我国喹诺酮类药物研发稳步前进

从1962年发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸有抗菌活性开始，在短短的45年里，喹诺酮类药物已发展成一大类优秀的常用抗感染药。近几年，我国科研工作者经过努力，仿制和开发成功了一些有特点的新喹诺酮类药物，满足了我国临床抗感染化疗领域的需要，同时对其合成工艺进行了一些有意义的改进，使得工艺更简化，成本更低，质量更优。

改造结构寻找新化合物

在某类药物的基本结构改变某些基团，使得其结构关键点发生一些变化，从而得到新化合物是寻找系列药物的一种常用方法。对于喹诺酮类药物，人们对其该结构的改造多集中在N1位、6-位、7-位等位置。近年来，通过改造结构得到的新化合物并非全部“前途光明”，但是相关的研究结果给人们带来了新的启示。

鉴于构效关系研究表明，N1位引入4-氟苯基或2，4-二氟苯基趋向于改善体内活性，并增强对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。我国研究人员曾经分别将4-氟苯基的电子等排体2-氟-5-吡啶基和5-氟-2-吡啶基引入喹诺酮的N1位，合成了两个系列的喹诺酮类化合物。但是其活性测定结果令人失望，这两系列化合物的体外活性均明显低于对照药环丙沙星。

作为6-位非氟喹诺酮研究的一部分，研究人员曾经设计合成了一系列6-氯-1-（2，4-二氟苯基）喹诺酮类化合物，活性测定结果表明，除了6-氯-1-（2，4-二氟苯基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸对金葡菌的体外活性是对照药环丙沙星的12倍外，其余均低于环丙沙星。尽管这一结果不尽如人意，但它给出一个明确信息，即喹诺酮6-位并非必须氟取代，在6-位非氟喹诺酮中，通过其他位置的修饰，有可能筛选出具有某些特点的新喹诺酮类抗菌药。

为了解7-位由伯胺和烃硫基取代对喹诺酮活性的影响，研究人员合成了一系列7-取代-1-乙基或（氟乙基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类化合物，体外活性测定结果表明，除了1-乙基和1-氟乙基-7-（N-氧化-吡啶-2-硫基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸对所测试的10株菌的体外活性相当于或略优于对照药氟罗沙星外，其余均低于对照药。

为了提高环丙沙星的口服生物利用度，研究人员借鉴以往成功经验，将2-氧代-5-甲基-1，3－二氧杂环戊-4-烯-4-甲基引入环丙沙星的哌嗪基的4-位N原子上，得到环丙沙星的前药。利用大鼠口服（20毫克/千克）后尿回收率来表征其生物利用度。结果表明，0～24小时这种新的化合物的生物利用度为12.3%，而对照药环丙沙星仅为5.1%。小鼠腹腔感染致死量的金葡菌，口服给药，结果空白对照组全部死亡（10/10只），对照药环丙沙星3只小鼠死亡（3/10只），而新化合物无一只小鼠死亡（0/10只）。这一结果表明，此种新的化合物较母体药物环丙沙星有更高的生物利用度和更优秀的体内活性。

为了克服诺氟沙星和环丙沙星血药浓度较低的缺点，研究人员以这两个药物为先导物，在其7-位哌嗪基4位N上引入磺酰基、酰基和烷氧羰基。实验结果表明，甲磺酰基和苯磺酰基诺氟沙星或环丙沙星四个化合物对大肠杆菌、枯草杆菌和变形杆菌的体外活性优于相应的先导物，其余化合物的活性均与相应的先导物相当。

有学者受司帕沙星和曲伐沙星具有良好的抗支原体活性的启示，设计合成了一系列喹诺酮类化合物，以期发现新的具有高活性的抗支原体药物。筛选结果表明，其中若干化合物对所试验的8种支原体的体外活性与司帕沙星、交沙霉素和吉他霉素大体相当。对其中的解脲脲原体和人型支原体，它们比对照药具有更优秀的活性。

还有学者以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经18步反应合成了一个新的螺环胺7-氨甲基-5-氮杂螺(2.4)庚烷，并与不同的喹诺酮母环化合物缩合，得到一系列新的喹诺酮类化合物，体内外活性测定结果表明，它们具有十分优秀的广谱活性，特别是对革兰氏阳性菌。值得进一步深入评价。例如，其中两种化合物对肺炎链球菌9618、酿脓链球菌961、肠球菌755、金葡菌ATCC25923、表葡菌9710的MIC值分别为0.002微克/毫升和0.03微克/毫升、0.002微克/毫升和0.03微克/毫升、0.005微克/毫升和0.25微克/毫升、0.03微克/毫升和0.06微克/毫升、0.03微克/毫升和0.002微克/毫升，而对照药加替沙星分别为0.25微克/毫升、0.12微克/毫升、0.5微克/毫升、0.25微克/毫升、0.25微克/毫升。这两种化合物和加替沙星对小鼠感染肺炎链球菌9798的口服ED50分别为1.72毫克/千克、1.68毫克/千克和5.30毫克/千克，对小鼠感染金葡菌15的口服ED50分别为1.33毫克/千克、0.90毫克/千克和1.65毫克/千克。由上可见，这些化合物无论体内或体外，其抗菌作用均明显优于加替沙星。

我国的药学工作者还利用骈合原理，将有抗肿瘤活性的烷化剂连接于有抗菌活性的左氧氟沙星类似物的10位侧链上，设计合成了一系列新化合物。初步筛选表明，其中的化合物不仅抗菌活性与左氧氟沙星大体相当，而且对P388和HL60肿瘤细胞有很强的抑制活性，对实体瘤细胞N45也有中等抑制活性，这在喹诺酮类化合物种是很少见的，值得进一步研究。

研究人员在成功地将芦氟沙星开发成功的基础上，又合成了10-位不同取代的一系列化合物，并进行了体外活性测定，结果表明，其中一种新化合物的体外活性略优于芦氟沙星，体内抗菌作用研究正在进行中。

研究人员将具有四环结构的喹诺酮KB5246的8-位4-甲基-1-哌嗪基改为达诺沙星（Danofloxacin）的7-位侧链（1S，4S）-5-甲基-2，5-二氮杂二环(2，2，1)庚-2-烷基得到了新化合物。初步活性测定结果表明，这种新的化合物具有优秀的广谱活性，对革兰氏阳性菌（包括RMSA）的体外活性至少是氧氟沙星的4倍，对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单孢菌）的体外活性至少是氧氟沙星的2倍。在此基础上还合成了一系列如四环氟喹诺酮类化合物。某些化合物具有相当于或优于氧氟沙星的活性。

探索合成工艺新路

左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星等是国内临床常用的喹诺酮类药物品种，在现有的合成路线基础上，我国研究人员对这些药物的合成路线也进行了有益的探索，并取得一些成果。

近年来，研究人员对左氧氟沙星的合成工艺进行了若干有意义的改进，其中最有价值的是将采用某中间体与丙二酸单乙酯在丁基锂的存在下，于-55℃低温下缩合并脱羧，改为该中间体与乙氧镁丙二酸二乙酯缩合而后部分水解并脱羧而得，虽然本步收率由文献的93%降为84%，但是新方法不仅改掉了低温反应，而且降低了成本，同时也改掉了大量使用丁基锂的不安全隐患，从而更适合于工业化生产。

还有人以（S）-乳酸乙酯为手性起始原料，经过10多个步骤，最终合成左氧氟沙星。此法的创新之处在于找到一种新的手性源（S）-乳酸乙酯。但是因为其路线长、收率低，并且中间步骤使用大量污染物质而无法适用于工业生产，无实用价值而不被看好。

为了给国内厂家在降低成本、提高质量的工艺改进中提供一个新的选择途径，我国研究人员对用五氟苯甲酸为起始原料的司帕沙星合成路线进行了有意义的改进：在相关的步骤加入催化量的DMF，使反应由16小时缩短到3小时即完成；将原来的10%硫酸或0.2%的对甲苯磺酸水解，改为用0.05%对甲苯磺酸水解，从而避免了副产物五氟苯乙酮的生成；对于5个中间体均不精制，直接用于下步反应，不仅大大简化了工艺操作过程，而且使6步的总收率由文献的28.5%提高到67.4%。

取代苯甲酰氯与β-取代氨基丙烯酸酯反应得到相应的α-取代苯甲酰基-β-取代氨基丙烯酸酯也是喹诺酮合成的通用方法之一，并且此法可以缩短反应步骤。我国的研究已经证实，此法可行，可作为改进合成司帕沙星工艺时的另一种选择。

研究人员在进行对甲苯磺酸妥舒沙星的工艺研究时发现，原有条件中，某一种中间化合物于6摩尔/升HCl中回流2小时，冷却过滤所得另一中间化合物的含量小于95%，而且很难纯化，给终产品甲苯磺酸妥舒沙星的质量造成严重威胁。而我国研究人员用HPLC法跟踪考察不同浓度、不同温度时的酸（HCl）水解和碱（5%～10%NaOH水溶液）水解。结果表明，酸水解好于碱水解（后者所得中间产物含量小于90%）；酸水解的最佳条件为：HCl浓度1.5～3摩尔/升，反应温度约95℃，反应时间约1.5小时，底物与HCl的克分子数之比约1∶10。按此条件反应，冷后过滤所得后一种中间化合物，不仅收率达到96.1%，而且中间产物的含量大于99.2%，为保证终产品的质量奠定了基础。

研究人员在仿制加替沙星的研究中，找到一种新的合成方法。此法的最大价值在于避开了专利保护的由1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯经螯合法制备加替沙星的工艺，从而为我国仿制加替沙星铺平了道路。而且，新方法具有收率提高，原料便宜的优势。

甲磺酸达诺沙星的合成一般采用6，7-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与（1S，4S）-5-甲基-2，5-二氮杂二环(2，2，1)庚烷二盐酸盐反应而得。由于前者价格昂贵，研究人员尝试改用价廉的环丙沙星中间体6－氟－7氯类似物与自制的(1S,4S)－5－甲基－2，5－二氮杂二环(2，2，1)庚烷二氢溴酸盐反应，同样获得了满意的结果，并且实现了产业化，从而使得该产品在价格上具有更大的竞争优势。

据了解，目前国内至少有3～4个具有自主知识产权的喹诺酮类化合物在进行着临床前的深入评价中。当然这些化合物最终能否通过动物试验与临床研究的考验，还是一个未知数，但是它毕竟表明，只要我们坚持探索，努力创新，在此类药物的研发领域，肯定会得到回报。

链接

左氧氟沙星（Levofloxacin）是氧氟沙星的左旋光学活性体，日本第一制药（株式会社）对该品的行政保护已于2001年11月10日失效。经研究证明，它的某些盐类的水溶性更大，约是左氧氟沙星的10～15倍，对光、热的稳定也更好，更易做成注射剂型，同时也可避开行政保护，以免出现知识产权纠纷，所以，我国浙江新昌、北京双鹤和江苏恒瑞等药业公司先后以乳酸盐、甲磺酸盐和盐酸盐的形式于1997~1998年将其研制成功并首先获准上市。

司帕沙星（Spafloxacin）是大日本制药（株式会社）首先研制成功并于1993年获准上市的广谱高效喹诺酮类抗菌药，其特点主要是对G+菌、厌氧菌、肺炎支原体、沙眼衣原体的活性比环丙沙星、氧氟沙星等有大幅度的提高。该药在我国的行政保护于1998年3月18日起生效。我国山西大同天丰制药厂、四川成都倍特药业公司、河南郑州化学制药厂、浙江海门制药厂等四家企业抢在其行政保护生效前，先后于1998年初将本品研制成功并获准上市。

加替沙星（Getifloxacin）是日本杏林制药（株式会社）首先研制成功，由美国百时美施贵宝公司于1999年12月获FDA批准首次在美国上市。浙江新昌制药厂、浙江尖峰制药厂等在我国率先研制成功，并于2003年1月获准上市。

由于该药不仅保留了环丙沙星对G-菌的良好活性，同时对葡萄球菌、链球菌和肠球菌的活性比环丙沙星强2～4倍，对梭状芽孢杆菌和拟杆菌等厌氧菌的作用比环丙沙星强4～16倍，对分枝杆菌也有良好活性，而且潜在的光毒性很低。

加替沙星从上市开始，表现出强大的发展潜力。但是近期关于该药引起血糖变化的副作用却使其迅猛的发展势头被泼冷水。

2006年2月16日，FDA官方网站消息：在加替沙星TEQUIN（Gatifloxacin）的药品说明书中增添一项新的禁忌证：该药对糖尿病患者可能产生副作用，有增加患者出现低血糖或高血糖症状的隐患，可能因此导致未老先衰、肾功能退化等，糖尿病患者禁用。2006年5月初，美国百时美施贵宝公司宣布准备停止生产和销售加替沙星（Gatifloxacin，商品名：Tequin）。

与此类药物相似的还有四种氟喹诺酮类药物，它们或已退出市场或被严格限制使用，分别是替马沙星，格帕沙星、司帕沙星和曲氟沙星。

2006下半年，国家药品不良反应监测中心发布第11期药品不良反应通报指出，加替沙星可致血糖异常。

2007年1月，国家食品药品监管局发出通知，要求对加替沙星说明书进行修订。修订后的说明书应当增加警示语:糖尿病患者禁用。口服制剂说明书和注射剂说明书中【注意事项】应标明血糖异常、喹诺酮类药物可引起中枢神经系统异常、喹诺酮类药物有时可引起严重的甚至致命的过敏反应等内容。

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