葡萄糖激酶小分子活化剂研究日益活跃

近年来，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。在糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病，其特征为胰岛素分泌不足或不敏感引起高血糖症。一直以来，用于治疗2型糖尿病的药物存在局限性，包括胰岛素类、磺酰脲类、列酮类及双胍类等药物的单一或联合使用，都不能很理想地控制血糖水平。随着研究的不断深入，葡萄糖激酶(GK)成为治疗2型糖尿病研究的又一个重要靶标。

GK主要存在于肝脏、胰岛β细胞、一些神经元、肠内分泌细胞以及脑垂体中。它是糖代谢的限速酶，在ATP的存在下，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，是糖代谢过程的关键因素。研究表明，GK是通过增加胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖利用的双重作用机制来降低血糖的，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用。血糖平衡与GK的活性密切相关，提高GK的活性、恢复其功能可治疗由于GK活性低下引起的糖尿病。由此出现了一系列关于GK活性调节机制的研究，其中以直接作用于GK变构位点的小分子活化剂研究较为活跃。

2001年，罗氏公司筛选出一个化合物，经过结构优化得到第一个GK小分子活化剂RO-28-0450，为消旋化合物。实验结果表明，只有其右旋光活体3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基丙酰胺（RO-28-1675）有活性。当浓度为3微摩尔/升时，GK催化磷酸化反应的最大反应速度（Vmax）增大1.5倍，最大半数活性浓度（S0.5）由原来的8.6毫摩尔/升降低至2.0毫摩尔/升，目前该化合物处于临床前研究阶段。

近年来不断有新的活化剂合成出来。例如，阿斯利康公司的Brocklehurst博士等合成了两个活化剂：5-[3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺]-[1,3,4]噻重氮-2-羧酸(GKA1)和6-(3-异丁氧基-5-异丙氧基-苯甲酰胺)-烟酸（GKA2）。这两个活化剂不影响Vmax，但能够使GK对葡萄糖的亲和力增大4~10倍。GKA1的半数有效浓度（EC50）值为1微摩尔/升，GKA2的为2~3微摩尔/升。它们可在肝细胞中刺激葡萄糖磷酸化、糖酵解以及肝糖合成，还可以促使GK从细胞核转移到细胞质。其中，GKA1与GK的结合位点是催化位点和变构位点之外的一个全新位点。

礼来公司的Efanov博士等合成了2-环己基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-环丙甲酸噻唑-2-基-酰胺（LY2121260），该化合物增加了GK对葡萄糖的亲和力和酶催化反应的最大反应速度。体外实验结果表明，当浓度为10微摩尔/升时，Vmax增大40%，S0.5由6.8±0.5毫摩尔/升降低到0.4±0.1毫摩尔/升。该化合物还增强了离体胰岛细胞和INS-1E细胞的胰岛素分泌，增加了鼠肝细胞对葡萄糖的利用。

阿斯利康公司的McKerrecher博士等合成了系列活化剂GKAs。体外活性测试表明，6-[3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺]-烟酸（Thiophene22）的EC50值达到0.09微摩尔/升，雌性Han-Wistar大鼠体内实验半衰期为0.9小时，生物利用度为100%。雌性Zucker大鼠口服葡萄糖耐受性实验证实，其能够有效降低血浆中的葡萄糖水平。该化合物已进入临床前研究阶段，进一步的研究仍在进行之中。

美国的Castelhano博士等合成了脲类活化剂UREAs，其中，1-环戊甲基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻唑-2-基脲在C57BL/6J小鼠体内实验中，禁食过夜后口服给药100毫克/千克时，未降低其血糖水平，说明该化合物可能不存在引发低血糖的问题。

迄今报道的GK小分子活化剂有8种结构类型200余个活性化合物，其中5个处于临床前研究阶段（RO-28-1675、RO-27-4375、Thiophene22、PSN-105和PSN-010）。研究较多的主要有三（环）取代酰胺类化合物、（E）-2，3-二取代-N-芳杂丙烯酰胺类化合物、四唑基苯乙酰胺类化合物、芳基环烷基丙酰胺类化合物、α-酰基和α-杂原子取代苯乙酰胺类化合物、含乙内酰脲结构化合物等。此外，对位氨基取代的苯胺类化合物、N-芳杂苯乙酰胺类化合物等作为GK活化剂也有报道，但关于构效关系分析的文献报道较少。

GK小分子活化剂调节机制的探讨、GK与葡萄糖和小分子活化剂复合物晶体构的解析以及构效关系的研究，为今后GK小分子活化剂的设计合成奠定了良好的基础。当然，基于该靶点的小分子活化剂用于糖尿病的治疗也存在一些问题。例如，有研究者指出，该类化合物有可能引起低血糖和肝脂肪蓄积问题，而且可能对严重的2型糖尿病患者无效。但是随着研究深入，人们对GK的理解必将更加透彻，从而能够逐步解决存在的一些问题，进而发现更加安全有效的药物，为糖尿病的治疗拓展新的途径。

产后下肢静脉血栓用什么药效果好？（注射剂名称和口服用药全要）

血栓治疗无非是抗凝和溶栓或者介入手术。常用的药就那么几类，效果么，应该说都可以，主要看实际情况选择，静脉主要的是肝素，口服的主要是华法林。打字很累，给你找点资料：
1，肝素是一种有效抗凝剂，药效迅速，静脉注射10分钟后，就能有效地控制血液凝结力。其作用时间短，在体内迅速被破坏，大部被酶破坏，小部经肾排泄。静脉注射3～6小时后，血液凝固时间即能恢复正常。肝素水溶剂有12500μ和5000μ两种针剂，每100μ相当于1mg。一般剂量近垦素1～1.5mg/dkg/4～6h计算。给药途径可经皮下脂肪层、肌肉、或静脉注射：①深脂肪层注射：一般注射在腹壁深脂肪层，用浓的肝素溶液（100mg/dml），剂量每次按公斤体重1～1.5mg计算。每隔8～12小时注射1次；②肌肉注射：肝素剂量每次50mg，每隔6小时注射1次；③静脉注射：连续静脉滴注法和间歇静脉注射法，可每次注射50mg，每4～6小时1次。 肝素应用时，需测定凝血时间调节肝素剂量。一般用试管法测定，在间隔注射前1小时测定，以调节下次的注射剂量，凝血时间（试管法）正常值为4～12分钟。在进行肝素疗法期间，要求凝血时间维持在15～20分钟。如凝血时间为20～25分钟，肝素剂量减半；凝血时间超过25分钟，暂停注射1次。4～6小时后再次测定，以决定肝素用量。肝素疗程一般为4～5天，然后应用口服抗凝药物，如香豆素类药物。 肝素一般很少有过敏反应。用量过多，可引起出血，如血尿、创口出血或内脏出血等。一旦发生，可用硫酸鱼精蛋白拮抗，剂量按1～1.5mg对抗肝素1mg。它具有完全的拮抗作用，可每隔4小时注射1次直到出血停止。必要时可输新鲜血。 香豆素类衍化物是一种凝血酶原抑制剂。其作用诱导期长，一般需在用药后24～48小时才开始起作用。作用消失时间也长，并有药物累积作用，要停药后往往要经过4～10天作用才完全消失。香豆素类衍化物均用口服法。凝血酶原值应维持在20～30%（浓度%）。 现国内常用香豆素类衍化物有：双香豆素（dicoumarin），新抗凝(stntrom)和华法灵钠(warfarinsodium)。一般以华法灵钠最常用，第一日每次5mg，每日3次；第二日每次5mg，每日2次；第三日开始每次2.5mg或5mg，每日1次，根据凝血酶原时间调节。 香豆素类衍化物引起出血时，处理为静脉注射维生素K110～20mg。严重出血者，需静脉注射大剂量维生素K1，每次50mg，每日1～2次，并输新鲜血。 凡肝肾功能不全及有出血倾向者，禁用抗凝血疗法。抗凝血疗法，一般选用肝素4～5天，停肝素前一天起口服香豆素类衍化物，疗程应根据病变部位及有无肺栓塞而定。1975年Hirsh指出，小腿深静脉血栓形成需4～6周；髂股静脉血栓形成需3～6月；轻度肺栓塞需4～6周；重度肺栓塞需6个月。
溶血栓疗法
急性深静脉血栓形成或并发肺栓塞，在发病1周内的病人可应用纤维蛋白溶解剂包括链激酶及尿激酶治疗。1984年Zimmermann主张在血栓形成2周内，仍可应用溶栓药物。 链激酶是从溶血性链球菌培养液提制，尿激酶则由人尿提制，两者均是有效的活化剂，能激活血液中纤维量白酶原使之转变为纤维蛋白酶。此酶可水解纤维蛋白成为小分子多肽，达到溶解血栓的目的。 尿激酶的使用法：①初剂量：一般为5万μ/次，溶于5%葡萄糖水或低分子右旋糖酐250～500ml静脉滴注，每日2次；②维持剂量：纤维蛋白原正常值为200～400ml/dl，如测定低于200mg/dl，暂停注射1次。同时测定优球蛋白溶解时间，正常值大于120分钟，如小于70分钟，也需暂停次。使用时间可长达7～10天；③副作用：尿激酶无致热反应，副作用远较链激酶为轻，可有出血如创口出血，但很少发生，发热、恶心、呕吐、头痛、倦怠、胸闷及皮疹等。并发严重出血时，可用10%6-氨基已酸10～20ml，静脉注射，必要时可输注纤维蛋白原。 近年来，已研制成功作用仅限于血栓部位的新溶栓药物，使溶栓药物史上又增添新的一页。①人体组织型纤溶酶原激活物（TPA），自子宫组织或人体黑色素瘤细胞瘤培养液中提取，能特异地激活血栓表面凝胶状态的纤溶酶原，但对血液循环中溶解状态的纤溶酶原无作用，故无全身影响，该药产量甚微，价贵。1989年Krupski报道临床应用TPA治疗血管阻塞，8例中有7例血栓完全溶解，1例部分溶解，无并发症。国内实验研究已完成，尚未摊投入临床应用。②尿激酶前体（Pro-UK），是尿激酶的活作用，国内外均处于实验阶段。
其他药物
中分子量（平均分子量7～8万）或低分子量（平均分子量2～4万）右旋糖酐静脉滴注，是治疗急性深静脉血栓形成的辅助药物，现已被广泛应用。低分子右旋糖酐能消除红细胞凝聚，防止血栓继续滋长及改善微循环。疗程为10～14天。可与肝素或尿激酶同时应用。副作用：偶有过敏反应、胸闷、呼吸困难、腰痛、出血和寒战等。

镁在植物中有什么作用

镁是构成植物体内叶绿素的主要成分之一，与植物的光合作用有关。镁又是二磷酸核酮糖羧化酶的活化剂，能促进植物对二氧化碳的同化作用。镁离子能激发与碳水化合物代谢有关的葡萄糖激酶、果糖激酶和磷酸葡萄糖变位酶的活性；也是DNA聚合酶的活化剂，能促进DNA的合成。

镁还与脂肪代谢有关，能促使乙酸转变为乙酰辅酶A,从而加速脂肪酸的合成。植物缺镁则体内代谢作用受阻，对幼嫩组织的发育和种子的成熟影响尤大。

扩展资料

镁元素的缺乏症状：

镁在植物体内易移动，植物缺镁首先表现在中下部老叶片上。在双子叶植物上，表现为脉间失绿，并逐步由淡绿色变成黄色或者白色，还会出现大小不一的褐色或者紫红色斑点，但叶脉保持绿色，严重时出现叶片的早衰与脱落。

禾本科植物表现为叶基部出现暗绿色斑点，其余部分淡黄色，严重缺镁时，叶片褪色有条纹，叶尖出现坏死斑点。作物缺镁症状在果实或储存器官膨大时容易发生。镁在果实成熟过程中会向果实转移，老叶和果实附近叶片先发黄，症状明显。

-镁肥

如何调整培养基配方以促进根和芽的分化

培养基的成分主要可以分水、无机盐、有机物、天然复合物、培养体的支持材料等五大类。
1水是植物原生质体的组成成分，也是一切代谢过程的介质和溶媒。它是生命活动过程中不可缺少的物质。配制培养基母液时要用蒸馏水，以保持母液及培养基成分的精确性，防止贮藏过程发霉变质。大规模生产时可用自来水。但在少量研究上尽量用蒸馏水，以防成分的变化引起不良效果。
2无机元素(inorganic element)大量元素，指浓度大于0.5mmol／L的元素等。其作用是：
(1)N 是蛋白质、酶、叶绿素、维生素、核酸、磷脂、生物碱等的组成成分，是生命不可缺少的物质。在制备培养基时以NO3—N和NH4—N两种形式供应。大多数培养基既含有N03—N又含NH4—N。NH4—N对植物生长较为有利。供应的物质有KNO3、NH4NO3等。有时，也添加氨基酸来补充氮素。
(2)P 是磷脂的主要成分。而磷脂又是原生质、细胞核的重要组成部分。磷也是ATP、ADP等的组成成分。在植 物组织培养过程中，向培养基内添加磷，不仅增加养分、提供能量，而且也促进对N的吸收，增加蛋白质在植物体中的积累。常用的物质有KH2P04或NaH2P04等。
(3)K 对碳水化合物合成、转移、以及氮素代谢等有密切关系。K增加时，蛋白质合成增加，维管束、纤维组织发达，对胚的分化有促进作用。但浓度不易过大，一般为1—3mg／L为好。制备培养基时，常以KCI、KN03等盐类提供。
(4)Mg、S和Ca、Mg 是叶绿素的组成成分，又是激酶的活化剂；S是含S氨基酸和蛋白质的组成成分。它们常以MgSO4?7H20提供。用量为1—3mg／l较为适宜；Ca是构成细胞壁的一种成分，Ca对细胞分裂、保护质膜不受破坏有显著作用，常以CaCl2?2H2O提供。 微量元素 指小于0.5mmol／L的元素，Fe，B，Mn，Cu，Mo，Co等。铁是一些氧化酶、细胞色素氧化酶、过氧化氢酶等的组成成分。同时，它又是叶绿素形成的必要条件。培养基中的铁对胚的形成、芽的分化和幼苗转绿有促进作用。在制做培养基时不用Fe2SO4，和FeCl3(因其在pH值5．2以上，易形成Fe(OH)3的不溶性沉淀)，而用FeSO4?7H20和Na2—EDTA结合成合物使用。B，Mn，Zn，Cu，Mo，Co等，也是植物组织培养中不可缺少的元素，缺少这些物质会导致生长、发育异常现象。
3有机化合物(organic compound)
培养基中若只含有大量元素与微量元素，常称为基本培养基（basic medium)。为不同的培养目的往往要加入一些有机物以利于快速生长。常加入的有机成分主要有以下几类：
碳水化合物 最常用的碳源是蔗糖，葡萄糖和果糖也是较好的碳源，可支持许多组织很好的生长。麦芽糖、半乳糖、甘露糖和乳糖在组织培养中也有应用。蔗糖使用浓度在2%—3%，常用3%，即配制一升培养基称取30g蔗糖，有时可用2.5%，但在胚培养时采用4%-15%的高浓度，因蔗糖对胚状体的发育起重要作用。
不同糖类对生长的影响不同。从各种糖对水稻根培养的影响来看，以葡萄糖效果最好，果糖和蔗糖相当，麦芽糖差一些。不同植物不同组织的糖类需要量也不同，实验时要根据配方规定按量称取，不能任意取量。高压灭菌时，一部分糖会发生分解，制定配方时要给予考虑。在大规模生产时，可用食用的绵白糖代替。维生素(vitamin) 这类化合物在植物细胞里主要是以各种辅酶的形式参与多种代谢活动，对生长、分化等有很好的促进作用。虽然大多数的植物细胞在培养中都能合成所必需的维生素，但在数量上，还明显不足，通常需加入一至数种维生素，以便获得最良好的生长。主要有VBl(盐酸硫胺素)、VB6(盐酸吡哆醇)、Vpp(烟酸)、Vc（抗坏血酸）、有时还使用生物素、叶酸、VB12等。一般用量为0．1—1．0mg／L。有时用量较高。VB1对愈伤组织的产生和生活力有重要作用，VB6能促进根的生长，Vpp与植物代谢和胚的发育有一定关系。Vc有防止组织变褐的作用。
肌醇 (myo—inosltol)又叫环己六醇，在糖类的相互转化中起重要作用。通常可由磷酸葡萄糖转化而成，还可进一步生成果胶物质，用于构建细胞壁。肌醇与6分子磷酸残基相结合形成植酸，植酸与钙、镁等阳离子结合成植酸钙镁，植酸可进一步形成磷脂，参与细胞膜的构建。使用浓度一般为lOOmg／L，适当使用肌醇，能促进愈伤组织的生长以及胚状体和芽的形成。对组织和细胞的繁殖、分化有促进作用，对细胞壁的形成也有作用。
氨基酸(almino acide) 是很好的有机氮源，可直接被细胞吸收利用。培养基中最常用的氨基酸是甘氨酸，其他的如精氨酸、谷氨酸，谷酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、丙氨酸等也常用。有时应用水解乳蛋白或水解酪蛋白，它们是牛乳用酶法等加工的水解产物，是含有约20种氨基酸的混合物，用量在10-1000mg／L之间。由于它们营养丰富，极易引起污染。如在培养中无特别需要，以不用为宜。
天然复合物其成分比较复杂，大多含氨基酸、激素、酶等一些复杂化合物。它对细胞和组织的增殖与分化有明显的促进作用，但对器官的分化作用不明显。它的成分大多不清楚，所以一般应尽量避免使用。 1)椰乳 是椰子的液体胚乳。它是使用最多、效果最大的一种天然复合物。一般使用浓度在10%—20%，与其果实成熟度及产地关系也很大。它在愈伤组织和细胞培养中有促进作用。在马铃薯茎尖分生组织和草莓微茎尖培养中起明显的促进作用，但茎尖组织的大小若超过1nun时，椰乳就不发生作用。
2)香蕉 用量为150-200ml／L。用黄熟的小香蕉，加入培养基后变为紫色。对pH值的缓冲作用大。主要在兰花的组织培养中应用，对发育有促进作用。
3)马铃薯(potato) 去掉皮和芽后，加水煮30min，再经过过滤，取其滤液使用。用量为150—200g／L。对pH值缓冲作用也大。添加后可得到健壮的植株。
4)水解酪蛋白 为蛋白质的水解物，主要成分为氨基酸，使用浓度为100—200mg／L。受酸和酶的作用易分解，使用时要注意。
5)其他 酵母提取液(YE)(0.01%-0.05%)，主要成分为氨基酸和维生素类；麦芽提取液(0.01%～0.5%)、苹果和番茄的果汁、黄瓜的果实、未熟玉米的胚乳等。遇热较稳定，大多在培养困难时使用，有时有效。
4植物生长调节物(hormone)
植物激素是植物新陈代谢中产生的天然化合物，它能以极微小的量影响到植物的细胞分化、分裂、发育，影响到植物的形态建成、开花、结实、成熟、脱落、衰老和休眠以及萌发等许许多多的生理生化活动，在培养基的各成分中，植物生长调节物是培养基的关键物质，对植物组织培养起着决定性作用。

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