细胞色素P450酶与用药选择

药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40％，具有非常重要的临床意义。药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶（简称CYP450），而在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4％，CYP2A6和CYP2C19分别约占2％，它们参与人体中约300余种药物的代谢。

CYP450可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等各种因素的影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增强（称酶促作用），使其他药物（称底物）或本身代谢加速，导致药效减弱（但可使前体药物更快发生药效）的药物，称为药酶诱导剂。抑制或减弱药酶活性（称酶抑作用），减慢其他药物（底物）代谢，导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。目前，由于对用药者还不能普遍地开展相关基因遗传多态性检测，用基因芯片检定整个人类基因寻找药效相关的多态性点位的做法也不切实际，因此，为减轻或避免代谢性药物相互作用的发生，最简便易行的方法是合理选用药物，而考虑CYP450酶至关重要。

大环内酯类抗生素

该类抗生素为14～16元环的内酯化合物，结构中心连有2～3个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N－甲基，此代谢物再与CYP450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使药酶失去活性。一般14元环的红霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生不良反应也最严重；罗红霉素和16元环的交沙霉素、美欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱的为15元环的阿奇霉素和14元环的地红霉素等。与CYP3A4底物如特非那定、茶碱、阿司咪唑、环孢素、部分钙通道阻滞剂、部分3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂、唑类抗真菌药等合用，应选择阿奇霉素或地红霉素，而不应选用红霉素或克拉霉素。

抗真菌药

酮康唑、咪康唑、克霉唑中的杂环氮原子能与CYP450血红素中的铁原子直接结合，从而抑制CYP450的活性。而特比萘芬和萘替芬结构中不含杂环氮原子，与CYP450的结合较少，因而不易发生相互作用。酮康唑、伊曲康唑为CYP3A4的强抑制剂（也是CYP3A4的底物），能使CYP3A4的底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利的血药浓度升高，显著延长Q－T间期，使一些敏感的病人最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMG－CoA还原酶抑制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法林发生出血；使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度降低；使磺脲类降糖药发生低血糖等。氟康唑对CYP3A4的抑制作用较弱，特比萘芬与CYP3A4的结合较少，故而与上述各药合用时应选择特比萘芬、萘替芬或氟康唑。氟康唑对CYP3A4、CYP2C9有抑制作用，对CYP3A4的抑制作用每日用量大于800毫克才可能发生，故而临床意义不大。与CYP2C9的底物如苯妥英、华法林、部分抗肿瘤药等合用则会发生临床意义显著的相互作用。而伊曲康唑对CYP2C9无抑制作用，则可用伊曲康唑或特比萘芬替代之。洛沙坦经CYP2C9代谢激活而产生降压作用，如与氟康唑合用，洛沙坦的代谢则受到抑制，影响洛沙坦疗效的发挥；与伊曲康唑合用，洛沙坦的疗效无显著影响。

H1受体拮抗剂

阿司咪唑由CYP3A4代谢。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸（非索非那定）后发挥抗组胺作用。非索非那定对心脏的毒性比特非那定显著为低。特非那定与CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、H2受体阻滞剂、皮质激素、口服避孕药等合用时，由于代谢受阻，两药血药浓度明显上升，产生心脏毒性，替代产品为苯海拉明和非索非那定。苯海拉明是CYP2D6抑制剂，对CYP3A4无影响，但不应与CYP2D6底物合用，可用特非那定或阿司咪唑替代。西替利嗪、氯雷他定也由CYP3A4代谢，但它们与CYP3A4的亲和力比特非那定、阿司咪唑小，因而发生相互作用的比率也就较少。

H2受体拮抗剂

西米替丁含咪唑环，与CYP450有较强的亲和力，是一类非选择性的药酶抑制剂，可显著抑制CYP2C亚族和CYP1A2的活性，与华法林、苯妥英、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等合用有相互作用。雷尼替丁的结构中含呋喃环，它与CYP450的亲和力远小于咪唑环，因此与上述各药合用很少发生相互作用。法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁对肝药酶的抑制作用远低于西米替丁。因此，与H2受体拮抗剂合用时，如与CYP450有相互作用的应避开西米替丁，特别是当与CYP2C、CYP1A2的底物合用时更需谨慎，可选择雷尼替丁、法莫替丁等替代。

质子泵抑制剂

奥美拉唑主要经CYP3A4、CYP2C19代谢，同时也是CYP1A2的诱导剂，可与卡马西平、安定、苯妥英、茶碱、咖啡因、华法林等发生相互作用。喷妥拉唑与CYP450的亲和力比奥美拉唑小得多，而且它有经硫酸基转移酶Ⅱ相代谢的旁路，故发生药物相互作用的风险性最小，可代用之。

HMG－CoA还原酶抑制剂

洛伐他丁、辛伐他丁、阿托伐他丁、西伐他丁经CYP3A4代谢激活后才产生药理活性，而普伐他丁代谢率最小，氟伐他丁主要经CYP2C8/9代谢。因此，本类药物与CYP3A4抑制剂或底物合用时应首选氟伐他丁或普伐他丁，否则较易发生肌病和肌酸激酶水平升高等不良反应。但与CYP2C8/9的底物（如沙坦类药物）合用时，则应避免选用氟伐他丁。

抗抑郁药

文拉法新对CYP450的抑制作用最弱，与抗抑郁药合用时文拉法新最为安全。氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀对CYP2D6的抑制作用最强，故应避免与CYP2D6的底物合用，文拉法新和氟伏沙明是安全的替代药品。抑郁症病人用阿司咪唑、西沙必利治疗时，应避免与CYP3A4抑制剂氟西汀、氟伏沙明合用，而帕罗西汀、文拉法新是安全的替代产品。氟伏沙明是CYP1A2的强抑制剂，与咖啡因、氯氮平、茶碱、氟哌丁醇等相互作用较为显著，而氟西汀、帕罗西汀、文拉法新则是替代产品。

苯二氮(艹卓)类安定药

咪唑二氮(艹卓)、佳乐定、三唑仑均是CYP3A4、2C19的底物，与CYP3A4、CYP2C19抑制剂合用时会发生显著的相互作用。而氯羟去甲安定主要经葡醛化结合反应代谢清除，羟基安定有其他的代谢旁路，而且无明显的首过效应，因而氯羟去甲安定和羟基安定是安全的替代药物。

代谢性药物相互作用具有极为重要的临床意义，在药物合用时，掌握各种药物代谢的酶学基础、结构特征、代谢途径、与肝药酶的结合和催化能力、药酶的底物、诱导剂和抑制剂等，合理选用同类产品，能避免和降低代谢性药物相互作用的发生，这一简便易行的方法具有显著的社会效益和经济效益。

执业药师考点：影响药物效应的因素

执业药师考点：影响药物效应的因素

药物效应动力学(pharmacodynamics)简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程和分子机制。药物效应动力学的研究为临床合理用药、避免药物不良反应和新药研究提供依据，也为促进生命科学发展发挥重要作用。

遗传药理学与个体化药物治疗

近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么?是依据药品说明书上的适应证和标准剂量。即使如此，也只能说是在相对于适应证方面是合理的，但对于患者个体就未必合理。

虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和反应却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域， Z{整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学依据。因而，

近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日颁布了面向药厂的 ?药物基因组学资料呈递(Pharmacogenomic Data Submissions)?指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型 ?个体化用药?进程，最终达到视 ?每个人的遗传学状况?而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。

1.药物代谢酶

关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%～2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种，包括 ?受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成 4?-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现　为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的 50多处突变和 70 多个等位基因，其中许多可导致慢代谢表型(PM)的'出现。不同CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如，白种人PM发生率为 5%～10%，而中国人仅为 1%左右。相反，中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，频率在中国人中间高达58%。卡维洛尔是临床常用的 ?、?受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9?8.6 L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为 119.2?26.9 L/hr。S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 AUC 为104.04?19.95 ng?hr /mL，而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7?11.4 ng?hr　/mL。这一结果表明，CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。CYP2C19 亦是多态性表达的 P450 酶，人群中常见的突变等位基因为 CYP2C19*2 与CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亚裔人 (25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%，白种人小于1%。CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出

一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型，EM和PM对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 CYP2C19 的基因多态性存在着相关性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。

硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-MP，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10～I5倍的6-MP可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。

2.药物转运蛋白

近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI 编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。现在普遍认为，肿瘤细胞内 P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白的表达相关，3435CC基因型表达水平较高，在P-糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的AUC显著低于 3435TT基因型个体。双嘧达谟使3435CC基因个体的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型个体提高了20%。

3.药物靶标和受体

涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。例如，? 肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对? 肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异，其中体内 ? 肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一，另一方面，遗传背景不同的种族对 ? 肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。? 受体常见遗传多态性为 Ser49Gly 与 Gly389Arg 多态性，临床试验表明，1健康受试者在使用 ?1受体选择性阻滞剂后，血压的降低均与Ser49Gly与Gly389Arg多态性关联，表现为389Arg 纯合子血压降低的程度更为显著。同时在高血压病人中进行的临床试验揭示，? 肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。? 肾上腺素受体1 2在人体内也呈多态性表达，导致哮喘病人对某些药物反应的个体差异。例如，? 肾上腺素受体编码区域密码子 16 呈多态性(Gly16Arg)。与 Gly16 纯合子携带者相比较，Arg16 纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强 5.3和2.3倍。类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的功能并导致对 ACE抑制剂的敏感性发生改变。表现在ACE 的 16 号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质ACE活性;在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用ACE抑制剂依那普利后,带有缺失基因型的病人蛋白尿和血压无改善,但在插入基因型的病人两者显著降低。血管紧张素ⅡI 型受体 (AT1R)基因A1166C 多态性与集体对血管紧张素Ⅱ的反应性及多数降压药物的治疗效果有关[22];载脂蛋白 E 突变与阿尔茨海默病患者对四氢氨基丫啶的反应性等。

上述研究进展表明，药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。当应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征时，不同个体可能产生显著不同的药物浓度，引起浓度依赖性效应差异;相应地，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一种药物血浆浓度，也会发生作用位点基因型依赖性反应差异;而如果用药个体既具有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用位点基因的变异，其联合影响就会引起更多、更复杂的反应差异。因此，依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到因人而异，?量体裁衣?，实现由 ?对症下药?到?对人下药?，即给药方案个体化，才能取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。

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