塞来昔布超大剂量抗癌增加心血管病风险

12月17日，辉瑞公司在纽约发表声明称，该公司已经在前一天收到关于其环氧化酶-2（COX-2）抑制剂西乐葆（塞来昔布，celecoxib）心血管安全性的新信息（这些信息是根据对两项长期癌症临床试验的分析得出的）：在一项长期癌症研究中的发现西乐葆导致患者的心血管病风险增加，对第二项长期癌症研究的初步分析没有发现心血管病风险增加。该公司在声明中表示，暂停在这两项长期癌症研究中的西乐葆应用。

根据药物安全性监测委员会向辉瑞公司报告的信息，一项名为“APC癌症治疗试验”的研究显示西乐葆组患者的心血管病风险高于安慰剂组，而另一项试验（PreSAP癌症治疗试验）则显示服用西乐葆组患者的心血管病风险并不比安慰剂组高。

辉瑞公司董事长兼首席执行官马金龙博士表示：“这些临床试验结果是全新的。其中一项研究(APC)的心血管研究发现令人意外，而且与第二项研究(PreSAP)所公布的发现并不一致。辉瑞正在立即采取措施以全面了解这些结果，并迅速与全球药政管理部门、医生及患者对这些新信息进行沟通。”

西乐葆在美国获准用于治疗关节炎和疼痛，用于治疗骨关节炎的推荐剂量为每天100~200毫克，用于治疗类风湿性关节炎的推荐剂量每天为200~400毫克。它还获准用于治疗一种罕见的被称之为家族性结肠腺瘤息肉病，每天剂量最高可达到800毫克。APC癌症临床试验对西乐葆进行了每天400~800毫克剂量的研究。PreSAP癌症临床试验则对西乐葆进行了每天400毫克剂量的研究。

辉瑞公司全球研发总裁JosephFeczko博士表示：“在将这些新信息进行通盘考虑时，我们发现APC试验的结果与PreSAP研究结果不一致，与我们和其他研究机构长期积累的大量研究数据之间也不一致，这一点至关重要。在过去，这些数据表明，即使在高于推荐剂量的情况下，西乐葆也不会增加关节炎患者的严重心血管事件的风险”。“西乐葆是一种为许多患者提供必要的疼痛缓解的重要药物。目前使用西乐葆治疗的患者应与其专业医师讨论合适的治疗选择。医师则应在处方中考虑这些新信息、以及传统非甾体类抗炎药(NSAID)中出现的溃疡和胃肠道出血危险因素。”

根据美国国立癌症研究所的研究，在应用西乐葆预防结肠腺瘤的试验（APC）中，每天服用400毫克和800毫克西乐葆组的患者发生致命和非致命心血管事件的风险大约是服用安慰剂组的2.5倍。基于这些显著的统计学发现，本试验的发起人美国国立癌症研究所已经在试验中暂停使用西乐葆。

在PreSAP研究中，每天服用400毫克西乐葆组的患者和安慰剂组相比没有增加心血管病风险。这些研究是基于和APC试验中使用的相同的分析方法完成的，并且是同一个独立的安全审评委员会。关于这个试验的结果辉瑞是12月16日晚上收到的，并且向美国食品药品管理局（FDA）进行了通报。

这两项研究计划进行5年时间，累计有3600名患者入选，其中一些患者已经参加了4年多的试验。辉瑞估计2400名经过心血管评估的患者已经完成了两年的治疗。

在阿尔茨海默病的高危患者中使用西乐葆的第三项研究目前正在进行，该试验有2000名患者入选，其中的750名服用西乐葆的剂量是400毫克。和前述的癌症研究一样，本项研究有独立的安全性专家进行监测，定期对不良事件进行评估。该委员会最近在12月10日的审议中没有做出改变研究的建议。

在今年9月和10月，APC和PreSAP癌症临床研究的药物安全性监测委员会对当时获得的数据进行了初步审阅，而决定继续进行这些研究。通过和辉瑞的合作，安全评审委员会组织了一批心血管专家进行了额外的评审，并对两项试验的数据进行了分析。目前，该公司尚未收到这些研究的全面分析报告。

按照此前宣布的，辉瑞将继续和美国食品药品管理局共同努力进行一项大型研究，以进一步评价西乐葆在伴有心血管疾病高风险的骨关节炎患者的应用。

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西乐葆在下列患者中禁用：阿司匹林过敏性哮喘，对阿司匹林、其他关节炎药物过敏，对磺胺药物过敏以及处于妊娠晚期的患者。与所有的非甾体类抗炎药相同，严重的消化道溃疡可能在没有预兆的情况下发生。医生和患者必须警惕消化道出血的症状和体征。

西乐葆不影响血小板功能，因此不能取代用来预防心血管疾病的阿司匹林。与所有非甾体类抗炎药一样，在体液潴留、高血压和心衰的患者中的应用需谨慎。全球范围的临床研究显示，西乐葆最常见的副作用是轻至中度的消化不良、腹泻和腹痛。

塞来昔布胶囊的临床试验

骨关节炎：本品与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。本品100mg 每日两次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数（关于OA的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。在三项为期12 周，OA 发作伴随疼痛的研究中，本品100mg 每日两次和200mg 每日两次能在给药后的24-48 小时内明显减轻疼痛。本品100mg 每日两次或200mg 每日两次其疗效与萘普生500mg 每日两次相似。200mg 每日两次的剂量与100mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当本品每日总剂量为200mg 时，以100mg 每日两次或以200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。类风湿关节炎：本品与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA 症状和体征的疗效。ACR20 反应指数（关于RA 的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示本品优于安慰剂。本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的疗效相似，且与萘普生500mg 每日两次疗效相当。虽然本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的总体疗效相似，但有些患者在200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg 每日两次未见较100-200mg 每日两次更多的益处。镇痛作用，包括原发性痛经：在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，本品可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量（见[用法用量]）本品在60 分钟内可缓解疼痛。特别研究塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）是一项在大约5800 例骨关节炎和2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布400mg 每日两次(分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或双氯芬酸75mg 每日两次（常用的治疗剂量）。塞来昔布（n=3987）和双氯芬酸（n=1996）平均使用9 个月，布洛芬（n=1985）6 个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡（胃肠道出血、穿孔或梗阻）的发生率。允许患者同时服用小剂量（≤325mg/d）阿司匹林预防心血管疾病（阿司匹林亚组：塞来昔布，n=882；双氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412）。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林（N=882）的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高4 倍。在9 个月时，服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier 比率分别为1.12%和0.32%(见[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。使用塞来昔布400mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2。表2 还展示了年龄小于或大于65 岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。表2. 根据危险因素，服用塞来昔布400mg BID 患者9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率(Kaplan-Meier 比率[%])在少数有溃疡病史的患者中，单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的（见[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和[不良反应]-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件）。心血管安全性也在CLASS 试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件）的Kaplan-Meimer 累积率证实，在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。在9 个月时所有塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和1.1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于0.2%。在CLASS 试验中没有安慰剂组，限制了确定这3 种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。腺瘤息肉预防研究在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3 年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是APC 试验，塞来昔布400mg 每日两次(N=671)和200mg 每日两次(N=685)与安慰剂(N=679)比较。该试验初步的安全性信息证实，与安慰剂相比，塞来昔布200mg 每日两次和400mg每日两次，严重心血管事件呈剂量相关性增加（主要为心肌梗死）。大约治疗1 年后塞来昔布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外，APC 试验的随访时间为2.8～3.1 年。与安慰剂相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险（RR）在塞来昔布高剂量组为3.4(95%CI：1.4～8.5)，低剂量组为2.5(95%CI：1.0～6.4)。复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为3.0%，低剂量组为2.2%，安慰剂组为0.9%。第二项长期研究PreSAP 研究，比较塞来昔布400mg 每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实，心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加。导致塞来昔布APC 试验和PreSAP 试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。最长达3 年的其他COX-2 选择和非选择性NSAIDs 的临床试验显示，严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。结果认为所有的NSAIDs 均与这种风险有潜在的关系。内窥镜研究塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。在一项430 例类风湿关节炎患者的随机、双盲研究中， 6 个月时进行内窥镜检查。服用塞来昔布200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%，服用双氯芬酸缓释剂75mg 每日两次的患者发生率为15%。但是，在CLASS 试验中，与双氯芬酸相比，塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异（见特别研究-CLASS）。在两项12 周、安慰剂对照试验中对2157 例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究，这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布（50mg 至400mg每日两次）之间没有剂量相关性。在这两项研究中萘普生500mg 每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%，安慰剂分别为2.0%和2.3%，塞来昔布所有剂量的发生率为2.7%～5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点。在内窥镜研究中，大约11%患者服用阿司匹林（≤325mg/d）。在塞来昔布组中，使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者。但是，这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组。在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血（见特别研究-CLASS 和[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。

结肠息肉和结直肠癌：危险人群，检查和预防方法

结直肠肿瘤的筛查 二级预防

筛查对于降低大肠癌的发病率和死亡率的价值已经超过25年了。 粪便潜血试验（FOBT）的研究表明，大肠癌的早期发现与之有关。

通过结肠镜检查和息肉切除术可以预防绝大多数大肠癌 。然而，尽管就大肠癌筛查的益处达成共识，但美国最近的数据表明，有三分之一或更多的人群不参与大肠癌筛查。USPSTF与其他专业协会指南一起，批准了几种不同的大肠癌筛查策略，这些策略大致分为基于粪便的检测和直接可视化的检查。

基于粪便的检测

基于粪便的隐匿性胃肠道出血检查，包括粪便隐血（gFOBT，Hemoccult）和粪便免疫化学（FIT）检查，是无创且相对便宜的，目前被广泛采用。许多欧洲国家/地区的大肠癌筛查也采用。 明尼苏达州结肠癌控制研究将近5万名接受常规护理与年度/两年期粪便隐血检测的患者随机分组，发现在30年的随访后，随机分组使用粪便隐血的患者的大肠癌相关死亡率显著降低（相对风险[RR]：0.68）。技术上的进步提高了粪便免疫化学检测腺癌的敏感性和特异性。 然而， 检测大肠肿瘤癌前病变（腺瘤，无柄锯齿状息肉，扁平异型增生）的敏感性仍然欠佳，晚期腺瘤的敏感性为22％至40％ 。

粪便DNA检测（粪便免疫化学-DNA）最近已包括在USPSTF认可的检测中。与其他基于粪便的检测相比，其灵敏度更高检测（92％为癌症，42％为晚期癌前病变）。与其他大肠癌筛查方式相比，粪便免疫化学-DNA的成本更高，并且需要结肠镜检查以追踪异常结果，限制了其成本效益。

检查

结肠镜检查

结肠镜检查被认为是大肠癌筛查“金标准”，目前是美国大肠癌筛查中最常用的方法。 结肠镜检查是推荐用于筛查和监测大肠癌风险高于平均水平的人群的唯一方法。在观察性队列中，先前的结肠镜检查与大肠癌发生率以及死亡率的显著降低相关（危险比[HR]：0.57）。绝大部分大肠癌均来自息肉，由于20％的接受结肠镜筛查的人发现了结直肠腺瘤，因此使用结肠镜检查作为最初的筛查试验有助于提供了将诊断和治疗干预措施的机会。 结肠镜检查是一种侵入性手术，需要充分的肠道准备，并且并发症的发生率并不低（4-8 / 10,000的穿孔和大出血报道），这限制了它的应用。 此外，结肠镜检查是所有大肠癌筛查检测中成本最高的。

乙状结肠镜检查

柔性乙状结肠镜检查已在一些随机临床试验中进行了研究，并且与不进行筛查相比，已证明可有效降低大肠癌特异性死亡率（RR：0.73）。但是，这些检查仅能看到 90％）。 但是，CT结肠造影对腺瘤的检出率要低得多（68-90％），息肉小于6毫米通常无法发现 。高质量的CT结肠造影检查通常需要进行肠道准备；与重复X线辐射有关的潜在风险以及对扁平肿瘤敏感性，监测间隔以及与相关的随访费用相关的不确定性被视为限制因素。即便如此，最近修订的USPSTF 大肠癌筛查指南现已将CT结肠造影纳入其批准的检测之中。

早期检测结直肠肿瘤的新策略

根据大肠癌的分子特征，大肠癌大致可分为三类：染色体不稳定性（CIN），微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化子表型（CIMP）。大肠肿瘤发病的分子机制不仅对疾病的预后和治疗反应有影响，而且对早期发现的方法也有影响。 继续寻找性能特征超过当前基于粪便的检测的无创生物标志物检测。 除了美国FDA批准的基于粪便的粪便免疫化学-DNA检测外，目前还在研究其他粪便DNA标记，甲基化波形蛋白和非编码microRNA（miRNA）的性能。 尽管广泛使用基于粪便的大肠癌筛查检测，但依从性仍然欠佳，这表明需要具有良好敏感性和特异性的基于血液的检测，这可能会促进大肠癌筛查提高。

FDA最近批准了甲基化的Septin 9（SEPT9）基因作为基于血液的大肠癌筛查检测。在大肠癌患者粪便和血液样本中，甲基化的SEPT9被鉴定为潜在的候选标记。 最初的病例对照研究报告说，对大肠癌的敏感性高（90％），但一项对无症状人群的外周血进行甲基化SEPT9筛查的前瞻性试验发现，敏感性和特异性较低（分别为73％和81％），阳性预测值为5％。 此外，各疾病阶段的检测特征存在显著差异，对第1阶段癌症的敏感性仅为36％，提示仍需要能够检测早期疾病的便捷大肠癌筛查方法。

预防大肠肿瘤的新方法

在美国，一般人一生的大肠癌风险约为5％，USPTF建议对年龄在50至75岁的平均风险人群进行大肠癌筛查（A级推荐）。多数大肠癌诊断是在没有大肠癌家族史的个人中进行的，这些人被归类为平均风险； 然而，重要的是要认识到有些人的大肠癌风险明显高于平均水平，并且这些患者是早期筛查和/或降低风险干预措施的潜在候选人。 家族史仍然是结直肠癌的最强危险因素之一，并且危险分层算法还依赖家族史（除了大肠肿瘤和/或炎症性肠病的个人史）将个人分为中度，或高危。遗传性癌症综合症与高渗透性癌症基因的种系突变有关，涉及3％至5％的大肠癌病例，美国国家综合癌症网络（NCCN）已发布指南，以方便识别转介遗传风险的人群应该考虑对大肠癌的评估。

大肠癌风险评估方法结合了个人和家族史以及结直肠肿瘤的分子特征，为识别具有大肠癌遗传易感性的人群提供了机会。 尽管已经开发了几种临床算法和风险模型来对患者进行风险分类并确定有林奇综合征风险的人群，但最常见的遗传性大肠癌综合征（例如，PREMM1、2、6，MMRpro）的敏感性和特异性仍然不完善。 尽管针对所有50岁的人群进行大肠癌筛查的建议已使大肠癌相关的发病率和死亡率总体下降，但是由于尚不清楚的原因，年龄小于50岁的年轻人的大肠癌发病率每年继续增加1.5％。对影响大肠癌形成风险的潜在遗传和/或环境因素进行调查非常重要，因为对症状进行结直肠癌高风险人群的症状前鉴定将为早期干预提供机会，包括加强筛查和/或化学预防。

与大肠癌相关的高危综合征的遗传风险评估标准：

1. 结直肠腺瘤> 20个的人群

2. 患有多个胃肠道错构瘤性息肉或锯齿状息肉的人群

3. 来自已知与大肠癌相关或不伴已知突变的遗传综合征的家庭的人群

大肠肿瘤的初级预防：饮食， 健康 行为和药物

从临床角度来看，大多数降低大肠癌发病率和死亡率的干预措施都集中在筛查和早期发现上，这被归为二级预防方法。 一级预防的前提是可以实施一些干预措施，以有效地阻止和/或逆转结直肠肿瘤。 细胞过程的异常调节通常导致遗传和/或表观遗传学改变，从而导致肿瘤的发展，这种遗传过程可以是遗传的或散发的。 这些基因组破坏可能只是偶然发生，也可能是急性或慢性过程（例如炎症，中毒暴露，伤害和/或老化）的结果。

虽然几项观察性研究表明趋势提示各种 健康 行为，生活方式和饮食因素与大肠癌发病率和死亡率之间存在关联，但支持这种关联的数据尚无定论，这在很大程度上是由于无法区分人群暴露的影响。 大肠癌发生率的地理差异支持以下理论： 大肠癌风险的一部分可能与西方饮食的成分有关，西方饮食往往是高脂肪，低纤维和富含红肉。在烧焦/熟的肉中形成的杂环胺，硝基化合物和芳香族多环碳酸酯与致癌作用有关，队列研究的荟萃分析已观察到红肉摄入量和加工肉与大肠癌升高之间的关联发生率（RR：1.28）。尽管水果和蔬菜的摄入被认为可以预防结直肠瘤的形成，但是对一些队列研究的荟萃分析表明，水果和蔬菜的总体风险没有明显降低，但远端大肠癌的降低可能是趋势。

在多种类型的浆果中发现的多酚化合物是抗氧化剂，可能通过抑制炎症，氧化应激，增殖和血管生成而对结直肠瘤形成具有保护作用，初步的体内和体外研究显示出希望。姜黄素（源自姜黄植物）已被用于多个世纪的医学目的，并且似乎具有抗氧化特性，可通过抑制DNA甲基转移酶和组蛋白乙酰基转移酶来抑制癌细胞的生长，这表明DNA甲基化的改变是一种潜在的机制。尽管营养和生活方式的改变有望降低大肠癌风险，但进行大型随机对照试验（RCT）的挑战仍然艰巨，这需要长期坚持严格的行为和饮食干预措施。 基于这样的假设：服用药丸比改变饮食和/或 健康 行为更容易，因此人们对检测各种其他饮食和药物补品的潜在化学预防特性一直抱有浓厚的兴趣。

大肠癌化学预防剂

化学预防（定义为使用可诱导生物机制预防癌变的药物）已被吹捧为大肠癌一级预防的最有希望的策略之一。 实施一级预防的重要指导原则是，干预措施必须具有良好的耐受性，对患者的益处必须大于干预措施可能带来的任何风险。 一些病例对照研究，队列研究和RCT研究了不同药物对预防结直肠肿瘤形成的各种终点的影响，包括大肠癌相关的死亡率，大肠癌发病率以及结直肠息肉/腺瘤的复发。 使用结直肠息肉作为预防大肠癌的替代终点。

这是一个有争议的问题，但是基于腺瘤性息肉是大多数大肠癌的前体，并且预防腺瘤有望转化为大肠癌的假设是合理的。 此外，由于与大肠癌相比，腺瘤发展的时间范围更短且发生率更高，因此，使用减少/预防腺瘤作为化学预防研究的终点需要更短的观察时间和更小的样本量。

阿司匹林

阿司匹林是具有最强数据的药物，支持使用和减少大肠癌相关的发病率和死亡率以及预防结直肠腺瘤复发之间的关联。 虽然阿司匹林有效抵抗结直肠肿瘤的确切作用机制仍是一个争论的话题，但主要理论包括其对前列腺素合成的影响，炎症反应的调节以及Wnt /β-catenin信号传导。几项病例对照研究发现，阿司匹林的使用与大肠癌患者（特别是那些在PIK3CA中具有体细胞突变的肿瘤患者）的总体生存率和疾病特异性生存率之间存在显著关联，以及检查阿司匹林对大肠癌生存率影响的RCT患者目前正在进行中。 关于大肠癌预防，病例对照研究和队列研究表明，常规阿司匹林使用者中大肠癌发生率降低（10项研究的合并分析；比值比[OR]?0.71，和长期使用在妇女 健康 研究中对受试者进行的RCT的长期随访发现，在随机分组使用阿司匹林的女性中，大肠癌发生率有类似的降低（HR：0.80）。阿司匹林的预防作用结直肠腺瘤也已在多个RCT中得到了证明，荟萃分析证实了引起的腺瘤风险（RR：0.83）。尽管如此，重要的是要认识到，长期服用阿司匹林并非没有风险，并且已经报道了包括主要胃肠道和颅内出血在内的严重不良事件（每千人年分别增加0.29和0.1事件）。阿司匹林的使用剂量因临床试验而异，每天从81毫克到600毫克不等，预防大肠肿瘤的最佳剂量尚未确定。 因此，在推荐使用阿司匹林进行大肠肿瘤的化学预防之前，建议临床医生根据每位患者的个人病史考虑风险与获益。 然而，认识到阿司匹林对预防心血管疾病高风险患者的死亡具有巨大益处，USPSTF在 2016年批准了阿司匹林用于50至69岁，心血管疾病和大肠癌的一级预防疾病风险大于10％的人。

舒林酸

舒林酸是一种非选择性NSAID，数十年来一直用于控制家族性腺瘤性息肉病患者的十二指肠和直肠息肉。尽管家族性腺瘤性息肉病患者通常表现出初始反应并伴有息肉负荷明显减轻，但这通常无法持续，关于用舒林酸治疗的家族性腺瘤性息肉病患者中出现侵袭性大肠癌的报道引起了人们的担忧，即即使观察到息肉数量和大小减少，肿瘤的进展仍可能持续。在临床化学预防试验中，舒林酸已与其他药物联合使用。

环氧合酶2（COX-2）是急性和慢性炎症的酶促介质，在许多大肠肿瘤中均过表达，并且已被确定为化学预防的潜在靶标。 选择性抑制COX-2的药物因为它们提供了与非选择性NSAID相关的潜在益处，同时最大程度地降低了因COX-1抑制而引起的胃肠道毒性。 已经有几种RCT，已经检测了多种COX-2抑制剂用于预防结直肠瘤形成。 家族性腺瘤性息肉病患者使用大剂量塞来昔布（每天两次，每次400 mg）可使息肉数目减少28％。在有散发性腺瘤病史的患者中进行的RCT还发现，使用COX-2抑制剂可显著降低腺瘤的发生率。然而，严重不良事件的发生，包括严重心血管并发症的显著增加，引起了有关特定非甾体抗炎药风险/获益的警报。 在与FDA就安全性进行讨论之后，生产商将该药物从市场上撤出，此后撤回了用于癌症化学预防目的的其他COX-2抑制剂的使用指征。

二甲双胍

流行病学研究发现2型糖尿病患者中各种类型癌症的发病率增加。 糖尿病和癌症风险之间关联的生物学机制尚未确定。 但是，正在积极研究高胰岛素水平对癌症风险的作用。 二甲双胍是双胍衍生物，可抑制糖异生和糖原分解，并在不刺激胰岛素分泌的情况下增加葡萄糖摄取。 日本研究人员进行的一项3期RCT试验将151例有切除腺瘤性息肉病史的非糖尿病患者随机分组，与安慰剂相比，每天接受250 mg二甲双胍治疗。 经过一年的治疗，与接受安慰剂的患者相比，二甲双胍治疗组的腺瘤患者明显更少。

维生素D和钙

维生素D在体外已显示出抑制血管生成和细胞增殖并促进上皮细胞分化和凋亡的作用。流行病学研究发现维生素D缺乏与结直肠癌和结直肠腺瘤风险增加之间存在关联。在动物模型中，增加钙的摄入已显示出可减少大肠肿瘤的发展，可能是通过减少由胆汁和脂肪酸引起的上皮过度增生和/或抑制肿瘤促进酶ODC的诱导。在人类受试者中平均补充钙和增加大肠癌风险的临床试验还表明，结直肠腺癌的发生率降低。鉴于钙和维生素D之间的潜在协同作用，最近一项RCT研究了每日补充维生素D（1000 IU）和/或钙（1200 mg）3至5的效果年份。 在对2259名具有大肠腺瘤病史的随机受试者进行了3到5年的随访之后，研究者发现腺瘤的复发没有明显减少。对于缺乏效果的建议解释包括相对较短的时间范围。 然而，对三个安慰剂对照RCT的荟萃分析发现，补钙与大肠腺瘤复发的显著减少相关，其作用程度与与阿司匹林配合使用观察。

其他维生素

与钙和维生素D对结直肠瘤形成的预防效果可再现相比，缺乏支持其他维生素（包括抗氧化剂，例如维生素A，C和E和B维生素）的显著益处的数据。 息肉预防研究将患者随机或单独或联合使用β-胡萝卜素，维生素E或维生素C，但未证明对腺瘤复发的主要终点有作用，队列研究的荟萃分析也未发现有保护作用抗氧化剂的作用。关于叶酸的补充，大型RCT的结果没有显示出任何保护作用，反而提示了结直肠腺瘤风险可能增加的趋势。

ω-3多不饱和脂肪酸

Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA），如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）存在于油性鱼中，并参与磷脂膜，细胞信号传导和脂质代谢。 有大量文献证明了ω-3多不饱和脂肪酸对心血管的益处，流行病学研究发现摄入量增加与大肠癌风险降低之间存在关联。体外研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸通过调节细胞凋亡，抗人源和抗炎作用，降低COX-2表达和前列腺素E2的产生具有抗肿瘤作用。动物研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸可减轻APC [Min /] [?]小鼠的肠息肉负担。 在患有家族性腺瘤性息肉病的人群中进行的人体研究也证明了腺瘤负担的减轻。最近的数据进行的分析表明，ω-3多不饱和脂肪酸摄入量与降低的大肠癌风险之间存在关联，特别是对于错配修复缺陷的肿瘤亚型，提示可能对T细胞调节增强对癌症的免疫反应。目前正在进行RCT，以检查ω-3多不饱和脂肪酸对粘膜生物标志物，腺瘤发生率和大肠癌死亡率终点的影响。

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塞来昔布胶囊的不良反应一

在临床对照研究中，已有大约4250 例骨关节炎(OA)患者，2100 例类风湿关节炎(RA)患者和1050例术后疼痛患者接受本品治疗。其中超过8500 例患者接受的每日总剂量达200mg(100mg 每日两次或200mg 每日一次)或更高，包括400 多例患者接受每日总剂量达800mg(400mg 每日两次)。约有3900 例患者接受上述剂量6 个月或6 个月以上，其中约2300 例患者达一年或一年以上，124 例达2年或2年以上。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是，临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。

上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件：

在涉及安慰剂或阳性药物对照的12 项临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%，在安慰剂组为6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛(在接受塞来昔布治疗的患者中分别为0.8% 和 0.7%)。安慰剂组0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也为0.6%。

关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件

塞来昔布胶囊的不良反应二

以下为不论是否与治疗有因果关系,发生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件(患者服用塞来昔布胶囊100- 200mg 每日两次或200mg 每日一次)。

胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑粪症、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、呕吐。

心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。

全身性：敏感症加重、过敏反应、衰弱、胸痛、非特定囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、面部潮红、感冒样症状、疼痛、周围疼痛。

免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎。

中枢周围神经系统：腿抽筋、张力亢进、感觉迟钝、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。

女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎。

男性生殖系统：前列腺疾病。

听力和前庭：失聪、听力失常、耳痛、耳鸣。

心率和心律：心悸、心动过速。

肝胆系统：肝功能异常、ALT 升高、AST 升高。

代谢和营养：BUN 升高、CPK 升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、F 非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。

肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。

血小板(出凝血)淤癍、鼻出血、 血小板增多。

精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡。

血液系统：贫血。

呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。

皮肤及其附属器：秃发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、荨麻疹。

给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。

特殊感觉：味觉错乱。

泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。

视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。

以下为不论是否与治疗有因果关系, 发生率<0.1%的其它非常罕见的严重不良反应

(在服用本品患者中,下列严重不良事件极少发生。仅见于上市后病例报道的用斜体字表示。)

心血管系统：晕厥、充血性心衰、心室颤动、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓。

胃肠道系统：小肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、出血性大肠炎、食道穿孔、胰腺炎、肠梗阻。

肝胆系统：胆石症、肝炎、黄疸、肝衰竭。

血液和淋巴系统：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞性贫血、白细胞减少。

代谢：低血糖、低钠血症。

神经系统：无菌型脑膜炎、共济失调、自杀、味觉减退、嗅觉丧失、致死性颅内出血(见[药物相互作用]-华法林)。

肾脏：急性肾衰、间质性肾炎。

皮肤：多型红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死溶解症。

全身性：脓毒血症、猝死、过敏反应、血管性水肿。

长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应：在APC 和PreSAP 两项临床研究中，塞来昔布用量为400 mg/日至800mg/日，用药时间长达3 年。(见特殊研究-腺瘤息肉预防研究)。

部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究(治疗持续12 周;参见塞来昔布关节炎上市前临床对照研究的不良事件)。

塞来昔布胶囊的不良反应三

在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在0.1%--1%之间，高于安慰剂组。同时，这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道，或在上市前的关节炎对照研究中的发生率较低。

神经系统异常：脑梗塞

眼异常：玻璃体漂浮物、结膜出血。

耳及内耳异常：内耳炎。

心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥大。

血管异常：深静脉血栓。

生殖系统和乳房异常：卵巢囊肿。

实验室检查异常：血钾、血钠浓度升高、血睾丸酮浓度下降。

损伤，中毒及操作并发症：上髁炎、肌腱断裂。

CLASS 研究中的安全性数据：

血液系统的事件：

在该项研究中(见特别研究?CLASS)，服用本品400mg 每日两次(分别是骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)推荐剂量的4 倍和2 倍，是FAP 的批准剂量)的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低(>2 g/dL)的发生率低于服用双氯芬酸75mg 每日两次或布洛芬800mg 每日三次的患者，分别为0.5%、1.3%和1.9%。无论是否同时服用ASA 本品不良事件的发生率均较低。(见[药理毒理]?血小板)。

退出研究/严重不良事件(SAE)：

第9 个月服用本品、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier 累积率分别为 24%、29%和 26%。三个治疗组之间严重不良事件(SAE，例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况)的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为8%、7%和8%。

镇痛和痛经研究中的不良事件：

在镇痛和痛经研究中大约有1700 例患者接受本品治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用本品的剂量最高达600mg/天。在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽症)。

谁知道布洛芬缓释胶囊怎么服用？有什么作用？

平时遇上个头疼脑热，许多人都会吃几片消炎止痛药来缓解症状。但4月7日，美国食品与药品管理局（FDA）发布了一个最新用药指导，指出包括芬必得、扶他林在内的消炎药均有可能增加服用者患心血管疾病的风险，并且已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示患者要“谨慎使用”。 专家：美国食品与药品管理局此类预警常见药学专家表示，FDA就药品可能会产生的不良反应，发布这样的谨慎使用的警示是非常常见的，这并不说明这些药就不能用了。如果药品产生不良反应的可能比较明确，而且服用后可能弊大于利，那么FDA一定会发出停止使用，或是召回等通知。专家请患者不必恐慌，这些药品完全可以照常使用。但要注意的是，如果是非处方药，在服用前一定要仔细阅读说明书；若是处方药，则要严格遵照医嘱服用。医师：长期服用患病风险高十几倍 偶尔服用影响不大长期服用患病风险高十几倍：北京大学临床药理研究所副所长肖永红先生：所谓甾体消炎药主要由甾体化合物构成，大多含有激素等成分，而非甾体消炎药则由化学合成，不含激素，在消炎、镇痛、退烧等方面有较好的疗效。目前市场上比较常见的非甾体消炎药有扑热息痛、阿司匹林、芬必得、扶他林等。肖医师说，非甾体消炎药在发挥作用的过程中，会对人的心脑血管产生一定影响，长期服用这一类药品的人，患心脑血管疾病的风险可达到普通人的十几倍。偶尔服用影响不大：肖医师同时指出，对于那些短期或偶尔服用非甾体消炎药的患者来说，对健康几乎没有影响，人们不必过于担心。而本身就患有心脑血管疾病的人，对这一类药就需要特别小心，应尽量少服用或者在医生的指导下酌情服用。至于这类药对孕妇和小孩是否有影响，目前还没有结论。国家药监局关注药物安全：相关病例少 不必担心国家食品药品监督管理局有关负责人表示，根据国家药品不良反应监测中心提供的数据表明，我国收到有关非甾体抗炎药（NSAIDs）的相关品种的不良反应病例报告中，涉及消化系统、心血管系统、血液系统、中枢神经系统的不良反应，其中心血管事件和肠胃道出血的病例报告所占比例很小。这位负责人同时强调，目前只是提示非甾体抗炎药有增加心血管不良事件和胃肠道出血的风险的可能性，并不表明所有使用过非甾体抗炎药的患者，一定会有心血管的危险，因此公众不必过于担心。更多<<<警示：20-50万人因药物不良反应致死 避免大剂量长期服抗炎药据《中国经济时报》报道，我国各类不合理用药占用药者的12%~32%，每年因药物不良反应致死人数为20万~50万人。国家药监局同时提醒，公众在使用非甾体类处方药时，应咨询医生，合理使用该类药品，尽量避免不必要的大剂量、长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生；在使用非处方药时应该仔细阅读药物说明书，严格按照药品说明书的使用剂量和疗程用药。如果一旦出现药品不良反应应立即停药，去医院治疗，并及时向各省、市食品药品监督管理局报告。更多<<<新闻链接：去年以来发生的药品不良反应塞来昔布（美国）去年12月17日，美国FDA发表声明，因服用塞来昔布的患者发生心血管疾病的危险性增加，要求暂停塞来昔布的临床试验。塞来昔布的商品名为西乐葆，是昔布类非甾体抗炎药，临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。1998年被批准在美国上市，2000年9月，我国批准塞来昔布进口分装并在中国上市。万络（美国）由于“连续服用（万络）18个月会增加病人患心脏病和中风的几率”，美国默沙东制药公司去年10月9日正式出台药品召回的具体流程，对正在我国市场销售的用于治疗关节炎和急性疼痛的药物“万络”进行回收。息斯敏（中国）鉴于服用抗过敏药“阿司咪唑”（息斯敏）可能引起严重的心血管反应和过敏反应，去年4月18日，国家食品药品监督管理局提醒患者：一定要在医生指导下使用该药，医生应注意临床合理使用。]

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