EMEA评价认为黑升麻与肝损害相关(肝纤四项的肝纤维化指标怎么看)

EMEA评价认为黑升麻与肝损害相关

日前，欧洲药品管理局（EMEA）发布一项有关黑升麻与严重肝损害之间存在相关性的声明。

声明称，欧洲药品管理局及其草药产品委员会（HMPC）已经注意到许多患者使用黑升麻（Cimicifugae racemosae rhizome）后出现肝中毒（肝损伤）的病例报告。草药产品委员会在对所有相关数据进行评估后认为，含有黑升麻的草药产品与肝中毒之间有潜在的联系。同时，欧洲药品管理局对患者和医护人员提出了以下建议：

对患者的建议：如果出现了一些提示为肝损害的迹象和症状（如乏力、食欲减退、皮肤和眼睛变黄、严重上腹部疼痛伴恶心、呕吐、尿色加深），应该停止服用黑升麻并立即就诊；如果正在服用草药产品需要告知医生。

对医护人员的建议：鼓励医护人员询问患者所服用的产品中是否含黑升麻成分；对疑为肝损害者，要向国家不良反应报告系统报告。

草药产品委员会共评价了42例肝损害病例报告，其中34例来自成员国，8例来自文献报道。在这些报告中，仅有16例报告的资料充足，可以让委员会对黑升麻与肝损害之间的相关性进行判断。评估结果：其中5例被认为无关，7例被认为可能无关，剩下的4例报告（2例自身免疫性肝损害，1例肝细胞性肝损害，1例急性肝衰竭）被认为存在时间相关性。

草药产品委员将会继续审查所有相关的安全信息，如有必要会发布更新的声明。英国已要求修改产品说明书，加入相关警告和肝损害症状的描述，以便患者在发生不良反应时能及时采取措施。

黑升麻在欧洲使用广泛，有时与其他植物药联合应用。这些含黑升麻的草药产品有些获得了批准，有些则没有。获得批准的适应证包括：风湿病、风湿性关节炎、关节疼痛、肌肉和神经痛等，但目前黑升麻主要用于治疗轻度更年期（围绝经期和绝经期后）症状，如潮红、汗出、睡眠不佳和精神紧张。

肝纤四项的肝纤维化指标怎么看

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的必经阶段。此阶段，肝脏最主要的病理改变是细胞外基质(胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖)大量形成并沉积在肝脏内。早期沉积只出现在肝细胞间质，但后期纤维增生则向肝实质细胞间隙延伸，并逐渐形成纤维索及纤维间隔，以至最后阶段纤维间隔连接形成纤维包裹，导致典型的肝硬化的病理特征出现——假小叶生成，此时就是肝硬化期。有的慢性肝炎患者很想了解自己的肝脏纤维化形成的情况及纤维化的程度，临床医师就给他开具血清纤维化四项的检查单进行测定。这四项指标包括血清Ⅲ型胶原(PCⅢ)、血清Ⅳ型胶原(ⅤⅥ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)。经多年临床验证，这四项血清学指标基本能反映肝脏纤维化的情况。如果四项指标中，只有一项指标升高，可能肝脏已经开始出现纤维增生；如二项或三项指标升高，则有明显的纤维增生。当然仅凭血清学纤维化指标检测的结果，还很难判断肝脏纤维增生的程度（即前述肝脏纤维化分期）。当所有纤维化指标均有不同程度的升高，尤其透明质酸(HA)成数倍以上升高时，应考虑可能出现高度纤维化甚至早期肝硬化了，当然医生有时还要结合其他资料进行综合分析判断。

重疾险中的慢性肝功能衰竭是什么意思

肝脏是人体最大的实质性脏器，担负着重要而复杂的生理功能。如：①代谢功能；②排泄功能；③合成功能；④解毒功能。肝损害的各种病因作用于肝组织后，导致上述任何一种或数种肝细胞功能丧失，均可引起 不同程度的肝细胞损伤与肝功能障碍，产生肝功能不全，最终发展为肝功能衰竭。

一、肝功能衰竭的病因学

急性肝衰竭的病因颇为复杂（表 16-1 ） , 不同地区其病因构成存在很大差异。在欧美等发达国家，药物是导致急性肝衰竭的主要病因。在发展中国家，尤其是在我国，急性肝衰竭常见的原因主要是病毒性肝炎。

二、肝功能衰竭的概念、发展过程和分类

（一）肝功能衰竭的概念

凡各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、排泄、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、腹水、继发性感染、肝性脑病、肾功能障碍等一系列临床表现，称之为肝功能衰竭（ hepatic failure ）。

（二） 肝功能衰竭发生、发展的过程

肝实质细胞首先发生的是代谢排泄功能障碍（高胆红素血症、胆汁淤积症），其后为合成功能障碍（凝血因子合成减少、低蛋白血症），最后发生解毒功能障碍（激素灭活功能低下，血氨、胺类与芳香族氨基酸水平升高等）。

（三）肝功能衰竭的分类

按病情进程可分为急性和慢性肝功能衰竭。

1 ．急性肝功能衰竭

主要由病毒性肝炎或药物性肝炎等急性肝损害病情恶化所引起。其中，起病 2 周内，以发生肝性脑病为突出特点者称为暴发性肝衰竭；起病 2 周以上，以发生肝性脑病或重度黄疸和腹水为特征的称为亚急性肝衰竭。

2 ．慢性肝功能衰竭 病情进展缓慢，病程较长，往往在某些诱因作用下病情突然加剧，反复发生慢性肝性脑病。主要由各类失代偿性肝硬化发展而来。

第二节 肝性脑病

一、概念、临床表现和分类

（一）肝性脑病的概念

肝性脑病（ hepatic encephalopathy ， HE ）是继发于严重肝病的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。临床上常称为肝昏迷（ hepatic coma ），但这不确切，因为患者常常是在产生一系列神经精神症状后才进入昏迷状态，而某些患者神经精神症状可持续多年而不产生昏迷，所以，称肝性脑病更为确切。近年来提出亚临床性肝性脑病（ subclinical hepatic encephalopathy ， SHE ）的概念，是指无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，但心理（智力）测试或诱发电位检查异常的一种潜在脑病形式。有人建议在临床分期上，将亚临床型肝性脑病列为 0 期。

肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的轻重缓急以及诱因的不同而有所差别。一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期（表 16 - 2 ）。但是，肝性脑病患者的临床表现常重叠出现，各期之间并无明确的界限，分期的目的只是便于对其进行早期诊断与治疗。

（二）肝性脑病的分类

1 ．急性暴发型肝性脑病

常由重症病毒性肝炎或严重急性中毒性肝炎引起。因肝细胞广泛坏死，残存肝细胞不能代偿生物代谢作用而致代谢失衡或代谢毒物不能被有效清除，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病多呈急性发作，患者经短期兴奋、躁动和谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡，死亡率高达 80% 以上。血氨水平大多正常（ <59umol/L ）。

2 ．慢性复发型肝性脑病

常继发于严重慢性肝病（如肝硬化、原发性肝癌）和 / 或门 - 体静脉分流术。由于门腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉中的毒性物质未经肝脏处理而进入体循环，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病的发生通常有明显的诱发因素，去除诱因，脑病常可获得改善，受到诱因的作用又可复发。该型患者中多数伴有血氨升高。

二、肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说

大量临床资料表明， 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后，血氨水平升高，并可诱发肝性脑病；相反，若能有效地降低血氨，病情多有好转。这些事实均表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来，氨中毒（ ammonia intoxication ）学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。

1 ．血氨升高的原因和机制

正常人血氨浓度为 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下，其来源和清除保持着动态平衡。因此，肝性脑病时血氨增高，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成过多（产氨增加）所致。

(1) 氨的清除不足：

1) 肝脏清除氨的功能减弱：通常，肝脏生成 l.0mol 的尿素能清除 2.0mol 的氨，同时消耗 3.0mol 的 ATP 。此外，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。

肝功能障碍时氨清除减弱原因：① ATP 供给不足；②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损；③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后，血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏，直接进入体循环所致。

2) 氨经肌肉代谢减少：肝功能障碍时，肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩，可促进高氨血症。

3) 肾脏排氨减少：肝功能障碍特别是伴有碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，致使肾排氨减少。

(2) 产氨增加：

氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。

生理状况下，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨；另外，血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收，是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH ， pH 大于 6 时，生成的 NH 3 大量吸收，血氨升高； pH 小于 6 时，以 NH 4 + 形式随粪便排出体外，血氨降低。

肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因：①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期常伴有肾功能不全，由此引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血，细菌繁殖增加：消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加：由于肾小管上皮细胞产生的氨，是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血，常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而同氨结合生成的铵也减少，氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加：目前认为，肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时，这种分解代谢增强，产氨增加。肝性脑病昏迷前期，患者高度不安、躁动、肌肉活动增强，使产氨增加。

2 ．氨对中枢神经系统的毒性作用

氨进入脑内与很多因素有关。 NH 3 属弱碱性， 当血液 pH 在正常范围（ 7.35~7.45 ）时， 99% 以铵（ NH 4 + ）存在， NH 3 仅为 1% ，二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时， NH 3 增多。 NH 3 为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内， NH 4 + 则难以通过。

低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时，患者常见细胞外液 pH 上升，而细胞内液 pH 下降，这使细胞外氨增多而细胞内减少，故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。

血氨增高对中枢神经系统产生毒性作用的机制是：

(1) 干扰脑细胞的能量代谢：进入脑内的氨与 a - 酮戊二酸、谷氨酸结合生成毒性较低的谷氨酰胺，但此过程使脑组织 ATP 生成减少、消耗增加，导致大脑能量严重不足，难以维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷。主要表现为：

①消耗了大量的 a - 酮戊二酸，由于血液中 a - 酮戊二酸很难通过血脑屏障，致使脑内的 a - 酮戊二酸得不到补充，三羧酸循环不能顺利进行， ATP 生成减少；

②消耗了大量的还原型辅酶 I （ NADH ），妨碍呼吸链中递氢过程的完成， ATP 生成减少；

③氨能抑制丙酮酸的氧化脱羧基过程，使乙酰 CoA 生成减少，从而干扰葡萄糖有氧氧化的正常进行， ATP 生成减少；

④大量的氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时，消耗了大量的 ATP 。

(2) 影响脑内神经递质的平衡：

①大量氨与 a - 酮戊二酸结合生成谷氨酸，后者与氨结合而生成谷氨酰胺，使兴奋性递质谷氨酸减少，而抑制性递质谷氨酰胺增加。

②此外，氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰 CoA 生成减少，结果导致兴奋性递质乙酰胆碱合成减少。

③肝性脑病 初期，谷氨酸的减少，使经谷氨酸脱羧酶催化生成的抑制性递质 g - 氨基丁酸（ GABA ）减少；晚期，由于高浓度氨抑制 g - 氨基丁酸转氨酶的活性，导致 g - 氨基丁酸代谢转化为琥珀酸的过程障碍，使脑内 g - 氨基丁酸含量增加。

肝性脑病患者初期的狂燥、精神错乱及抽搐等症状和晚期的嗜睡及昏迷等表现，无不和抑制性递质 g - 氨基丁酸先少后多相关。由此可见，血氨增高使脑内的神经递质平衡失调，兴奋性递质减少，抑制性递质增多，导致中枢神经系统功能紊乱。

(3) 对神经元细胞膜的直接抑制作用：氨对神经细胞膜上的 Na + - K + - ATP 酶可能有干扰；氨可与 K + 竞争进入细胞内。这些作用均可影响 Na + 、 K + 在神经细胞膜内、外的正常分布，从而干扰神经兴奋及传导活动。

（二）假性神经递质学说

1 ．苯丙氨酸和酪氨酸的代谢

食物中的蛋白质，经消化后在肠道内分解为多种氨基酸。其中，芳香族氨基酸中的苯丙氨酸与酪氨酸， 1 ）一部分被直接吸收入血在肝脏代谢脱氨或通过血脑屏障被脑细胞摄取生成多巴胺和去甲肾上腺素； 2 ）另一部分未被吸收的，在肠道内经细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酪胺。这些胺类，大部分在肝脏经单胺氧化酶的作用氧化解毒，也有极少量经血进人中枢神经系统。

2 ．假性神经递质的产生及其毒性

肝功能障碍时，由于肝脏解毒功能降低或门 - 体分流形成，肠道产生的胺类（苯乙胺和酪胺），在肝内清除发生障碍，致使两者在体循环中的浓度增高，大量的苯乙胺和酪胺透过血脑屏障进入脑内，在 b - 羟化酶 的作用下分别生成苯乙醇胺（ phenylethanolamine ）和羟苯乙醇胺（ octopamine ）（图 16-5 ）。这两种物质在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，可被脑干网状结构中的肾上腺素能神经元摄取、贮存和释放，但其对突触后膜的生理效应很低，仅相当于去甲肾上腺素的 1/10 左右，所以两者被称为假性神经递质。当苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍，兴奋冲动不能传至大脑皮层，大脑因此产生异常抑制而出现意识障碍。

（三）氨基酸代谢失衡学说

在慢性复发型肝性脑病患者发现，血浆氨基酸浓度明显异常。主要表现为：①支链氨基酸（ BCAA ）含量降低；②芳香族氨基酸 (AAA) 含量升高 ； ③ BCAA/AAA 降至 1.0 以下，即可出现肝性脑病。

1 ．支链氨基酸和芳香族氨基酸的概念和代谢特点

血浆支链氨基酸（ branch chain amino acid ， BCAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有侧支的脂肪族氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。血浆芳香族氨基酸（ aromatic amino acid ， AAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有苯环的氨基酸，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸都是中性氨基酸，借同一载体转运通过血脑屏障并被脑细胞摄取。支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。芳香族氨基酸主要在肝脏代谢。正常人血浆 BCAA/ AAA 的比值接近 3~3.5 ，而肝性脑病患者可明显降低，约为 0.6~1.2 。

2 ．肝功能障碍患者血浆氨基酸失衡的机制

肝功能障碍时，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能下降，两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更显著，血中胰岛素 / 胰高血糖素比值降低，致使体内蛋白质处于高分解状态，大量的氨基酸释放入血。由于 BCAA 的代谢速率受胰岛素调节，肝功能障碍时，高浓度的胰岛素可增加骨骼肌对支链氨基酸的摄取和分解，故血浆 BCAA 水平大体正常；而 AAA 则因肝功能障碍致代谢速度减慢，在循环中不断堆积，造成血浆 AAA 浓度升高，从而使 BCAA/AAA 的比值变小。

3 ．血浆氨基酸失衡引起肝性脑病的机制

当血浆 AAA 显著增高或 BCAA 降低时，使得 AAA 大量入脑。 AAA 中苯丙氨酸和酪氨酸与正常神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的代谢密切相关。当脑中苯丙氨酸过多时，增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸不能循正常途径羟化成多巴，转而在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下生成酪胺，进一步经 b - 羟化酶作用生成羟苯乙醇胺，而苯丙氨酸也在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成苯乙胺，并经 b - 羟化酶作用生成苯乙醇胺，因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量进入脑内的结果是使脑内假性神经递质增多而正常神经递质的合成减少，最终导致肝性脑病的发生。

另外，当色氨酸大量进入脑内，可经羟化酶的作用生成 5- 羟色氨酸，再经脱羧酶的作用生成 5- 羟色胺（ 5-hydroxytryptamine ， 5-HT ）。 5- 羟色胺是重要的抑制性神经递质，同时 5- 羟色胺又是一种假性神经递质，可被肾上腺素能神经元摄取而取代去甲肾上腺素。因此， 5 - 羟色胺增多时可引起中枢抑制，促进肝昏迷的发生。

（四） GABA 学说

GABA 是哺乳动物中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。通常，脑内的 GABA 贮存在突触前神经元的囊泡内，并无生物活性，只有被释放到突触间隙，才能通过一系列过程发挥生物学效应。当 GABA 从突触前神经元囊泡中释放出来后，即与突触后神经元膜表面 GABA 受体结合，此结合过程能激发氯离子转运通道开放，氯离子得以进入神经元胞浆内，使原先静止的神经元膜电位处于超极化阻滞状态，从而发挥突触后抑制作用。这是 GABA 介导抑制性神经传递的基础。

正常情况下，脑内 GABA 在突触前神经元内由谷氨酸在脱羧酶催化下脱羧生成。血中 GABA 主要来源于肠道，系谷氨酸经肠道细菌酶作用催化而成，并可进入肝脏进一步代谢。由于血脑屏障酶转运系统能使 GABA 变为丁酸而失活，故血中的 GABA 不能或只能极缓慢地通过血脑屏障。

肝功能障碍时，一方面肝脏对来自肠道细菌产生的 GABA 摄取和灭活降低，使血液中 GABA 浓度升高；另一方面由于血脑屏障的通透性改变，致使血液中的 GABA 可以大量进入脑内并与突触后膜上的 GABA 受体结合，引起细胞外 Cl - 内流，神经元膜电位呈超级化阻滞状态，中枢神经系统功能抑制，引发肝性脑病，血中 GABA 浓度与肝性脑病的昏迷程度相平行。

（五）神经毒物协同学说

该学说认为：尽管以上每种物质均有神经毒性，但在肝功能障碍时这些物质所达到的水平自身不足以引起肝性脑病。这些物质可能在血浆和脑组织中处于低水平时有协同作用，联合氨引起肝性脑病。

1 ．氨、硫醇和短链脂肪酸三者间能互相增加毒性。例如以小于致昏迷的氨量，动物不发生昏迷，若同时加用硫醇或短链脂肪酸，则可引起昏迷，证明毒物之间有协同作用。

2 ．高血氨可刺激胰高血糖素分泌，高血糖又引起胰岛素分泌。前者使氨基酸的糖异生和 产氨增多；后者使外周组织摄取利用 BCAA 增加，引起 BCAA/AAA 比值下降。

3 ．高血氨在脑内与谷氨酸形成谷氨酰胺，谷氨酰胺可促进中性氨基酸进入脑内而减少其从脑内流出，故容易使增高的 AAA 更多地进入中枢，在中枢产生大量假性神经递质和抑制性介质，正常神经递质的生成则减少。

4 ．高血氨可抑制 g - 氨基丁酸转胺酶，使 GABA 不能形成琥珀酸半醛，并形成琥珀酸进入三羧酸循环代谢，中枢 GABA 大量积聚抑制作用加深。

三、影响肝性脑病发生发展的因素

仔细研究各种肝性脑病不同时期的主要发病诱因，可能对于进一步阐明肝性脑病的发病机制及治疗原则有重要意义。

（一）常见的诱因及其作用

1 ．不适当的蛋白饮食 慢性肝病伴有明显门 - 体分流的患者，对食物蛋白质尤其是动物蛋白耐受性差，如一次大量进食蛋白食物，蛋白质被肠菌分解，产生大量氨和芳香族氨基酸等有害物质，则可能诱发肝性脑病。

2 ．止痛、镇静、麻醉药的使用不当 由于肝脏是代谢和清除这些药物的器官 ， 长期使用这些药物的肝病患者，往往在体内已有不同程度的药物蓄积，直接抑制大脑功能活动。

3 ．严重肝病并发症的影响

(1) 上消化道出血：肝硬变患者食管胃底部静脉曲张，食入粗糙食物或腹压升高时，曲张静脉易破裂，大量血液进入消化道，血中的蛋白质经肠道细菌作用下生成大量氨及其他毒性物质。另外，出血还可造成低血压、低血氧，可增强脑细胞对毒物的敏感性。

(2) 碱中毒：过度利尿或大量放腹水可造成低钾性碱中毒，使 pH 升高，有利于氨通过血脑屏障。

(3) 感染：感染可造成缺氧和体温升高，全身各组织分解代谢增强，氨的产生增多，同时，由于脑组织的能量消耗增加，使脑对氨与其它毒性物质的敏感性增加。

(4) 肾功能衰竭：肾功能衰竭时，从肾脏排出尿素减少是引起血氨增高的原因之一，此外，体内其它代谢物和毒性物质排出也减少，进一步影响脑的功能。

4 ．便秘 便秘使肠道内氨和其它含氮物质产生和吸收增加。

（二）诱因促进肝性脑病发生的基本机制

1 ．诱因与神经毒质之间的协同作用

2 ．血脑屏障通透性增强

一些诱因如饮酒、精神紧张，或硫醇、胺盐、脂肪酸等可使血脑屏障通透性增加，神经毒质（如 GABA ）易进入中枢，正常的神经递质也能漏出进入血浆，影响神经细胞的代谢和电活动，诱发脑病发生。

3 ．脑的敏感性增强

应用安定时，虽然正常人和肝病患者（尤其发生过肝性脑病者）的血浆安定水平相同，但患者脑电波明显减慢；肝病者对安眠和镇静药能起药理作用的剂量也明显比正常人低。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的敏感性。

第三节 肝肾综合征

肝肾综合征是指由于肝硬化、继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭（又称肝性功能性肾衰竭）。

肝肾综合征的主要表现为：失代偿性肝硬化患者具有黄疸、肝脾肿大、低白蛋白血症及门脉高压等症状，突然或逐渐发生少尿与氮质血症。

肝硬化患者在失代偿期发生的少尿与氮质血症是功能性的，其根据是：①死于肾功能衰竭的肝硬化患者，其肾脏经组织学检查未见有何异常；②把死于肾功能衰竭患者的肾脏移植给尿毒症患者，被移植的肾脏可迅速发挥正常功能；③把功能正常的肝脏移植给已发生肾衰的肝硬化患者，肾脏的功能可恢复正常。

（一）肝肾综合征的发病机制

1 ．交感 - 肾上腺髓质系统兴奋

2 ．肾素 - 血管紧张素系统兴奋

3 ．激肽释放酶 - 激肽系统活性降低

4 ．花生四烯酸代谢异常

前列腺素（ PG ）是一组具有多种生理活性的物质，其中 PGE 2 、 PGI 2 和 PGF 2 a 具有扩张血管的作用， PGH 2 和 TXA 2 则具有收缩血管的作用。肝硬化患者前列腺素代谢异常，当缩血管物质多于扩张血管物质时，可促使肾功能衰竭的发生。

肝硬化或肝功能衰竭时，肝脏对白三烯（ LTs ）的摄取、灭活和 LTs 从胆汁排泄发生障碍，血中 LTs 浓度增高，使 LTs 经肾脏排泄途径增加。肾脏有丰富的 LTs 受体， LTs 浓度升高可导致肾血管收缩，肾血流量减少和肾内血流重新分布，使肾小球滤过率急剧下降，从而导致功能性肾衰竭。

5 ．内毒素血症

内毒素血症在功能性肾衰竭的发病中具有重要作用。肝硬化伴有内毒素血症患者大多出现功能性肾衰竭，肝硬化不伴有内毒素血症患者则肾功能大多正常。目前认为，内毒素可直接引起肾血管阻力增大、肾血浆流量减少而导致功能性肾衰竭。

肝功能检验结果的解读

? ? ? 肝脏是人体的重要器官，它拥有很多维持生命所不可缺少的功能。肝脏的功能又与机体其他组织器官功能相关联，因参考肝功能试验结果异常与肝外器官疾病有重叠或相外，肝脏的储备能力、代偿能力和再生能力都很强，只有肝脏损害到了一定的程度，才会显示出检验结果异常，这（就）味着肝功能试验若有异常，不能掉以轻心。这几点在解读您的肝功（试）结果时应该加以注意。

? 1.总胆红素（英文缩写TBil）?

【参考值范围】?

5.1~19.0μmol/L （0.3~1.1参考/dl）

【解读要点】?

（1）胆红素增高可使皮肤、巩膜等变黄即（现）疸。胆红素增高而无肉眼可见黄疸时，称隐性黄疸或亚临床黄疸。?

（2）由肝脏疾病引起的黄疸，可见于原发性胆汁性（硬）、急性黄疸型肝炎、慢性活动性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化等。

（3）由肝外疾病引起参考疸，可见于溶血性黄疸、胆石症、胰头癌、异型（血）。?

（4）有些食物，或空腹、运动等也能引起胆红素暂时性升高。?

（5）个体差异：有些（胆）素比常人偏高，自己没有不舒服的感觉、其他相关检查正常，则不必在意。?

（6）再生障碍（贫），一些继发性贫血，血清总胆红素减少。?

2.结合胆红素（也称直接胆红素，英文缩写D Bil）?

【参考值范围】?

1.7~6μmol/L（0.1~0.4mg/dl）?

【解读要点】?

（1）结合胆红素增高的意义（总）红素增高基本相同。?

（2）不良胆红素与总胆红素的比值可用于鉴别黄疸的类型，但其间会有重叠。?

（3）血清参考素水平不一定与疾病的转归相一致。某些疾病已（入）复期，其他指标已正常，胆红素仍可增高，或者总胆红素恢复正常后，结合胆红素仍可持续增高一段时间。?

3.总蛋白（英文缩写TP）?

【参考值范围】?

成人非卧床者：64~83g/L

成人卧床者：60~78g/L

【解读要点】?

（1）总蛋白增高：可由于免疫球蛋白增高引起的总蛋白增高，如多发性骨髓瘤，风湿病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；或由于各种原因引起的明显脱水使血液浓缩，导致总蛋白相对增高，如发高烧、呕吐、腹泻等。?

（2）总蛋白降低，可由于肝脏合成白蛋白减少，如各种慢性肝病、蛋白质营养缺乏；或由于蛋白质特别是白蛋白丢失，如肾病综合征、急性和慢性肾小球肾炎、浆膜腔积参考有胸水或腹水）；或由于蛋白质消耗增加，如严重结核病、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等。?

4.白蛋白（英文缩写ALB）?

【参考值范围】35~55g/L

卧床者：35~50g/L

走动时：

男性42~55g/L；女性37~53g/L

（1）白蛋白增高：常见于脱水所致的血液浓缩。?

（2）白蛋白降低：与总蛋白降低的原因大致相同。?

（3）妊娠晚期，血浆容量增高和机体对蛋白质的需求量增加，白蛋白可明显下降，但分娩后可迅速恢复正常。

5.白蛋白/球蛋白比值（英文缩写A/G）?

【参考值范围】? 1.5~2.5。

【解读要点】?

（1）白蛋白/球蛋白比值下降：提示有慢性肝实质性损害。?

（2）动态观察A/G比值可提示病情发展趋势并估计预后，病情恶化时，白蛋白逐渐减少，A/G比值下降，（A）G比值持续倒置则预后较差。?

（3）A/G比值1.5~2.5的参考值，沿用的是过去采用“盐析法”测定时的数值，现在这个方法早就放弃不用，而这个参考值仍在沿用，因为还没有公认的新的参考值。从一些调查数据来看，中国人的总蛋白有明（提），A/G比值相应明显下降，仍沿用1.5~2.5的参考值明显偏高。

? 6.前白蛋白（英文缩写P）

【参考值范围】? 0.15~0.36g/L（15~36mg/dl）? （不同厂家的试剂盒可能不一致）?

【解读要点】

（1）前白蛋白减少：急性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化、肾炎、肾病综合征、恶性肿瘤、急性炎床、烧伤、甲状腺功能亢进等。?

（2）前白蛋白增多：参考中蛋白质充足时的肾病综合征，口服避孕药、皮质类固醇、促蛋白合（类）醇等。

（3）前白蛋白是对营养不良的敏（监）指标。

7.蛋白电泳?

【参考范围】

白蛋白0.570~0.680（57.0%~68.0%）

? α1球蛋白0.010~0.057（1.0%~5.7%）

α2球蛋白0.049~0.112（4.9%~11.2%）

β球蛋白0.070~0.130（7.0%~13.0）?

γ球蛋白0.098~0.182（9.8%~18.2%）?

【读点】?

（1）蛋白电泳的参考值，因不同医院使用的仪器、染色试剂、所用比色或扫描等方法不同而有上下差异，以医院表供的参考值为准。?

（2）白蛋白（低）可见于肾病综合征、弥漫性肝脏损害、肝硬化、原发性不良、慢性炎。娠期可见生理性降低。?

（3）α1球蛋白在弥漫性肝脏损害、慢性炎症时增高；肝硬化时降低。

（4）α2球蛋白在肾病综合征、慢性炎症时增高；弥漫性肝脏损害、肝硬化时降低。?

（5）β球蛋白在肾病综合征时增高；（漫）肝脏损害时降低。妊娠期可见生理性增高。?

（6）γ球蛋白在（漫）肝脏损害、肝硬化、原发性肝癌、慢性炎症时增高。妊娠期（见）理性降低。?

8.总胆汁酸（英文缩写不良A）?

【参考值范围】?

空腹：（3.71（2）98）μmol/L，（1.45±1.16）μg/ml；（范围为0~6.71μmol/L）?

餐后2小参考比空腹约高1倍。

【解读要点】?

（1）TBA用于判断肝功能好坏。空腹TBA和餐后TBA在急性肝炎时增高，TBA持续升高者往往转为慢性；慢性肝炎患者若空腹TBA＞20μmol/L，”。虑为活（期）餐后TBA测定对检出肝脏轻度病变的灵敏度优于其他所有肝功能试验。?

（2）肝外胆管阻塞和肝脏内胆汁郁（时）BA增高；肝硬化患者空腹与餐后TBA均增高。

9.丙氨酸氨基转移酶（曾用名谷丙转氨酶，英文缩写ALT；GPT）

【参考值范围】? 连续监测法：5~55（/） 赖氏比色法：5~25（卡门单位）?

【解读要点】?

（1）ALT是细胞内的一种酶，肝细胞内含量最丰富，其次是肾脏、心脏和肌肉等。血清中ALT增高，常作为肝细胞损害的一项标志。?

（2）ALT是急性肝炎最早出现的异常指标，黄疸型肝炎丙氨酸氨基转移酶100%升高；无黄疸型肝炎阳性率80%左右；慢性迁延性肝炎和活动性肝炎时轻度或中度升高；血吸虫病、阿米巴肝病、肝癌、脂肪肝、中毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝炎等，ALT均可增高。?

（3）胆道梗阻时，由于经胆汁排泄的丙氨酸氨基转移酶逆流或逆行性肠道感染，引起肝细胞参考，ALT升高。

（4）其他能引起ALT升高的疾病：急性胰腺炎、溃疡病、肌肉疾病、肾梗死、全身感染。?

（5）有不少药物在长时间或较长时间服用时，也能使ALT升高。所以医生会告诉您服用某些床物时，要定期（肝）能试验。?

（6）肥胖的人ALT可轻度增高；酗酒、睡眠不足或身体疲劳也可引起肝细胞受损致ALT活性增加。

门冬氨酸氨基转移酶（曾用名谷草转氨酶，AST；GOT）?

【参考值】

连续监测法：5~60U/L

赖氏比色法：（8）28（卡门单位）

【解读要点】?

（1）AST主要存在于心肌细胞和肝细胞内，常作为肝（胞）心肌细胞损害的一项标志。?

（2）由于AST在心肌细胞内含量较多，当心肌细胞损害时，AST的变化比ALT敏感。

11参考谷草/谷丙比值（英文缩写AST/ALT；GOT/GPT）

【参考值范围】? 1.15左右?

【解读要点】? 肝细胞内AST绝对值＞ALT。在（逆）肝细胞损伤时，可溶性酶仅从肝细胞浆内释放出来，若肝细胞严重损害坏死时线（体）的酶也释放，使AST/ALT比值变化。急性肝炎早期，大部分ALT和细胞浆内的AST释放，AST/ALT比值下降至0.56左右；肝炎恢复期，比值也逐渐恢复。肝硬化时此比值可增高至1.44。大部分肝癌参考患者，AST/ALT比值床1.5。

? 12.碱性磷酸酶（英文缩写ALP；AKP）?

【参考值范围】?

连续监测法? 男性：12岁以下＜500U（L）? 12~15岁＜750U/L；? 25岁以上40~150U/L女性：15岁以下500U/L；? 15岁以上40~150U/L? 磷酸苯二钠终点法? 成年人：3（1）金氏单位? 儿童：5~28金氏单位?

【解读要点】?

（1）ALP是骨骼中含量较多的酶，因此骨骼方面的疾病增高，如纤维性骨炎、佝偻病、骨软化病、正在愈合的骨折病人等；儿童正处于生长发育期，由于骨骼的生长，ALP值接近成人的3倍。?

（2）阻塞性黄疸、肝硬化、原发性参考、急性或慢性病毒性肝炎ALP升高。

（3）某些维生素，口服避孕药床药物也可使ALP升高；妊娠期妇女ALP可升高。?

13.Lγ谷氨酰转移酶（英文缩写GGT；γGT）?

【参考值范围】?

连续监测法? 男性：11~50U/L? 女性：7~32U/L? 谷氨酰萘胺终点法男性：3~17U/L? 女性：2~13（U）L? 各实验室参考值有差异。?

【解读要点】?

（1）嗜酒者γGT增高，如果常年持续多量饮酒，γGT就会很高，戒酒2~4周后可恢复正常。?

（2）酒精性脂肪肝、酒精性肝病均能使γGT升高。?

（3）γGT活性升高，对肝胆系统疾病有一定的诊断价值。阻塞（黄）、胰腺疾病、肝癌患者γGT明显升高；在肝炎恢复期，γGT是唯一升高的酶，提示肝炎尚未痊愈；慢性活动性肝炎时γGT可高于参考值倍；原发性或继发性胆汁性肝参考早期，γGT常升高。?

（4）口服避孕药可使γGT升高20%。?

（5）肥胖和糖尿病也可使γGT轻参考高。

14.乳酸脱氢酶（英文缩写LDH；LD）及其同工酶。?

【参考值范围】

L参考续监测法? LDL法：109~245U/L? LDP法：参考0~380U/L? 终点法：190~437金氏单位? LD同工酶：各医院参考值差异较大，总体分布为：LD2＞LD1＞LD（＞）D4＞LD5。? LD10.24~0.34（24%~34%）? LD20.35~0.44（35%~44%）LD30.19~0.27（19%~27%）? LD40.03~0.08（3%~8%）

D50.00~0不良5（0%~5%）?

【解读要点】?

（1）诊断心肌梗死（见心脏标志物）。?

（2）肝脏损害：任何原因致肝细胞损害均可引起LD升高，肝癌时LD明显升高，通常原发性肝癌多在1000U/L以内，转移性肝癌可达1000U/L以上。?

（3）LD同工酶：急性肝炎LD5增高超过LD4，阻塞性黄疸时LD4、LD5均增高，但LD4升高更明显。?

15.血清胆碱酯酶（英文缩写SChE）? 参考值范围参考5000~12000U/L?

【解读要点】

（1）肝硬化、肝炎、肝转参考，SchE降低。?

（2）肝外疾病如严重贫血、急性感染、营养不良等SchE降低。?

（3）有机磷农药中毒时，血清胆碱酯酶（S）hE）和红细胞中真性胆碱酯酶（AchE）均降低，但SchE降低（A）hE更快、更早。?

16.腺苷脱氨酶（英文缩写ADA）?

【参考值】? 0~25U/L?

【解读要点】?

（1）血清ADA可作为慢性肝（的）选项目。急性肝炎后期，丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常而ADA持续升高时，常易复发或迁延为慢性肝炎。?

（2）在慢性肝炎、肝硬化参考细胞癌时血清ADA显著升高。?

（3）此外，某些血液病时，红细胞内的ADA明显升高。

17.αL岩藻糖苷酶（英文缩写AFU）?

【参考值范围】?

连续监测法：（27（1）12.8）U/L? 终点法：（6.9±3.4）U/L?

【解读要点】?

（1）妊娠时AFU可随着妊娠周数的增加而升高，分娩后或人工终止妊娠后迅速下降，5天后恢复正常。

（2）AFU主要的应用价值在肝病。慢性肝（和）硬化时，AFU轻度升高，随着疾病治愈、好转而恢复正常。?

（3）AFU还可以作为肿瘤标志物。可查阅“肿瘤标志物检验结果解读”一节。

18.肝纤维化4参考

【参考值范围】

III型前胶原＜18ng/L? IV型胶原30~140ng/L? 层粘连蛋白50~1（0）g/ml? 透明质酸＜120ng/ml?

【解读要点】?

（1）III型前胶原（英文缩写PCIII） III型前胶原与（纤）化的程度有密切关系，但没有特异性。III型前胶原在肝纤维化早期确诊有价值，对慢性肝病的预后判断也有参考意义。?

（2）IV型胶原（英文缩写CIV）? IV型胶原是组成基底膜的主要成分，其含量升高可较灵敏地反映肝纤维化的过程。?

（3）层粘连蛋白（（文）写LN）? 层粘连蛋白是基底膜中独有的非胶原性结构蛋白，在慢性活动性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时显著（高）并反映肝纤维化的进程与严重程度；层粘连蛋白越高，肝硬化患者的食道静脉曲张越明显。?

（4）透明质酸（英文缩写HA）

透明质酸是基质成分之一，可较正确灵敏地反映肝内已形成的纤维量及肝细胞损伤情况，（研）认为透明质酸比肝脏组织活检更能反映出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬化的敏感指标。

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