“烫”癌细胞是行不通的。

此外，癌症虽可发于任何位置，但心脏、脾脏、小肠等位置发病率最低，其他空腔类器官发病率较高。 发烧虽然是全身性的，可不同器官的温度也有差异。 温度较高的心脏、脾脏的器官，本身癌细胞就少；而癌细胞出现概率较高的空腔类器官，发烧时相对温度却较低。

就这样，癌细胞“聪明”地避开了高温，否则它也不会成为一个医学难题。

问题来了，有患者问：既然全身性发烧行不通，那局部“发烧”可不可行呢？没错，这是一种癌症治疗方法，并且已经用于临床了。

热疗，属于物理治疗方式之一，利用物理能量加热人体的全部或局部， 使肿瘤病灶的温度上升到有效的治疗温度 ，并持续一段时间，以达到“烫死”癌细胞的效果，且不损伤正常组织。

它既可以与放疗、化疗连用，也可以作为部分癌症患者的姑息治疗手段， 明显提升疗效，改善患者生活质量 。

而按照治疗的部位不同，它可分为多种类型，包括浅部热疗（39.5~43 ）、深部热疗（瘤内43~45 ）、全身热疗( 41.5 )、体腔灌注热疗(胸腔43~45 、腹腔入体温度42.0~45.0 )、膀胱(42~52 )。

具体采取哪种温度，需要根据自身需要治疗的部位决定。

看到这，相信不少人对它非常感兴趣，那么，它具体是怎么治疗的？有没有副作用呢？

癌细胞有很强的增殖能力，为了保障增殖能力，肿瘤内就会增生大量血管， 但病灶中血管并不完美，它没有办法跟正常组织一样控制血管内的血液流动量 ，一旦在肿瘤病灶上施加高温，热量会积累起来，不易散失， 进而迅速提升病灶内部温度，“烫死”癌细胞。

再加上，高温还可损伤癌细胞的细胞膜，并使蛋白质变性，相关数据显示，当温度达到42.5 以上时，癌细胞的生存率会快速下降。

因此，热疗确实是对抗癌细胞的“好帮手”，有非常明显的优势。

1、副作用小、易于耐受

因为热疗可针对性进行局部治疗，所以不会伤及周围正常组织，患者需要承受的痛苦也比较小，更容易耐受。

2、与其它方案联用效果好

热疗不仅可单独使用，与其它疗法搭配，还可提升疗效。例如，处于分裂期的癌细胞对放射性比较敏感，而处于合成期的癌细胞对高热比较敏感，放疗作用不大，所以，热疗与放疗搭配，可明显提升疗效。

3、适用范围广，可预防复发转移

热疗可用于多种实体肿瘤的治疗，如浅表肿瘤、深部肿瘤等，对癌痛、癌性胸腹水等也有明显缓解效果。同时，还可通过在病灶范围内施加适当的热度，协助杀灭一些癌细胞，从而降低复发转移的几率。

由上可见，热疗在治疗癌症上确实有明显的作用，而且也有着其它治疗不可比拟的优势。但是，热疗好归好，并不是每个患者都适合。

热疗对于多种癌症，如乳腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤等浅表部位的肿瘤；肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肠癌、宫颈癌、膀胱癌等深部肿瘤，肺转移、骨转移等常见转移类型以及癌性胸腹水(恶性胸腹水)等癌症都有一定的治疗效果。

但对大部分 血液系统肿瘤 的疗效，还有待进一步的研究。此外，一些 脑部转移病灶及部分脑瘤 ，热疗风险比较高，要慎用，尤其是合并了心、肝、肾、肺等 器官衰竭或严重功能障碍、发生凝血功能障碍、有出血倾向、植入了心脏起搏器的患者 ，不建议使用热疗。

热疗不等于发烧，患者要避免通过不科学的方式去抗癌，这样只会伤到自己。此外，热疗需要视具体情况而定，自身不可随意尝试，一定要经过医生的评估。

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“今又生”（Gendicine）是世界上首个被批准上市的基因治疗药物，其本质是利用腺病毒和人p53基因拼装得到

（1）根据题干信息“载体经基因工程改造后，只对细胞实施一次感染，不能复制”可知，在“今又生”的生产中，为了获得更高的安全性能，科学家选择性地放弃了具有复制原点的载体．
（2）P53功能蛋白是由4条完全相同的肽链组装而成，每条肽链由393个氨基酸缩合而成．若考虑到翻译过程起始密码和终止密码的存在，则控制每条肽链合成的p53基因至少应该含有（393+1）×6=2364个核苷酸．在形成P53蛋白时，脱去的水分子数=氨基酸数-肽链数=393×4-4=1568个．
（3）人体成熟的红细胞不含细胞核和各种细胞器，因此不含p53基因．
（4）已知如图1中1号个体的一条染色体上的p53基因突变为无功能的假基因，假设其基因型为Aa，则2号的基因型为AA，3号的基因型及概率为1/4
5）由图可知，接受治疗后出现相应的p53蛋白质，说明她的治疗是有效的，左边那幅图是治疗后的电泳分析图．
（6）A、根据题干信息“其基因不整合到宿主细胞基因组中”可知，p53基因不整合到体细胞中，A错误；
B、其治疗效果不显著，说明该个体中的p53基因可转录出mRNA，B错误；
C、其治疗效果不显著，说明该个体中的p53基因已经表达出P53蛋白，C错误；
D．其治疗效果不显著，其原因可能是注射浓度或注射次数不够，D正确．
故选：D．

给介绍一下肿瘤分子靶向治疗吧！！着急啊

恶性肿瘤是威胁人类的常见病，也是人类生命的主要“杀手”之一。传统的放、化疗存在抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、副作用大等缺点。为了增加疗效减少毒性，人们提出“介入”治疗和定向放疗的方法，希望能达到特异性杀灭癌组织的目的，但由于肿瘤的一些微小转移灶难以被检测到，这种物理学方法对肿瘤的靶向治疗作用非常有限。

随着对肿瘤细胞信号传导途经研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因和抗癌基因相互作用己越来越清楚，特别最近人们逐渐认识到肿瘤组织内可能存在一群具有类似干细胞功能的细胞，这群细胞虽然数量很小，但他们在肿瘤的发生、发展、复发及转移中起重要作用。因此，针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。

基因治疗和病毒治疗

据统计，2004年共有900多个基因治疗方案进入临床?其中63．4％用于治疗癌症。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如HSV－1胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。其中以腺病毒携带p53的临床进展最为迅速，全球至少有5种药物进入Ⅲ期临床试验，其中我国彭朝晖教授的Ad－p53已于今年上市，成为世界上第一个上市的基因治疗药物。尽管如此，肿瘤基因治疗仍存在很多障碍，主要原因是载体存在以下问题：①不能特异性靶向肿瘤细胞；②治疗基因在肿瘤细胞中高效表达低，不足以杀灭肿瘤。

目前肿瘤特异性溶瘤病毒研究的数量不断增加。尽管天然的肿瘤选择性病毒，如新城疫病毒、呼肠孤病毒和自主复制的细小病毒也在试验中，但是多数溶瘤病毒仍是由腺病毒或HSV改建而来。来自动物模型和临床试验的数据表明，一些溶瘤病毒将成为实体瘤治疗的有效手段。研究最多的是ONYX－015，它能相对特异性地进入并杀伤缺乏p53的肿瘤，与化疗合用可取得63％的疗效，有一例直径达10 cm的肿瘤也全部消退，曾被视为肿瘤治疗的一个突破，但由于肿瘤增殖及其靶向特异性不足，目前美国ONYX公司已暂停其Ⅲ期临床试验。

1999年我们倡建一种在肿瘤增殖病毒治疗及肿瘤基因治疗基础上的新方案——基因－病毒治疗，这种方案是利用肿瘤增殖病毒治疗肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤，高效表达抗癌基因。无论是从理论上还是我们在体外及动物体内的研究结果而言，靶向基因－病毒治疗的疗效均明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。

抗体治疗

由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断和治疗，FDA至今已批准18种抗体上市，其中8种是用于治疗肿瘤的靶向抗体。

抗体作为肿瘤的靶向治疗得益于抗体两个关键性技术的突破：屹人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术及制备技术的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗抗体的问题；在人体内的半衰期从鼠源性抗体小于20小时到人源化抗体和人抗体的半衰期为数天、甚至21天之久。亿抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。

治疗淋巴瘤的抗体利妥昔单抗已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50％，该药用于一线治疗总反应率为60％～75％，疗效明显好于二线治疗，其疗效与化疗相同，几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上，其中完全缓解可高达40％～63％。针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗体贝伐单抗使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此批准它为晚期结肠癌一线用药，目前在美国95％以上的结肠癌患者使用该药。

目前抗体治疗实体瘤仍存在着3个难题?屹难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积实体肿瘤的疗效仍不十分理想。亿由于治疗肿瘤的抗体需要量很大，产品纯度很高，因此其生产成本及价格均非常昂贵。据Genentech报告，使用贝伐单抗治疗10个月将花费4．4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物。役肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞的某个特异性受体，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。

我们提出一种全抗体基因治疗肿瘤的新探索，尽管这个探索是很多研究者曾经想到过甚至有人也曾做过，但迄今为止国际上还没有发表过类似文章，主要原因是人们认为全抗体治疗的有效血浆浓度在40～60 μg／ml之间，而通常基因治疗表达的蛋白都在10 ng／ml～5 μg／ml之间，因此用基因治疗方法难以使抗体达到治疗浓度。我们构建了用鼠巨细胞病毒启动子控制曲妥珠单抗及利妥昔单抗抗体基因的第一代腺病毒，这种腺病毒静脉一次注射后，其血浆曲妥珠单抗及利妥昔单抗抗体浓度可高达103 μg／ml及202 μg／ml，完全达到抗体治疗浓度，并产生明显的抗肿瘤效应。该方法可使抗体的成本变得非常低廉，且绕过大规模高密度哺乳动物细胞培养技术和纯化的难题。

细胞载体靶向治疗

某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可利用细胞这一特性携带病毒载体进行系统给药治疗。近几年的研究发现，一些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、NK细胞、异体肿瘤细胞，以及某些干细胞，如血管前体细胞、间充质干细胞等都具有这种特性。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用，但免疫细胞和肿瘤细胞存在诸多问题，如获取困难、少量与某些正常组织结合、靶向肿瘤特性不确切等。血管前体细胞不能靶向己形成血管的肿瘤，且细胞大量扩增也较为困难。

肿瘤能够号令间充质干细胞（MSC）协助构建间质或连接组织以支持肿瘤生长，MSC只识别和感应肿瘤或组织损伤细胞发送的信号，在运输途中几乎不被正常组织非特异性“捕捉”，但由于MSC主要来自骨髓，放化疗后的病人难以大量扩增这类细胞。而应用人脐带组织分离到大量MSC，几乎没有免疫原性，有望用于靶向肿瘤的载体。最近我们应用这种MSC转染携带曲妥珠单抗抗体腺病毒，可以在体内外高效表达该抗体，从而突破了全抗体难以进入肿瘤内部的难题，既降低了成本又提高了疗效。

对于细胞靶向载体研究，还需要更清楚地认识细胞如何识别肿瘤信号的引导。随着这方面研究的不断深入，必将会人工设计出更为特异及有效靶向肿瘤的细胞载体，它犹如将白细胞趋化到炎症部位，实现真正意义上的肿瘤生物导弹的作用。

肿瘤干细胞概念及治疗对策

肿瘤干细胞概念很早就有人提出，但最近几年才真正受到重视。肿瘤干细胞是肿瘤组织中少数具有无限增殖潜能的细胞?驱动肿瘤的形成和生长。目前己在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实，尽管它是否存在于所有肿瘤中仍有争议。最近在多种肿瘤细胞系中发现存在类似干细胞的少数细胞亚群，它们Hoechst 33342染色阴性，这群细胞像正常干细胞一样多处于细胞周期的静止期，对常规放化疗不敏感。虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数，但它极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。

因此设计针对肿瘤干细胞的治疗方案非常重要，但目前对肿瘤干细胞的认识主要是根据它类似干细胞具有无限增殖潜能及具有干细胞特征性标记如CD133等，尚没有发现这群细胞的特征性抗原表达。如果肿瘤干细胞有特征性细胞表面抗原表达（而这个抗原在正常干细胞中缺乏表达），可以设计单克隆抗体去杀灭它，但这种几率不会太大。更大可能来自肿瘤干细胞与正常干细胞内信号转导不同，Hh与Wnt这两条途经中基因突变后的激活值得关注，而且从药理学方面来看采用小分子药物阻断这个途径是可行的。

其 他

肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某个环节异常密切相关。肿瘤信号传导最重要的分子之一就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶向肿瘤治疗药物成为抗癌药物的研究热点之一。

肿瘤生长最显著的特征之一是快速生长的肿瘤组织需要有新生血管形成，以满足肿瘤组织的血液供应。针对肿瘤新生血管形成的多个靶点可用于肿瘤靶向治疗。目前已有多种新生血管的抑制因子进入临床试验，这些抑制因子通常特异性针对新生血管生成，无明显毒副作用。但由于新生血管形成的机制远比人们以前想象的复杂，大多数新生血管抑制因子的蛋白质治疗?包括血管生成抑制因子和内皮抑素　的临床疗效并不理想。有明确疗效的仅是针对VEGF的抗体贝伐单抗。

小 结

随着人们对肿瘤基因及其功能认识的不断深入，肿瘤的发病机制将越来越清楚，这为肿瘤靶向治疗研究奠定了良好的基础。理想的新一代抗肿瘤药物应具有以下特征? 屹能特异性地针对肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶，不影响正常组织；亿既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；役能进入肿瘤组织内部；臆无免疫障碍；逸生产工艺简单，价格低廉；肄易于保存及运输。肿瘤靶向治疗将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用，成为肿瘤治疗的主攻方向。

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