环孢素可持久抑制肝移植病人的HCV复制(普乐可复和环胞素哪个好)

美国佛罗里达大学Firpi等报告,HCV阳性的肝移植病人,除了干扰素(INF)/利巴韦林联合治疗外,如加用环孢素,则可显着提高长期病毒学疗效。环孢素是一种免疫抑制剂,广泛用于肝移植病人。体外研究亦证明,环孢素有抗HCV作用。

肝移植后,病人HCV会再现,经常损伤新移植的肝脏。为解决这一问题,肝移植后丙型肝炎病人常被给予INF/利巴韦林联合治疗,希望能获得持久的病毒学疗效。同时为预防排斥反应还需用免疫抑制剂。

最常用的抗排斥反应药是他克莫司和环孢素。研究证明,环孢素对HIV、单纯疱疹病毒和牛痘病毒有抗病毒作用;因此,科学家推测环孢素或许对HCV也有抑制作用。为检验这一假说,Firpi等分析了环孢素对肝移植病人的病毒清除效果和其在体外的抗病毒作用。(Liver Transpl2006,12:51)

在体外实验中,Firpi等用各种剂量环孢素处理HCV复制细胞系GSB148小时。结果显示,环孢素可抑制HCV的复制,抑制作用随剂量增加而增大(环孢素可使HCV复制降低20%);环孢素还与IFN有相加作用。而且,环孢素与IFN似乎是通过不同途径起作用的,其与IFN联合治疗的效果优于单独用药。

Firpi等还对115例在1991年~2002年11月期间在佛罗里达大学接受肝移植的HCV感染病人进行了回顾分析(其中56例病人用环孢素为主的免疫抑制治疗,59例病人用他克莫司为主的免疫抑制治疗),这些病人除抗排异药外,还用了IFN/利巴韦林联合治疗。

研究者发现,用IFN和利巴韦林48周后,环孢素组病人的持久病毒学有效率比他克莫司组病人高(分别为46%和27%,P=0.03)。

值得注意的是,他克莫司组因副作用而必须减量或停药的病人更多;而环孢素组病人死亡者较多,主要死亡原因是感染和肝炎并发症,虽然亦有可能与此组病人随访期较长有关。

研究者认为,在用IFN为主治疗的病人,环孢素可能优于他克莫司,但尚需进行前瞻性随机试验进一步验证。

普乐可复和环胞素哪个好

白介素—2合成抑制剂普乐可复和环孢素，也常被一般归类为钙调素抑制剂，仍是预防器官移植患者同种移植物排斥反应的基础免疫抑制剂。总体来看，普乐可复和环孢素1年移植物和患者存活率相似。然而普乐可复主要的优势是急性排斥反应发生率低，严重程度也较轻。两者的另外一个重要区别是普乐可复可以逆转在应用环孢素（传统制剂获微乳化制剂）时产生的耐激素急性排斥反应。治疗浓度的普乐可复既可抑制Na?ve也可抑制Primed细胞毒性T淋巴细胞，而环孢素仅能抑制前者。这一作用机制可以解释为何在一组免疫球蛋白G过去是阳性，而现用流室细胞仪检测T淋巴细胞交叉配型为阴性的尸肾移植同样条件的患者中，用环孢素治疗的2年移植物存活率远比普乐可夫差，分别是50%和75%。

普乐可复和环孢素有关非肾功能的安全性指标方面有明显差异，如普乐可复比环孢素（传统制剂或微乳化制剂）较少诱发高血压、高血脂、牙龈增生和多发症。虽然已证实两者均合并一定程度的肾脏损伤，一向在英国Cardiff医院进行的大型单中心研究显示普乐可复的患者有较好的肾功能。从该项研究的3年随访结果来看，普乐可复组的血肌酐水平优于微乳化环孢素组（124μmol/L vs 158μmol/L)。另外普乐可复治疗的尸体肾移植患者随访3年使得GFR（肾小球滤过率）达到77%，而微乳化环孢素则为50%。

普乐可复和环孢素相同的作用模式

虽然普乐可复和环孢素结构上没有相似性，但两者具有相似的细胞作用机制，而普乐可复在分子水平的作用强度比环孢素强10—100倍。进入细胞以后，两者与各自的细胞亲和素结合；环孢素与环孢亲和素结合，普勒可复与FK506结合蛋白FKBP—12和FKBP—52受体结合，后者是一种糖皮质激素受体复合物。免疫亲和素是一类高度保守的蛋白，可能参与蛋白质折叠。药物—免疫亲和素复合物与神经钙蛋白酶结合并抑制其活性。神经钙蛋白酶是一种在所有哺乳类动物组织中普遍存在的钙/钙调素依赖的蛋白磷酸酶。该化合物阻断了T细胞中钙依赖的信号传导途径。环孢素和普乐可复通过抑制神经钙蛋白来干预各种有关细胞因子基因转录核因子，如胞浆内的活化T细胞核因子（NF—ATc)亚单位。它还拮抗转录因子、cAMP反应基团结合蛋白（CREB)和其假设的DNA结合位点CFE的交互作用，从而抑制cAMP介导的转录过程。抑制神经钙蛋白的结果是早期T淋巴细胞活化基因转录被抑制，影响IL—2和其他细胞因子如IL—3，IFN—γ和TNF—α生成。普乐可复细胞内作用模式图见Slide 1 。普乐可复和两种不同剂型的环孢素显示出不同疗效和安全性。出现这种差异，一种假设是普乐可复诱导的免疫抑制作用可能是通过神经钙蛋白抑制/阻断NF—AT的途径。事实上，普乐可复还可以阻断其他T细胞激活途径包括细胞因子受体表达和细胞因子对靶细胞的影响。上述和另外的作用机制也许可以结识普乐可复在临床应用中疗效和安全性与环孢素的不同之处。

普乐可复和环孢素作用的不同之处

过去数十年中，由于分子生物学和免疫学的进展，对急性和慢性排斥反应进程的各个相关因素有了认识，因此现在对器官移植后免疫学因素的理解也逐步加深。大量体内和体外试验目前除了着力于进一步研究和比较普乐可复和环孢素通过神经钙调蛋白抑制途径，对体液免疫和细胞免疫产生影响的不同作用机制以外，还研究他们与联合使用的其他免疫抑制剂可能产生的药物相互作用。最近的一些研究发现普乐可复和环孢素具有不同的作用机制[Slide].同时也试图解释有关临床应用的区别。以下是简要地说明。
1.抗体形成以及它对移植后长期结果影响
移植后直接针对HLA抗原和非HLA抗原形成的抗体已经证明与慢性移植物血管病变有关。第二章将着重阐述普乐可复和环孢素（传统制剂和微乳化制剂）在体液免疫反应中他们的靶抗原和不同的效应。这种机理上的差异，可以解释目前许多临床试验报道的普乐可复可以降低慢性排斥反应的发生率。
2.活化T细胞的凋亡
移植后通过凋亡的途径（程序化细胞死亡）不仅抑制供者抗原特异性T细胞反应（如通过抑制IL-2）而且与供者抗原刺激T细胞的凋亡被认为是促进移植物耐受的可能机制。文章还讲述了IL-2合成抑制剂单独或与其它免疫调节剂一起造成凋亡的可能性。普乐可复上述途径的差异，支持了较少严重排斥反应发生的临床结果。
3.ATP结合cassette蛋白系列
疏水性复合物包括普乐可复和环孢素在穿越生物膜的转运时受p糖蛋白的调节，后者是一种ATP结合cassette蛋白家族。转运蛋白的表达和上调可能依赖周围的药物浓度。然而，当多种复合物一起出现时，其中最具亲和力的复合物相互作用的潜在关联性。文章归结出普乐可复合环孢素对P糖蛋白表达和功能的不同差异显示普乐可复的临床又是如降低的排斥反应等。而普乐可复和环孢素对MPA在肝内再循环的不同作用，揭示了普乐可复可并用较低剂量的霉酚酸酯（MMF）。
4.移植物内IL-10mRNA的表达
IL-10起初被归类为抗炎（免疫抑制）细胞因子。然而，后来有报道揭示移植物内的（IL-10mRNA水平上调与人肾移植后急性排斥反应的相关性密切（p=0.0001),从而强调了这种细胞因子的多效性。在作者的系列的报告中发现在啮齿类动物模型中，急性排斥反应进展期的移植物内伴有IL-10mRNA的表达。有分别用普乐可复和环孢素（纯制剂）缓解正在进展的急性排斥反应的研究，发现普乐可复可以抑制IL-10和IL-10介导的细胞毒性淋巴细胞浸入移植物，二环孢素则无上述作用。
5.免疫耐受诱导
移植研究最终的目标是达到供者特异性耐受。如果用短程单克隆抗体阻断T细胞的CD4和CD8共同受体信号，小鼠接受不同主要组织相容性复合物（MHC）的移植物可产生耐受。但人移植物的免疫应答则更为复杂。在临床实施诱导免疫耐受的兼容性需要仔细评估。鉴于此，在小鼠心脏移植动物模型中，研究了普乐可复合单克隆抗体以及环孢素和单克隆抗体的联合使用情况，先是两者有明显差异。
6.其他不同的作用机制
上面提到两种免疫抑制剂的不同的作用机理仅是一部分，这里将其重点论述，总结如下：

细胞因子作用模式

普乐可复抑制由IL-2诱导的CD4+T细胞产生的IL-5和由IL-2何IL-7刺激的T细胞增脂，而环孢素则无上述作用。虽然两者都能抑制细胞因子的生成，但是环孢素对细胞因子介导的T细胞活化几乎没有作用。普乐可复还可以一直搞亲和独得IL-7受体的表达，与此相反，环孢素则无此作用。另外，据报道普乐可复比环孢素更能有效地降低肾移植稳定患这种IL-2促使T细胞的产生量。这一结果提示普乐可复的某些作用途径是与环孢素完全不同的。

糖皮质激素受体复合物

普乐可复和环孢素对糖皮质激素受体（GCR）复合物和GCR复合物的信号传导途径有不同的效应。正如上面提到的，FKBP-52可与细胞质内的GCR复合物结合。当细胞遭遇糖皮质激素时，激素与GCR复合物结合并将GCR释放出来。游离GCR转运到细胞核内并且与基因调节区内的糖皮质激素反应素结合或调整其与其他转录因子的结合，如AP-1,信号传递信使和转录（STAT）活化因子。另一方面，游离的GCR可抑制其他转录因子如核因子-κB的活性。上述所有的细胞因子通过基因调节在激活免疫反应活性和移植物排斥反应中起重要作用。普乐可复通过与GCR符合五种FKBP-52结合后，可以改变各种因子相互间作用的亲和力，在较低激素浓度时使GCR时释放，从而达到节省激素的效应；或在激素缺失时释放GCR，产生拟激素效应。这也许可以解释用普乐可复治疗的患者更可能采用不含激素的免疫抑制方案。
　
　转移生长因子-β

普乐可复和环孢素对TGF-β一种多效性和多功能的细胞因子表达的不同作用是研究的热点。虽然有人认为普乐可复可以诱导TGF-β的过度表达，绝大多数的研究正是在临床治疗的浓度范围内，环孢素（传统制剂和微乳化制剂）可以升高移植患者中TGF-β的水平，而普乐可复则没有类似的作用。而且。与环孢素不同，普乐可复还有前在移植TGF-β1型受体的信号传导的作用。
普乐可复和环孢素对TGF-β的效应不同非常重要，因为TGF-β水平的升高与一些不良反应有关，包括纤维化，引起动脉硬化和慢性肾移植物失功，事实上，最近的两项实验证实普乐可复的潜在致纤维化性比微乳化环孢素少。从人以植物中分离出的肾小球以及缺血再灌注损伤的老鼠模型中，发现普乐可复显著减少金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1）mRNA表达。相反，环孢素则可增加TIMP-1的表达。因为TIMP可以抑制金属蛋白酶β（一种用来降解多于胶原的酶），TIMPSmRNA表达上调被认为是加速前期纤维化的因素，导致胶原增加堆积。因此可以推测，用普乐可复的患者有慢性排斥反应发生率降低的趋势，这至少部分是因为普乐可夫和环孢素对细胞外胶原聚集和纤维化基因调控相反的不同作用。

TGF-β水平的升高也于高血压和高血脂有关。高血压和高血脂是移植后心血管疾病重要的危险因素，是肾移植后常见的死亡原因。需要有对照性的实验评价普乐可夫和环孢素就TGF-β的不同表达产生不同的安全性指标。最后，TGF-β也许与牙龈增生和多毛症有关。这些不良反应也会导致移植患者的顺应性差，增加排斥反应的危险。当然上述的发现还需要进一步证实。

凝血酶原合抗凝血酶原效应

有报道发现从健康志愿者中提取出来的血小板用环孢素与处理过后，经血小板促效剂刺激后聚集增加。健康志愿者给予单剂量环孢素产生同样的影响。肾移植受者经环孢素治疗后血小板也一样产生高聚合性。在该研究中，血小板聚合效应在环孢素峰值浓度时最明显，虽然在环孢素谷值浓度时血小板的活性也明显增加。从环孢素转化用为硫唑嘌呤后，血小板聚集有下降的趋势，这意味着环孢属使血小板消耗增加。在体外的血小板中加入普乐可复（浓度15ng/ml），血小板对促进剂的刺激反应性明显降低。体内和体外试验证实在高选择性血小板聚集模型中，普乐可复又抗血栓形成的作用。而且，普乐可复治疗患者的血样体外的血小板血栓形成少于环孢素治疗的患者。一般来说，血小板血栓形成的减少有利于预防同种移植物血管病变和动脉粥样硬化。原文网址：

对骨矿化作用的影响

移植患者移植后骨质缺少导致骨质疏松是严重的并发症，它将激发自我性骨折和活动障碍，生活治疗降低。在动物和人体试验中，环孢素可引起严重股指丢失。一项实验中，环孢素可显著降低大鼠股骨的骨质密度（BMD），而普乐可复仅轻度降低BMD64。而且环孢素还增加尿液中脱氧吡啶啉的排泄，后者是骨吸收的特异指标，而普乐可复则没有这一作用。胰肾联合治疗的患者中再避免骨质丢失方面，发现普乐可复维持治疗比为乳化环孢素更好。在该项随机研究中，用普乐可富足的病人腰椎和股骨颈的BMD显著比微乳化环孢素高（P＜0.05）。综上所述，可能由于IL-2合成抑制剂对移植后骨质减少的作用不同，移植术后食用普乐可复更好

尽管普乐可夫和环孢素抑制神经钙蛋白酶从而抑制IL-2转录，如上引言所述普乐可复具有较强的免疫抑制疗效，因此提示普乐可复比环孢素具有更广泛的免疫调节功能，有利于移植物的耐受。普乐可复一个主要的特性是抑制活化的T细胞功能，环孢素则没有这个作用。而且已经证明两者在细胞因子表达模式和细胞因子受体中的差异性，这种差异在分子水平上解释为什么普乐可复维持免疫抑制治疗有较好的观察结果。两者疗效方面差异的解释也适用于两种药物安全性参数之所以不同的解释。上述综述只是就已经报到的这两种鸡出免疫抑制剂不断出现的不同机制进行分析，也可能解释为什么两者临床上观察到的疗效和安全性有差异

环孢素胶囊的不良反应

肾、肝和心肝移植：环孢素治疗的主要不良反应是肾功能障碍、震颤、多毛、高血压和牙龈增生。通常为轻至中度的高血压可见于约50%肾移植病人和多数心脏移植病人。曾在环孢素治疗病人中发现肾小球毛细血管血栓形成，并可能进展为移植物衰竭。病理改变与溶血性尿毒症相似，包括肾小球毛细血管和输入小动脉被血小板-纤维蛋白血栓闭塞而导致的肾微脉管系统血栓形成、微血管病溶血性贫血、血小板减少、肾功能下降。在移植术后使用其它免疫抑制剂也有相似的发现。曾有报道，一些(但不是全部)用环孢素治疗时发生惊厥的病人出现了低镁血症。虽然在正常人进行的镁除去试验提示低镁血症与神经紊乱有关，但似乎是包括高血压、大剂量甲泼尼龙、低胆固醇血症在内的多种因素及与环孢素高血浆浓度有关的神经毒性共同导致了环孢素毒性的神经病学表现。对照试验中，将环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)的剂量调整至产生相同的环孢素谷浓度，结果在493名用环孢素胶囊(改进品)治疗的移植病人观察到的不良反应的性质、程度和发生率与在208名服用环孢素胶囊(非改进品)的移植病人观察到的相近。根据环孢素胶囊(非改进品)的历史经验，892名参加肾、心脏和肝移植临床试验的病人中有≥3%发生了下述反应。 临床试验用环孢素口服溶液(非改进品)治疗的750名肾移植病人中，因各种原因终止治疗的病人百分数如下：肾素性5.4%，感染0.9%、无效1.4%，急性肾小管环死1.0%，淋巴组织增生紊乱0.3%，高血压0.3%，高血压0.3%，其它原因0.7%。下述反应在环孢素胶囊(非改进品)治疗病人的发生率≤2%：过敏反应、贫血、厌食、意识模糊、结膜炎、水肿、发热、指甲易碎、胃炎、听力丧失、呃逆、高血糖、肌肉痛、消化性溃疡、血小板减少、耳鸣。下述反应罕见：焦虑、胸痛、便秘、抑郁、头发断裂、血尿、关节疼、嗜眠、口腔溃疡、心肌梗塞、夜汗、胰腺炎、瘙痒、吞咽困难、麻刺感、上消化道出血、视觉障碍、虚弱、体重下降。 *一些病人还接受了ALG(抗淋巴细胞球蛋白)治疗。类风湿性关节炎：类风湿性关节炎病人使用环孢素的主要不良反应是肾功能障碍、高血压、头痛、胃肠道功能紊乱和多毛或毛过多。在临床试验中，以推荐剂量范围内的环孢素对类风湿风湿性关节炎病人进行治疗，结果有5.3%的病人因高血压、7%病人因肌酐升高而停药。如及时减量或停药，这些变化通常是可逆的。血清肌酐升高的频度和程度随环孢素治疗的剂量和时程增加而增加。如不减量或停药，这些升高很可能变得更严重。临床对照试验中发生了下述不良反应：环孢素(改进品)/环孢素(非改进品)用于类风湿性关节炎两个环孢素处理组中发生率≥3%的不良反应占病人总数的百分数 仅包括每天2.5mg/kg剂量组的病人，*NOS=非特异或不必特意说明(Not Otherwise Specified)。此外，对照临床试验中环孢素治疗组的类风湿性关节炎病人有1%～＜3%报告了下述不良反应：植物神经系统：口干、出汗增多；全身性：过敏、无力、热潮红、不适、服用过量、非特异性(NOS*)过程、非特异性(NOS*)肿瘤、体重下降、体重增加；心血管：心音异常、心衰、心肌梗塞、外周缺血；中枢和外周神经系统：感觉减退、神经障碍、眩晕；内分泌：甲状腺肿；胃肠：便秘、咽下困难、粘膜疹、嗳气、食管炎、胃溃疡、胃炎、胃肠炎、牙龈出血、舌炎、消化溃疡、唾液腺增大、舌病、牙病；感染：脓肿、细菌感染、蜂窝织炎、毛囊炎、真菌感染、单纯性疱疹、带状疱疹、肾脓肿、念珠菌病、扁桃体炎、病毒感染；血液学：贫血、鼻出血、白细胞减少、淋巴结病；肝胆系统：胆红素血症；代谢和营养：糖尿病、高钾血、高尿酸血、低血糖；肌肉骨骼系统：关节痛、骨折、滑囊炎、关节脱臼、肌痛、强直、滑液囊肿、腱病；肿瘤：纤维囊性乳腺病、癌症；精神症状：焦虑、意识模糊、性欲减弱、情绪多变、注意力不集中、性欲增强、紧张、恶梦、嗜睡；生殖系统(女性)：乳房痛、子宫出血；呼吸系统：胸音异常、支气管痉挛；皮肤和附件：色素沉着异常、血管性水肿、皮炎、皮肤干燥、湿疹、指甲病、瘙痒、皮肤失调、风疹；特种感觉：视力异常、白内障、结膜炎、耳聋、眼睛疼痛、味觉倒错、耳鸣、前庭功能障碍；泌尿系统：尿异常、血尿、BUN升高、尿急、夜尿、尿频、肾孟肾炎、尿失禁。*NOS= 非特异或不必特意说明(Not Otherwise Specified)牛皮癣：牛皮癣病人使用环孢素的主要不良反应是肾功能障碍、头痛、高血压、高甘油三酯血、多毛/毛过多、感觉异常或感觉过敏、流感样症状、恶心/呕吐、腹泻、腹部不适、嗜睡及肌肉骨骼或关节疼。美国临床试验中以推荐剂量范围内的环孢素进行治疗的牛皮癣病人、有1.0%因高血压、5.4%因肌酐升高而终止治疗。大多数病例的这些变化在减量或停用环孢素后可逆转。曾有一例与使用环孢素有关的牛皮癣病人死亡的报告。一名27岁的男子在肾功能恶化的情况下继续使用环孢素，结果发展为致死的进行性肾功衰竭。血清肌酐升高的频度和程度随环孢素治疗的剂量和时程增加而增加。如不减量或停药，这些升高很可能变得更严重并可能导致不可逆的肾损害。临床对照试验中的≥3%的牛皮癣病人发生的不良反应 *系统内事件的总百分数**新发生的高血压SBP≥160mmHg和/或DBP≥90mmHg。下述事件在用环孢素治疗的牛皮癣病人的发生率为1%～＜3%；全身：发热、潮红、热潮红；心血管：胸痛；中枢和外周神经系统：食欲增强、失眠、头晕、神经质、眩晕；胃肠道：腹胀、便秘、牙龈出血；肝胆系统：高胆红素血症；肿瘤：皮肤癌【鳞状细胞癌(0.9%)和基底细胞癌(0.4%)】；网状内皮系统：血小板一出血、凝集异常、红细胞异常；呼吸系统：感染、病毒和其它感染；皮肤和附属器官：痤疮、毛囊炎、角化病、瘙痒、皮疹、皮肤干燥；泌尿系统：尿频；视力：视力异常。可能会出现轻度低镁血症和高钾血症，但无症状。尿酸可能会升高，罕有痛风发作报告。曾观察到轻微的、与剂量相关的高胆红素血症，但无肝细胞损伤。环孢素治疗可能与血清甘油三酯或胆固醇轻微升高有关。有大约15%牛皮癣病人甘油三酯升高(＞750mg/dL)；少于3%的牛皮癣病人可见胆固醇升高(＞300mg/dL)。一般来说，这些实验室异常在环孢素减量或停药后可逆转。

肝脏移植术后6年环孢素浓度谷值应保持多少合适_肝移植术后

首先祝贺你肝移植成功存活6年。影响存活最重要的因素有以下几点：1、慢性移植物失功，如慢性排斥反应和亚急性排斥反应；2、免疫抑制剂引起的慢性肾功能损害；3、免疫抑制剂引起的其他脏器的损害。为了延长肝移植患者的长期存活，提出以下建议：1、将定期的肝脏活检做为临床肝移植术后患者随访的常规检查，可在早期及时发现亚急性排斥反应；2、免疫抑制剂的个体化‘多样化及联合使用，可减轻药物的毒性。专人’专项做好术后患者的随访工作，定期与患者沟通。环孢素的谷峰值，依据移植的时间不同，他的谷峰值也不一样，一般来讲，在两年以上是5-7ng/ml.

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