不良事件记录——新药研究中不应轻视的一环

20世纪60年代，“反应停”事件的出现令人们认识到了在临床研究中严格进行不良反应记录并对之进行评价的重要性。研究者对新药不良事件的态度反映了其工作的认真性、科学性。只有大力弘扬这种认真和科学的精神，我国才能有更多符合GCP标准的新药研究基地，新药研究的质量才能得以保证。

药品上市前的安全关

20世纪60年代震惊世界的“反应停”事件导致1万多例海豹肢畸胎，其中5000多例死亡。这次事件的根本原因在于该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家的上万个这样的畸形胎儿陆续出生。而与此同时，美国正在美国食品药品管理局(FDA)监督管理下对该药品进行着临床试验，未批准该药上市，因此美国仅有9名这样的胎儿出生，而没有使更多的人受害。

这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到须通过立法来要求药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验，严格记录并报告试验中的不良事件，并赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查的职能。可以说，在药品研究中准确、及时、客观地记录和评价不良事件，是确保新药上市后的安全性的最重要手段。

此外，做好不良事件的记录还可以有效保证受试者的安全。在20世纪90年代初期，一种新的核苷类抗乙型肝炎病毒药物——氟碘阿糖脲苷进入了临床试验。但在前期的试验中，人们没有注意到该药对线粒体的毒性，结果导致许多受试者在使用该药治疗超过1～2个月后发生了以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征，并造成5例受试者死亡。如果在临床前试验和初步临床试验中能够发现这种毒性，这场乙型肝炎药物临床试验史上的灾难是完全可以避免的。

另外，准确的不良事件记录有利于找出非预期的药物不良反应。1976年β-肾上腺素受体阻滞剂心得宁因眼-皮肤-黏膜综合征从市场上撤出。心得宁用于人体之前经过大量的动物实验，未发现异常；临床试验的数据亦表明该药有效，无明显不良反应。撤市后的调查发现，在临床试验期间，有患者因眼部不适到眼科就诊，但药物研究者认为与药物无关而未报告。实际上，在试验过程中出现的“眼部不适”即为不良事件，尽管当时人们可能没有认识到这些不良事件与药物有关，但如果对所有不良事件都进行了认真的报告，就会发现其中类似的“眼部不适”事件，便于研究者判断因果关系，发现非预期的药物不良反应。

准确的不良事件记录还是保证临床研究数据的准确性和客观性，确保新药能够获准上市的关键。在一项干扰素和一种新药抗乙型肝炎病毒疗效比较的研究中，研究者未认真记录两药的不良事件，造成两药试验结果无显著性差异，新药因而未获准上市。原来，这种新药的抗病毒作用与干扰素几乎相似，但其优点是副作用较少。而研究者在试验中认为干扰素的发热、流感样症状已经是众所周知的了，无须记录，因此漏记，使临床数据失去了准确性和客观性，给医药公司带来了较大的损失。

因此，无论新药、老药，不良事件是否与药物有关，只要是受试者在接受一种药品治疗后出现的不良医学变化都应视为不良事件，给予认真记录并报告。

多环节确保记录有效

由于种种主客观原因，在药品研究过程中，不良事件记录环节受到了一些影响，导致研究质量下降甚至药品不能上市。要做好不良反应记录，应该把好以下几道关。

做到研究者和受试者知情：在每项研究开始前，按照研究任务的要求对各级参加研究的人员进行严格的培训，使所有研究参与者对研究有充分的了解，如该药的研究背景、前期研究情况、国外I期和Ⅱ期临床研究的进展状况、本次试验的目的和目标、已知的不良反应等，并制定处理不良事件的标准操作程序。

在筛选受试者前，一定要向受试者详细讲解受试者知情同意书，使受试者在自愿的情况下参加研究，同时向受试者讲明试验期间必须观察的项目、记录不良事件和并用药物的意义、必要的要求等。

合理筛选受试者在试验前，必须严格筛选受试者，对所有受试者均要详细询问病史、做全面的体格检查，排除、确定受试者其他器官的基础疾病或并发症。其目的之一是保证受试者的安全，以免加重受试者其他器官的损害；目的之二是保证试验数据的准确性，避免错把受试者原有的疾病作为不良事件而记录。

严格执行观察随访制度研究者必须记录所有不良事件。因为一些最初看来可能与药物无关或无意义的事件经过总体分析可能会成为以前不知道的药物不良反应。如果某种重要的不良反应在上市前未被发现，等药物上市后再退市，将会给药厂造成更大的损失。

试验的时间越长，不良事件就会越多。不良事件多并不能说明试验药物差，因为大多数不良事件经过分析是与试验药物无关的事件，不会影响新药的上市。相反，不良事件记录过少，则应该怀疑该试验数据的科学性和准确性。

精确不良事件的记录每一起不良事件都要记录其病名或症状、起止时间、并用药物、预后、试验的影响。为了能够准确记录这些情况，可以建立受试者日记本，以便在每次随访时查看。

研究人员还要关注每次随访时的实验室数据，对每项异常的结果进行评价并签字，对异常实验室数据进行追踪，必要时进行计划外随访。

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