药品改剂型研究应缜密进行

据国家食品药品监督管理局药品审评中心有关人士在本届研讨会上透露：2005年，国家药品审评中心收审化学药物16749个，其中注册分类5品种(注：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂)2550个，占15.22%；2006年截止到10月15日，收审化学药物10695个，其中注册分类5品种1526个，占14.26%。

出于各种原因，许多已上市的药品都会考虑改变原有剂型，或改变给药途径，如由片剂变为注射剂，或者不改变给药途径，如片剂改为胶囊剂。在药物改变剂型的研发过程中，存在着各种各样需要注意和探讨的问题。在本届研讨会第二分会场，国内外药企负责研发的有关人员以及国家药品审评中心的专家，就如何科学合理地进行改变剂型的药物研发以实例为佐证进行了深入地交流。

速释片改分散片宜三面出击

毫无疑问，药物研发的最根本目地是为患者服务，改剂型研究也不例外。阿斯利康制药公司外部药学项目总监克里斯·波特博士的看法充分体现了这一点。他认为，开发一种新的剂型首先需要考虑患者或医生、护士或药剂师的需要，如是否疗效更佳，是否可以改善安全性，是否服用更为方便。具体来说，可以从安全性、质量及临床三个方面来综合考虑，积极出击。

他举例说，某一用于有或无先兆偏头痛的急性治疗药物，批准上市的有2.5豪克和5毫克两种规格的速释片，推荐剂量为2.5毫克，单剂量给药，安全范围宽。但基于以下两方面的想法，即期望起效能够更快、解决偏头痛患者经常有的吞咽困难问题，他们思考将其开发成口腔分散片，以达到快速分散、有助吞服、无需用水的目的。口腔分散片也是一种固体制剂，对口味有要求，与速释片有相同的给药途径，但药物崩解的部位不同，生物等效性和药代动力学会发生改变。

克里斯·波特博士说，首先他们了解了传统速释片相关的背景资料，如毒理学研究情况（包括了大鼠和小鼠的急性毒性研究、大鼠及犬中的1个月毒性研究、大鼠的6个月毒性研究、犬的6个月和12个月毒性研究、小鼠和大鼠的致癌性研究、生殖毒性研究和基因毒性研究等），药动学研究情况（快速完全吸收，原型药物的平均绝对生物利用度为40%），药代学情况（活性代谢产物在动物模型中有2~6倍的效力，存在良好的量效关系）等等。

在掌握了这些背景后，克里斯·波特博士说，第一方面要考虑安全性，此时应确定研究的规模多大？不应浪费已做的大量毒理实验资料。通过在犬中进行的小型局部口腔耐受性研究，回顾已有的临床前和临床数据，他们发现分散片的开发是可行的，可以继续支持单剂量给药研究。

第二个方面，要考虑质量问题，如药物配方如何完成，包括甜味剂、泡腾剂、口味、包衣等等。他们使用空白片评估了三个量的甜味剂阿司巴甜，使用泡腾剂帮助药物在口腔分散，以改善口感和帮助吞咽。最终以五种口味的分散片与空白片比较，筛选出两种口味，并确定了一种口味的分散片。研究发现，其能快速分散（小于20秒）、迅速溶解（3分钟内100%溶完）。

另外，还有一个方面需要重视，就是进行临床研究。他们进行了两个试验：第一个是在健康志愿者中进行的小规模试验，主要比较两种口味分散片的口感，比较原药颗粒包衣和不包衣片的差异。得到的结论认为，不同患者对口味有不同的偏好，包衣不影响药物的药代动力学；第二个试验是在有统计功效的健康志愿者中进行的。结果发现，未包衣片与传统片生物等效，分散片未显示明显的药代动力学优势，包衣未使口感发生变化，没有出现与处方相关的安全问题。最终他们认为，快速分散片可用于有吞咽困难的患者，药效作用与传统片剂无异，是一种出色的口服替代产品。最终，该药在多数西方国家得到批准。

此外，他们还遵循从安全性、质量、临床三个方面考虑的原则，将该产品开发成了便于患者服用、快速起效、在恶心的患者中有效性、安全性与口服给药相等的鼻喷剂，也被多数西方国家批准。

口服剂改注射剂应注重四大要点

为提高临床疗效，改善药物的生物利用度，避免首过效应，减少对胃肠道的直接刺激，研发人员会考虑将某口服制剂改变为注射制剂。国家食品药品监督管理局药品审评中心审评三部项目负责人孙涛辅以实例介绍了口服制剂改为注射制剂研发与评价的整体思路。

他首先着重强调了立题的合理性，建议要考虑到药物药代动力学性质有无改善、有效性有无提高、胃肠道的刺激性有无减少等可能对立题起到关键支持作用的方面。例如有一喹诺酮类抗菌药口服剂型，于1993年和1996年分别在国外和国内上市，但均未见注射剂型上市。国内有单位想开发成注射剂用于重症感染患者。他说：“我们来分析一下，重症患者以住院病人为多，感染主要是铜绿假单孢菌感染等，从体外药效学结果看，该药的疗效较差。从药代动力学来看，口服制剂生物利用度已经很高了，改成注射剂优势不明显。此外，该药的半衰期长（35~40小时），在安全性担忧多的情况下，一旦发生不良反应，不利于药物的消除。而从片剂目前的应用来看，因药效学没有太大的特点，国内应用较少。根据以上考虑，其立题的合理性存在问题，不宜进行剂型的改变。”

那么，口服制剂改为注射制剂，应从哪些方面来着手呢？他认为，研发与评价的要点在于药学、药理毒理学、临床和综合分析与评价四个方面。

首先是药学方面，在处方工艺上，处方筛选要考虑原料药的溶解性和稳定性，考虑辅料的选择（对注射给药的药用要求和用量范围），考虑特殊辅料的适用性（如苯甲醇反复肌注可引起肌挛缩综合征，因此禁令用于儿童肌注）；对工艺筛选要全面进行质量考察，如灭菌工艺条件的筛选和验证。

在质量控制上，要考虑原料药质量标准的提高，如含量、有关物质、重金属等；要考虑注射剂的质量标准，如有关物质、细菌内毒素限度及方法学的验证等。

在稳定性上，要考虑药物在水溶液中的稳定性是否适合制成注射剂，重点考虑配伍的稳定性，如可见异物不溶性微粒等；与包材的稳定性，如倒置或平放与瓶塞的稳定性等。

其次是药理毒理学方面，要考虑药代、药效和安全性的改变。从药代动力学来看，主要参数如CMAX、AUC及组织分布、代谢情况都会有所改变。药物的有效性也会改变，研发要体现改变给药途径后的优势，以体内药效学试验为主，并减少耐药性的产生。由于暴露量增加、组织分布改变、新代谢产物和新杂质的出现，安全性的改变也是不可避免的，研究内容应涵盖安全药理学、单次给药毒性、重复给药毒性、注射剂特殊安全性等。

他又举出一个实例证实了药学研究结果支持剂型改变的成功例子。如某治疗轻、中度急性缺血性脑卒中的口服制剂，某单位拟开发为静脉注射剂。脑卒中的治疗一般要求能快速起效，从这一角度讲立题有一定的合理性。药代动力学试验结果显示，改注射剂暴露量明显增加，对有效性有所帮助，组织分布无差异。药理毒理研究表明，没有出现新的毒性靶器官。同时原有的临床研究表明，口服安全，常见不良反应仅为转氨酶轻度升高。综合这几方面认为，改变剂型后药代动力学改善明显，毒理反应可接受，可以小剂量从Ⅰ期临床进行探索开发。

第三是临床方面，研发的总体原则是按创新药的研究思路进行系统探索，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的病例数要符合统计学要求，采用比较分析思路进行设计和评价，重视说明书的撰写。具体来看，从有效性入手，要进行剂量和给药方案的探索，科学合理地选择对照药，以明确有效性；从安全性入手，要结合口服制剂和已有注射给药的毒理研究结果，明确安全性关注点，制定必要的监护或解救措施。

最后一方面是进行综合分析与评价。他强调，要结合口服给药的临床前和临床研究信息、注射给药的研究结果、临床适应证情况来综合分析立题的合理性和临床定位，药学方面的改变及其控制，药代和药效改变是否体现出优势，毒性反应的程度是否增加，是否出现新毒性，如果出现，综合判断是否能被接受，对临床不良反应、毒性靶器官、安全范围、重点监测指标等做出合理的预测和判断。

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