抗肝纤维化药研发机遇与挑战共存

抗肝纤维化药研发机遇与挑战共存

肝纤维化是各种慢性肝脏疾病的共同终末途径，去除根本的致病原因被一致认为是最为有效的治疗手段，如对酒精性肝炎患者劝导其戒酒，对血色素沉着性肝炎患者降低血浆中过高的铁或铜含量，对病毒性肝炎患者则采用抗病毒治疗等等。目前，对晚期肝纤维化和肝硬化惟一真正有效的治疗方法是肝脏移植，然而，肝脏移植会导致高风险的术后并发症。因此，在肝纤维化早期对患者进行抗纤维化的药物治疗是目前最为提倡的一种治疗手段。

抗炎药

肝脏炎症与肝纤维化的进程相关，炎性细胞如中性粒细胞和淋巴细胞被证实能加速纤维化形成。因此，抗炎治疗正成为抗纤维化研究的热点。

临床上糖皮质激素已经被用于治疗自身免疫性肝炎；植物提取物秋水仙碱在与熊脱氧胆酸或甲氨喋啶合用治疗肝硬化患者的过程中，也显示出具有一定治疗效果。此外，将其他抗炎药物与马洛替酯、奥曲肽和白介素-1受体拮抗剂合用也表现出可喜的治疗效果。

抗氧化剂

激活的炎性细胞（枯否细胞）和受损的肝细胞在诱导肝脏星状细胞（HSC）活化方面起着非常重要的作用，其中释放的氧化应激产物是HSC活化的重要诱导刺激物。因此，抗氧化治疗作为一种可行的治疗手段正被广泛地进行研究。

维生素E，在铁超载大鼠肝纤维化模型中能降低HSC活化标志物α-SMA的表达；在四氯化碳诱导肝纤维化模型中能降低活化HSC分泌单核细胞趋化因子，减少脂质过氧化和HSC激活，并且在部分肝切除术后可促进肝脏再生。多不饱和磷脂胆碱（一种从大豆中提取的多不饱和混合物）在治疗氧化应激诱导肝纤维化方面也表现出积极的效果，在乙醇诱导狒狒和四氯化碳诱导大鼠肝纤维化实验中，该提取物可降低脂质过氧化代谢产物4-羟基壬烯醛（HNE）和F2-异前列烷的水平。进一步研究证实，其治疗效果可能与抑制低密度脂蛋白氧化反应有关。其他一些抗氧化剂，如水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸和S-腺苷-L-甲硫氨酸也都可以抑制HSC激活、增殖及胶原合成。

细胞因子及影响细胞内信号转导的药物

大量细胞因子和细胞内信号转导通路被证实参与了肝纤维化的形成及发展，并由此建立了作用于这些通路的各种特异性靶点信号分子的治疗手段。

转化生长因子-β1（TGF-β1）是目前已知的最强的促纤维化细胞因子，同时也是HSC的强激活剂。有研究使用可溶性和功能结构域敲除的TGF-βⅡ型受体分子治疗动物的肝纤维化模型，发现其能抑制HSC活化，减少信号转导分子Smad2磷酸化和α1(Ⅰ)胶原基因表达，降低胶原生成和积聚。其他细胞因子，如肝细胞生长因子（HGF）、干扰素-γ(IFN-γ)以及细胞因子抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂和各种蛋白激酶抑制剂等均被报道具有一定程度的抗纤维化效应。

作用于细胞外基质

正常肝脏内细胞外基质的合成与降解处于动态平衡中，蛋白酶MMPs（包括基质金属蛋白酶、间质胶原酶、间质溶解酶、金属弹性蛋白酶等）负责降解细胞外基质，经蛋白水解激活。而金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）可特异性阻断其激活。在病理条件下，金属蛋白酶表达降低以及组织抑制剂合成增加会导致细胞外基质聚集，从而形成肝纤维化。同时，TIMP-1还可以作为活化HSC的抗凋亡因子，维持HSC致纤维化活性。因此，抑制TIMPs合成和促进MMPs分泌已经被作为抗纤维化药物治疗的研究靶点。

促HSC凋亡药物

HSC不仅合成分泌胶原纤维、MMPs和TIMPs，而且还分泌释放多种细胞因子加速纤维化形成，是肝纤维化产生及发展的最主要效应细胞。因此，如何安全有效地促进HSC凋亡已成为抗纤维化药物治疗的重要靶点。

有研究发现，抑制HSC内小分子GTP酶Rho不仅可以阻断HSC的活化和胶原产生，还可以促进DNA断裂并激活caspase-3诱导细胞凋亡。使用柳氮磺吡啶（IκB激酶抑制剂）可降低I型前胶原和TIMP-1的mRNA表达，并通过JNK依赖机制诱导细胞凋亡。

中药有效成分

在我国及其他亚洲国家，使用传统中草药治疗肝脏疾病已经有很长的历史。近年来，越来越多的研究者开始致力于开发中草药中的有效成分（单体或复方），以改善和治疗肝纤维化症状。目前已知的几种具有减少肝脏胶原沉积，促进胶原降解，减轻肝脏炎症或促进肝细胞再生的中药成分，包括甘草甜素、氧化苦参碱、汉防己甲素、大黄素、牛磺酸、丹参单体IH764-3及丹酚酸A、虫草菌丝，以及日本草药提取物小柴胡汤(TJ-9)等。

基于肝纤维化是一种慢性持续性病理过程，抗纤维化药物必须满足以下两点：可进行长期和多种药物的配伍给药，并且在治疗过程中患者可以耐受其副反应；肝内药物的活性成分要达到足够浓度，能作用于某些细胞的特异性靶点。然而，在动物模型中被证明有效的药物用于人体则收效甚微。其原因可能是：首先，在动物模型中，用于诱导组织损伤和纤维化生成的毒剂在人体慢性肝病中并不存在；其次，在模型中肝纤维化和肝硬化在4~8周即可形成，而在人体内则需15~30年才能形成可检测到的瘢痕。这些目前尚未解决的难题对研究人员来说是机遇与挑战并存，随着对肝纤维化形成机制越来越深入的认识以及研究手段的逐步完善，抗纤维化药物的开发与生产绝非遥不可及的梦。

肝硬化的治疗方法有哪些？

一、一般治疗：
1.休息肝功能代偿者，宜适当减少活动，失代偿期患者应以卧床休息为主
2.饮食：以易消化、富营养饮食为宜，适当高蛋白、高糖、低脂，有肝性脑病时，应限制蛋白，每日（0.5～1.0）g/(kg/d)。避免食用刺激性及质硬食物，以防止食管静脉曲张破裂出血。有腹水及水肿时，应限钠和水的摄入。
3.支持疗法二、药物治疗目前无特效药，不宜滥用药物，否则，将加重肝脏负担而适得其反。
1.补充维生素：适当补充VitB1、B2、C、B6,烟酸，叶酸，B12,A,D及K等
2.抗肝纤维化药物，现临床使用尚少，多应用于动物实验中，如秋水仙碱，D-青霉胺。另外一些中药如丹参、冬虫夏草有明显的抗纤维化作用
3.保护肝细胞、促肝细胞再生、防止肝细胞坏死的药物：肝太乐、益肝灵；另肌苷、三磷酸胞苷、肝细胞生长素、维生素E等有抗肝细胞坏死、促肝细胞再生作用。
4.中药治疗。三、肝硬化并发症的治疗
1.腹水的治疗：
（1）限制钠和水的摄入。每日摄入氯化钠不超过2g为宜，每日水的摄入量应不超过1000ml。
（2）利尿剂：单独使用或联合应用。常用的利尿剂有双氢克尿塞、氨苯喋啶、速尿口服或肌注或缓慢静注。也可用利尿酸钠50mg与5%GS20ml-40ml静滴。安体舒通系抗醛固酮保钾利尿剂。应用利尿剂应排钾与保钾联合使用，交替和间断应用效果较好。
（3）提高血浆胶体渗透压、扩容：人血白蛋白，也可输血浆或新鲜全血，提高血浆胶体渗透压，增加循环血容量。但扩容不宜过急，因在门脉高压情况下，易引起食管静脉曲张破裂出血。
（4）放腹水加静脉输注白蛋白治疗。2.食管或胃底静脉曲张破裂出血的治疗：需急诊抢救，根据患者情况可内镜下套匝术或硬化剂注射等治疗。3.脾功能亢进的治疗：内科保守治疗效果不佳者可考虑脾栓塞术后脾切除术。
4.继发感染的治疗：根据疾病感染病因，分别应用相应抗生素，并加强支持疗法。根据患者情况可选择干细胞移植治疗，可恢复肝脏功能、抗肝纤维化、提高生活质量等。干细胞移植是肝硬化患者的希望。解放军309医院消化科采用外有血干细胞治疗肝硬化取得了很好的疗效。

肝纤维化的症状是什么？肝纤维化有何危害？

肝纤维化在日常生活中是比较少见的，肝纤维化是因为肝脏内部组织发生异常而导致的，肝纤维化虽然是比较少见的一种疾病，但在生活中，肝纤维化的发病率却在慢慢的上升，所以在日常生活中，我们也注意好好保养自己。那么肝纤维化的症状是什么？肝纤维化有何危害？
1、肝纤维化有何症状
1、疲倦无力
此为肝纤维早期常见症状之一。
2、食欲减退有时伴有恶心、呕吐
多由慢性肝炎肝脏损害时胃肠道分泌与吸收功能紊乱所致。
3、慢性消化不良症状
进食后上腹部饱胀、便秘或腹泻、肝区隐痛等。
4、出现慢性胃炎症状
反酸、嗳气、上腹部隐痛及上腹饱胀等胃部症状。
5、出血症状
鼻衄、牙龈出血、皮肤和粘膜有紫斑或出血点，女性常有月经过多。
2、肝纤维化有何危害
1、由于肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现“短路”吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水生成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险。
2、正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。两大危害都是致命的。
小编有话说：通过以上的介绍，相信大家对肝纤维化也有所了解。当出现肝纤维化时，要及时治疗，才能避免造成严重的后果。
3、肝纤维化要怎么办
一般治疗有病因治疗，基因治疗，饮食治疗，中药治疗，抗纤维化治疗。当然也包括心理治疗，所以要针对病因预防和治疗肝纤维化。
对病毒性肝炎，抗病毒治疗是关键，同时还要进行抗纤维化治疗。酒精性肝炎患者，最重要的是不喝酒，而不是药物治疗，只要不喝酒，肝纤维化就可以减轻、好转。对脂肪性肝炎患者，要建议他控制饮食，积极运动，而不是吃药。药物性肝炎患者关键是停药。
另外，在临床上，有抗肝纤维化疗效的药物主要为α干扰素、拉米夫定和阿德福韦。临床研究显示α干扰素对在治疗后能产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者来说可以减轻其肝纤维化的程度。干扰素和利巴韦林联合应用能清除半数以上丙型肝炎病毒，抗病毒治疗也能改善肝纤维化进程，并可能逆转肝硬化。但需要患者针对确切病因谨遵医嘱服用药物，不可擅自服用药物,否则容易损伤肝脏。
肝纤维化患者肝脏代偿功能减退，并发腹水或感染时应绝对卧床休息。在代偿功能充沛、病情稳定期可做些轻松工作或适当活动，进行有益的体育锻炼，如散步、保健操、太极等。活动量以不疲惫为度。

科学家揭示肝硬化细胞水平发病机制 |“小柯”论文速递

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《自然》
● 科学家揭示肝硬化细胞水平发病机制
英国爱丁堡大学炎症研究中心N. C. Henderson和P. Ramachandran研究组合作发现在单细胞水平上肝硬化的纤维化生态位。相关论文2019年10月9日在线发表于《自然》。
为了获得细胞水平的直接相关的发病机制，并为治疗设计提供依据，他们分析了超过100,000个人类单细胞的转录组，从而得出了健康和肝硬化人类肝脏中存在的非实质细胞类型的分子定义。
他们发现了一种新型的与疤痕相关的TREM2+CD9+巨噬细胞亚群，该亚群在肝纤维化中扩展，从循环单核细胞分化，并且具有促纤维化作用。他们还定义了新型ACKR1+和PLVAP+内皮细胞，它们在肝硬化中扩展，在形态构造上受疤痕限制并增强白细胞的转运。
新型疤痕相关巨噬细胞，内皮细胞与PDGFRα+胶原生成间充质细胞之间相互作用的多谱系配体-受体模型揭示了包括TNFRSF12A，PDGFR和NOTCH信号传导在内的几种促纤维化途径的疤痕内活性。
他们的工作在单细胞水平上剖析了未曾被预料的人体器官纤维化的细胞和分子基础，并提供了发现肝硬化合理治疗目标所需的概念框架。
据悉，目前尚无有效的抗肝纤维化疗法治疗肝硬化，肝硬化是全世界的主要杀手。
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● 研究解码胎儿肝脏造血功能
剑桥大学Sam Behjati、Elisa Laurenti、Sarah A. Teichmann 和英国纽卡斯尔大学Muzlifah Haniffa研究组合作解码了人类胎儿肝脏造血功能。 这一研究成果在线发表在2019年10月9号的《自然》上。
研究人员对约140,000个肝脏和74,000个皮肤以及肾脏和卵黄囊细胞进行单细胞转录组测序，确定了人类血液和免疫细胞在发育过程中的组成。
研究者从造血干细胞和多能祖细胞推断分化轨迹，并评估组织微环境对血液和免疫细胞发育的影响。
研究揭示了胎儿皮肤中的生理性红细胞生成以及卵黄囊中肥大细胞，自然杀伤细胞和先天性淋巴样细胞前体的存在。
研究还证明了在妊娠过程中胎儿肝脏的造血成分发生了变化，其远离了主要的类红细胞，同时伴随着HSC / MPPs分化潜能的平行变化，研究人员并对此进行了功能验证。
该研究揭示的胎儿肝脏造血综合图谱为研究儿科血液和免疫疾病提供了蓝图，并为HSC / MPP的治疗潜力提供了参考。
研究人员表示，胎儿肝脏中的决定性造血作用支持造血干细胞和多能祖细胞的自我更新和分化，但其在人类中的作用仍然不清楚。
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● 新发现可作为黑色素瘤潜在疗法
美国西雅图福瑞德·哈金森癌症中心Robert K. Bradley小组和纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心Omar Abdel-Wahab小组合作，发现了癌症中剪接体内非典型BAF复合物的破坏，并基于这一机制提出了对待一类肿瘤恶化的治疗方法。 这一研究成果在线发表在2019年10月9日的《自然》上。
研究人员结合泛癌剪接分析与阳性富集CRISPR筛选来优化促进肿瘤发生的拼接改变。
研究团队报告说，多样的SF3B1突变集中在对BRD9的抑制上，BRD9是最近描述的非典型BAF染色质重塑复合体的核心组成部分，该复合体也包含GLTSCR1和GLTSCR1L57。突变体SF3B1识别BRD9内的异常的、深内含子分支点，从而诱导内源性逆转录病毒元件衍生的毒性外显子的包被和随后BRD9 mRNA的降解。
BRD9的清除引起了CTCF相关基因座上非经典BAF的减少，并促进了黑色素瘤的发生。BRD9是葡萄膜黑色素瘤中一种强有力的抑制剂，利用反义寡核苷酸或CRISPR介导诱变在SF3B1变异细胞中纠正BRD9 的错剪接可以抑制肿瘤增长。
据悉，SF3B1是癌症中最常见的突变RNA剪接因子，但对SF3B1突变促进恶性肿瘤的机制了解甚少。
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● 癌症中U1剪接体RNA发生高频突变
加拿大多伦多大学Lincoln D. Stein研究组研究显示，U1剪接体RNA在多种癌症中发生突变。该项研究成果在线发表于2019年10月9日的《自然》。
他们报告了在几种肿瘤类型中，U1 snRNA的第三个碱基处高频出现的Agt;C体细胞突变。 U1的主要功能是通过碱基配对识别5C突变与肝细胞癌的酗酒和慢性淋巴细胞性白血病的侵袭性IGHV基因未突变亚型相关。
U1突变还可以使CLL患者独立接受不良预后。他们的研究证明了剪接体RNA中最早的非编码驱动程序之一，揭示了癌症中异常剪接的新机制，可能代表了新的治疗靶标。
他们的发现还表明，驱动程序的发现应扩展到更广泛的基因组区域。
据悉，癌症是由称为驱动因子的基因组改变引起的。已知有数百种编码基因的驱动程序，但尽管进行了深入的搜索，但迄今为止仅发现了少数非编码驱动程序。
最近注意力已经转移到改变的RNA剪接在癌症中的作用。尽管仅在蛋白质编码剪接因子）中发现了导致多种转录类型的异常剪接的驱动子突变，但仍在多种癌症类型中得到了证实。
相比之下，由于表征非编码癌症驱动程序的综合挑战和snRNA基因的重复性，对剪接体非编码成分，一系列小核RNA的癌症相关改变的研究很少。
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● 非编码RNA突变可引起Shh型髓母细胞瘤
近日，加拿大病童医院Michael D. Taylor研究组发现复发性非编码的U1-snRNA突变驱动Shh型母细胞瘤的隐性剪接。2019年10月9日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。
研究人员报道了约50％的Sonic hedgehog型髓母细胞瘤中U1剪接体小核RNA的高度复发性热点突变，该突变在其他髓母细胞瘤亚型中均不存在。
在其他36种其他肿瘤类型的2442例癌症中，发现此U1-snRNA热点突变小于0.1％。婴儿Shh-MB基本上不存在这种突变，这种突变发生在97％的成年人和25％的青少年中。
U1-snRNA突变发生在5剪接位点结合区域，并且snRNA突变型肿瘤显著破坏RNA剪接，并带有过量的5隐性剪接事件。突变的U1-snRNA介导的可变剪接使肿瘤抑制基因失活，并激活癌基因，这是治疗的新靶点，并造成了癌症中非蛋白质编码基因的高度复发性和组织特异性突变。
据介绍，癌症中的复发性体细胞单核苷酸变异很大程度上局限于蛋白质编码基因，在大多数儿童癌症中很少见。
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《英国医学杂志》
● 非酒精性脂肪肝与急性心肌梗死和卒中发病风险的相关性
荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心Naveed Sattar研究小组的一项最新研究分析了非酒精性脂肪性肝病与急性心肌梗死和卒中的发病风险的相关性。相关论文2019年10月8日在线发表于《英国医学杂志》。
研究组搜集了2015年12月31日前四个欧洲国家基于人口的电子基础卫生数据库，其中意大利1542672人，荷兰2225925人，西班牙5488397人，英国12695046人。对120795名确诊为NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎的患者平均随访了2.1-5.5年。
在校正年龄和吸烟因素后，与匹配的对照组相比，NAFLD或NASH患者的AMI风险比为1.17，卒中的综合风险比为1.18。
而在风险因素数据更为完整的组别中，在校正收缩压、2型糖尿病、总胆固醇水平、他汀类药物使用和高血压等因素后，NAFLD或NASH患者的AMI的风险比为1.01，卒中的风险比为1.04。
总之，对1770万例患者进行常规护理，在排除心血管危险因素后，NAFLD的诊断与AMI或卒中风险无关。NAFLD患者的成人心血管风险评估很重要，但无需以特殊方式进行。
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● 中国科学家系统评价非小细胞肺癌一线治疗的疗效
广州医科大学附属第一医院何建行教授研究组对晚期表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性进行了系统评价和网络荟萃分析。这一研究成果于2019年10月7日在线发表于《英国医学杂志》。
研究组在PubMed、Embase、Cochrane中央对照试验注册中心和ClnicalTrials.gov等知名数据库中检索2019年5月20日之前符合标准的文献。
入选研究均比较了晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗中两种以上的疗法，且至少报告以下临床结果指标之一：无进展生存、总生存、客观缓解率和3级及以上不良反应。
18项符合条件的试验包括4628例患者和12种治疗方法：EGFR酪氨酸激酶抑制剂，基于培美曲塞的化疗，培美曲塞游离化疗以及联合治疗。
与吉非替尼+培美曲塞化疗的疗效相当，奥希替尼显示出最有利的无进展生存期，显著优于达克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、培美曲塞为基础的化疗、培美曲塞游离化疗、阿法替尼+西妥昔单抗和吉非替尼+培美曲塞。
奥希替尼和吉非替尼联合以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存效益方面也大致相当。
但联合治疗引起的毒性更大，尤其是厄洛替尼+贝伐单抗，易导致3级以上的严重不良事件。
不同的EGFR-TKIs显示出不同毒性谱。两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，在外显子19缺失的患者中，奥希替尼与最佳无进展生存相关，而在Leu858Arg突变患者中，吉非替尼+培美曲塞化疗与最佳无进展生存相关。
总之，与其他一线治疗相比，奥希替尼和吉非替尼+培美曲塞化疗可显著提高晚期EGFR突变的NSCLC患者的无进展生存期和总生存期。
对于外显子19缺失和Leu858Arg突变的患者，奥希替尼和吉非替尼+培美曲塞化疗的无进展生存最优。
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● 慢性阻塞性肺病患者预后预测模型的系统评价
希腊约阿尼纳大学医学院Evangelos Evangelou研究团队系统分析和批判评价了慢性阻塞性肺病患者预后的预测模型。这一研究成果于2019年10月4日在线发表于《英国医学杂志》。
研究组系统搜索了228篇符合条件的文献，描述了408个预后模型的开发，38个模型的外部验证，以及20个针对COPD以外疾病预后模型的验证。
408个预后模型建立于三个临床环境：239个针对门诊患者，155个针对住院患者，14个针对急诊患者。
这408个预后模型中，最普遍的终点是死亡率、COPD急性加重和再次住院的风险。
总体来说，最常用的预测因素是年龄、一秒用力呼气量、性别、体重指数和吸烟。在408个预后模型中，100个得到了内部验证，91个检测了校准开发模型。
286个模型无法展示，只有56个模型可通过完整方程式展示。C统计模型可对311个模型进行判别。
38个模型进行了外部验证，但其中只有12个由一个完全独立的团队进行验证。只有7个预后模型的总体偏倚风险较低。
总之，该研究对COPD患者预后预测模型进行了详细的描绘和评估，发现它们的开发过程存在一些方法上的缺陷，且外部验证率较低。
未来的研究应着眼于通过更新和外部验证来对现有的这些模型进行改进，并在临床实践中对它们的安全性、临床有效性和成本效益进行评估。
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