红细胞药物载体研究春光无限(巨幼红细胞性贫血相关药物简介)

红细胞药物载体研究春光无限

1973年，Ihler等观察到破裂的红细胞在一定条件下可发生重新包封的现象，红细胞内释放出来的物质(如血红蛋白)部分又重新被包封在红细胞内部，随后Ihler等首次用载体红细胞作为酶在体内运送的载体进行遗传性代谢疾病的治疗并获得成功。从此，以红细胞作为药物载体的研究相继展开。

同其他的一些药物载体相比，红细胞具有一些独特的优点：具有其他药物载体无法比拟的生物兼容性和生物可降解性；可以增加药物的稳定性，延长药物的半衰期；药物包埋在红细胞中可以增强其生物靶向性；被包埋药物的缓慢、持续低剂量释放可以减轻药物的毒副作用。由于红细胞载体独特的优越性，近年来已有多种药物以及酶、肽、蛋白质和核酸等生物活性物质被包埋进载体红细胞中用于研究和临床治疗。可以说，以红细胞作为药物载体的研究春光无限。

药物递送的载体

代表品种：甲氨蝶呤、阿霉素、地塞米松

迄今为止，红细胞被发现可以作为抗肿瘤药物、抗感染药物、铁离子螯合剂、抗氧化剂等多种药物的递送载体，在使用红细胞作为药物载体的体内和体外研究中抗肿瘤药物占了大部分。

除了最早被包埋进红细胞的抗肿瘤药物放射菌素D以外，另一种经研究证实效果较好的以红细胞为载体的抗肿瘤药物为甲氨蝶呤。相关研究表明，包埋在红细胞内的甲氨蝶呤可以延长负肝腹水细胞瘤的小鼠的平均存活时间，而且用膜稳定剂或其他一些方法处理后可以改善包载甲氨蝶呤的红细胞对网状内皮系统的靶向性，如用戊二醛处理的包载甲氨蝶呤的犬红细胞可将药物选择性地靶向至肝，用NHS-生物素处理的包埋甲氨蝶呤的红细胞是一种肝特异性递送载体。

以红细胞包埋阿霉素也获得了成功。包埋在红细胞中的阿霉素的慢速释放可以增强其抗肿瘤活性，减轻副作用，特别是对心脏的毒性。Mishra等将阿霉素盐酸包埋进红细胞后，对其体内和体外特性进行了评价。结果表明药物的半衰期和生物利用度增加。以红细胞作为载体递送的其他一些抗肿瘤药物还包括博来霉素、柔红霉素、依托泊苷、卡铂等。

在载体红细胞中包埋的皮质甾类药主要是地塞米松，相关体内实验已在兔和人体中进行。在兔红细胞中包载的地塞米松经静脉内注射后在体内表现为慢速释放，其半衰期要远远长于注射的游离药物。国外研究表明，在给予包埋地塞米松的红细胞后约2～5天仍可保护兔免于组胺引起的炎症反应，其抗炎效果持续时间与载体红细胞在体内的存活时间相一致。将包载地塞米松21-磷酸的红细胞给予慢性梗阻性肺病的患者后7天仍可在血液中检测到地塞米松。包载地塞米松21-磷酸的红细胞作为生物反应器将非扩散的地塞米松21-磷酸转化为可以扩散的地塞米松。

酶递送的载体

代表品种：L-天冬酰胺酶、ADH+AIDH

酶被广泛用于一些酶缺陷相关疾病的替代治疗，如Gaucher's病、半乳糖血症（galactosemia）等，也可以作为药物治疗不同的疾病。由于酶在血浆中的半衰期很短，而且会对一些组织产生毒性作用，因此一般情况下不能直接进行注射，而用红细胞对酶进行包埋可以很好地解决以上问题。

用红细胞作为酶的载体用于治疗遗传性代谢疾病最早是由Ihler和Zimmermann等人提出的。载体红细胞在裂解后酶才会被释放至循环中，或者积累在网状内皮系统中。在某些情况下包载酶的红细胞可以作为生物反应器，在红细胞内将底物催化，然后将产物释放出去。

在酶治疗中研究最广泛的是将包载L-天冬酰胺酶的红细胞用于治疗小儿肿瘤。淋巴组织瘤不能合成天冬酰胺，需要依赖于正常组织产生的天冬酰胺。L-天冬酰胺酶可以降解对肿瘤细胞非常重要的精氨酸，从而有助于抑制一些肿瘤，主要是小儿的急性淋巴细胞白血病（ALL）。经红细胞包埋后，天冬酰胺酶的循环半衰期可以延长至7天，动物模型和人体实验表明，静脉内注射包载天冬酰胺酶的红细胞的作用时间较注射游离的酶要长。

在红细胞中包裹乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（AlDH）可以缓解由于血液中乙醇和乙醛过度积累导致的慢性酒精中毒。有研究表明，包载ADH+AIDH的红细胞治疗的急性酒精中毒鼠血浆中酒精浓度比对照组低43％，对乙醇的清除值达0.39毫升/分钟，要远远高于对照组的0.2毫升/分钟。

Baysal等人将脲酶和丙氨酸脱氢酶包载在人红细胞中，这种载体在体外可协同作用将脲转换为碳酸氢盐和丙氨酸，有可能用于治疗慢性肾衰竭病人的高血脲症。Bax等用红细胞包载经聚乙二醇（PEG）修饰的腺苷脱氨酶，结果发现包载可以显著延长该酶的半衰期，同时可以维持有效的治疗浓度，有望用于治疗腺苷脱氨酶缺乏或不足。

核酸递送的载体

代表品种：AZT+DDI、肽核酸

以红细胞包载抗病毒药物用于艾滋病（AIDS）的治疗是红细胞载体最有前途的治疗性应用之一。胸苷类似物AZT和核酸类似物DDI是逆转录酶的抑制剂，将它们包埋在红细胞中可以用作抗HIV感染的治疗。在鼠AIDS模型上应用包埋在红细胞中的AZT+DDI后，鼠巨噬细胞中前病毒DNA的含量显著低于用游离AZT+DDI处理的小鼠。用装载有谷胱甘肽（GSH）的红细胞包埋AZT也可以保护淋巴细胞和巨噬细胞不被HIV感染，并且淋巴细胞药物福达拉滨（flu鄄darabine）可以清除被感染的细胞。在鼠AIDS模型中使用包载AZT前药的红细胞也可以获得相似的结果。

近年来肽核酸（PNA）反义核酸技术在临床应用中日益凸显其优势，但是同大多数DNA和RNA寡核苷酸不一样，肽核酸穿越细胞膜的能力很差，这大大限制了其应用。将肽核酸包埋在红细胞中可以增强细胞对肽核酸的摄取。Chiarantini等在体外研究中发现，经ZnCl2和BS3处理的包埋有14-mer抗一氧化氮合成酶iNOS的反义PNA的红细胞载体可以被鼠巨噬细胞特异性摄取，反义PNA进入巨噬细胞后可以降低巨噬细胞中iNOS蛋白的表达和NO的产生。他们又对3种不同的反义肽核酸的递送方法进行了比较研究，结果发现将反义肽核酸吸附至微球上或者包载至红细胞中可在鼠巨噬细胞中显示反义活性。同对照相比，用包载iNOS反义肽核酸的红细胞处理的巨噬细胞中iNOS蛋白水平较对照下降40％，同时NO产生也下降30％，而红细胞载体处理与否，iNOSmRNA的水平没有显著不同。

疫苗递送的载体

代表品种：白喉毒素、破伤风毒素

在疫苗研究中红细胞可以作为天然的载体和抗原的佐剂。Polvani等使用低渗透析法在鼠红细胞中包埋了3种细菌类毒素：白喉毒素的突变体、破伤风毒素和百日咳毒素的双突变体。通过多次静脉内注射包埋不同毒素的红细胞和溶解在生理盐水中相同剂量的毒素，检测针对每种抗原的特异性抗体和中和抗体的滴度以比较研究它们诱导产生抗体的能力。结果表明用红细胞包埋的白喉毒素和破伤风毒素免疫后产生的抗体滴度要高于用相应游离的毒素免疫产生的抗体滴度。Murray等的研究也证明采用红细胞包载抗原进行免疫可以诱导体液免疫，其效果相当于或者优于皮下免疫的佐剂抗原。

除了以上一些药物外，包埋在红细胞载体中进行递送的药物还有重组人红细胞生成素（EPO）、肝素、细胞因子白介素-3等。另外，将载体红细胞与真核细胞融合可以将包埋在红细胞中的物质“微注射”入真核细胞中。载体红细胞也可以用于研究包埋某些物质以研究这些物质在红细胞内的代谢，或者观察这些物质对正常细胞的影响。

巨幼红细胞性贫血相关药物简介

巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia）是因叶酸和（或）维生素B12缺乏或药物影响所致的细胞核DNA合成障碍引起血细胞生成异常的贫血。由于细胞核和细胞浆的发育不平衡，红细胞、粒细胞及巨核细胞的体积增大，呈现形态与功能均不正常的巨幼改变，常导致全血细胞减少。更新较快的胃肠道上皮细胞也会发生类似改变，引发胃肠道症状。维生素B12缺乏时也常因神经系统的细胞和髓质发生改变，出现神经系统症状。

巨幼细胞性贫血系脱氧核糖核酸（DNA）合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞——红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血，甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步，前者较后者迟缓，其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞，即细胞的巨幼变（megaloblastic change）。体内其他增生速度快的细胞，如消化道上皮细胞等也可受到侵犯。巨幼细胞性贫血绝大多数是由于叶酸或维生素B12或者两者均缺乏所致。

追溯简史如下：19世纪Combe（1822）及Addison（1855）先后描述了一种进行性致死的严重贫血疾患的临床表现，其后名为恶性贫血（现已知此病经注射维生素B12即可治愈，但仍沿用此历史性名称）。1926年Minot及Murphy用口服肝制剂治疗恶性贫血获得成功。Castle于1929年认为正常人的胃液中存在的“内因子”与动物蛋白质中的“外因子”结合使“抗恶性贫血要素”得以吸收，以治疗恶性贫血。1948年美国及英国分别分离出维生素B12，及其结晶，始知维生素B12即为“外因子”及“抗恶性贫血要素”。1964年Hodgkin明确了维生素B12的化学结构。

在19世纪，Channing（1842）及Barclay（1851）以及于20世纪初Osier（1919）描述了叶酸缺乏的巨幼细胞贫血。1937年Wills报道了孕妇合并巨幼细胞贫血者用“Wills因子”——酵母或肝粗制剂，治疗有效。于194l～1946年，蝶酰谷氨酸被提纯及结晶化，其结构及合成过程也得以明确，并被命名为叶酸。

治疗巨幼细胞性贫血，需治疗基础疾病，去除病因，纠正偏食及不良的烹调习惯，补充叶酸或维生素B12。巨幼细胞贫血的预后与原发疾病有关。一般患者在进行适当的治疗后可得到很快的反应，临床症状迅速改善，神经系统症状恢复较慢或不恢复。如果血液学指标不能完全被纠正，应寻找是否同时存在缺铁或其他基础疾病。

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临床执业助理医师辅导精华：巨幼红细胞性贫血

巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia，MA)是叶酸或维生素B12(VitB12)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血。本病的特点是细胞核发育障碍，与胞浆发育不同步，导致细胞未成熟便在骨髓中破坏，即无效生成。常表现为全血细胞减少伴胃肠道症状。维生素B12缺乏明显时，可同时出现神经系统症状。

本病多发生于经济不发达地区，在较少进食新鲜蔬菜、肉类的人群中发病率高于普通人群。偏食或过长时间烹煮食品、患自身免疫性疾病、胃肠道疾病及肿瘤等，是该病的高危因素。

根据缺乏物质的种类，本病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血、叶酸和维生素B12同时缺乏性贫血。临床上分为营养性巨幼细胞性贫血、恶性贫血、药物性巨幼细胞性贫血。在我国，本病的发生以叶酸缺乏多见，维生素B12缺乏者少见，恶性贫血罕见。

叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属水溶性B族维生素，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中，主要在十二指肠及近端空肠吸收。以下多种原因均可导致叶酸缺乏：①摄入减少：主要是食物加工不当。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%～90%。其次是偏食，如不食肉类或极少进食新鲜蔬菜；②需要量增加：婴幼儿、生长发育期青少年、妊娠和哺乳期妇女等需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、溶血性疾病、某些皮肤病、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加；③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物影响叶酸的吸收；④利用障碍：抗核苷酸合成药物可干扰叶酸的利用，一些先天性酶缺陷可影响叶酸的利用；⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

维生素B12也属于水溶性B族维生素，又叫做钴胺。在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝脏及其他组织。人体每日所需维生素B12主要来源于动物肝脏、肾脏、肉类、鱼、蛋及乳制品等。维生素B12缺乏主要有以下原因：①摄人减少：完全素食者因摄入减少导致缺乏；②吸收障碍：是维生素B12缺乏最常见的原因，可见于内因子缺乏（如恶性贫血、胃切除等）、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、肠道疾病、药物(如对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响、肠道寄生虫或细菌大量繁殖消耗；③利用障碍：如先天性转钴蛋白缺乏。

叶酸被人体吸收后，通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘌呤和嘧啶的代谢，是其中重要的辅酶。叶酸缺乏时，脱氧尿嘧啶核苷（dUMP）转化为脱氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）过程受阻，导致染色质疏松、断裂，胞核发育停滞，细胞出现成熟障碍，导致无效生成。患者出现巨幼细胞贫血。

维生素B12缺乏时，体内同型（高）半胱氨酸转变为甲硫氨酸过程受阻，间接阻碍了DNA的合成，造成细胞巨幼样变。另一方面，会造成神经脱髓鞘改变，导致出现各种神经系统症状。

一些特殊药物，如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等，可通过多种途径抑制细胞DNA的合成。此时尽管体内叶酸和维生素B12不缺乏，也可造成巨幼细胞贫血。

一、临床症状

1.症状：①血液系统表现：起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症状；②消化系统表现：食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘；③神经系统表现和精神症状：对称性远端肢体麻木、深感觉障碍，共济失调或步态不稳，味觉、嗅觉降低，视力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

2.体征：常有面色苍白；口腔黏膜萎缩，舌*萎缩、色红，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛；少数病例可出现锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；胃肠道黏膜萎缩；由于营养不良而发生眼睑水肿，下肢呈压陷性水肿，严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液，黄疸，易感染及出血倾向；少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大。

3.并发症：①心力衰竭：严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。②出血：由血小板减少及其他凝血因子缺乏导致，不少见。③痛风：严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。④精神异常：严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者。⑤溶血：部分病人可在发病过程中出现溶血（可能与巨大红细胞变形运动障碍有关），加重贫血。

二、实验室检查

1.血象：呈大细胞正色素性贫血，红细胞大小不等，以大红细胞为主，中心淡染区消失, 有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；MCV、MCH均增高，MCHC正常；网织红细胞计数可正常或轻度增高；中性粒细胞核分叶过多，亦可见巨型杆状核粒细胞；可见巨大血小板。严重者全血细胞减少。

2.骨髓象：骨髓增生活跃，各系细胞均有巨幼样变。红系增生活跃或明显活跃。各阶段细胞体积均较正常增大，胞浆较胞核成熟，即“幼核老浆”；粒系也有巨幼变，以晚幼和杆状核粒细胞明显，成熟粒细胞分叶过多；巨核细胞体积增大，分叶过多，血小板生成障碍。骨髓铁染色常增多。

3.血清维生素B12测定：血清维生素B12正常值为150～664pmol/L(200～900 pg/ml)，低于74pmol/L(100pg/ml)表示有维生素B12缺乏。

4.血清叶酸及红细胞叶酸含量测定：血清叶酸正常水平约为5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)。红细胞叶酸正常范围317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)，低于227nmol/L (100ng/ml)表示存在叶酸缺乏。

5.内因子抗体测定：为恶性贫血的筛选方法之一。阳性结果者应进一步做维生素B12吸收试验。

6.维生素B12吸收试验（schilling test）：可明确维生素B12缺乏是否由内因子缺乏导致，抑或与肠道菌群过量繁殖有关。

7.血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：血清高半胱氨酸正常值为5～16μmol/L，在叶酸和维生素B12缺乏时均可增高，达50～70μmol/L；血清甲基丙二酸仅在维生素B12缺乏时升高，可达3500nmol/L。

三、诊断依据

1.有缺乏叶酸或维生素B12的病史，如摄入不足(偏食、营养不良)，吸收障碍(胃次全切除、严重胃炎)，需要增加(如妊娠、溶血)。

2.除一般贫血症状外可有舌炎、消化道症状、神经系统症状及体征。

3.血象呈大细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，骨髓象出现典型巨幼样改变。血清维生素B12及叶酸水平减低。

4.若无条件测血清维生素Bl2和叶酸水平，可予诊断性治疗。叶酸或维生素B12治疗1周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或维生素Bl2缺乏。

5.需除外某些药物(如抗代谢类药物、苯妥英钠、巴比妥盐)的影响、红白血病、铁粒幼细胞贫血、溶血性贫血及骨髓增生异常综合征等。

四、容易误诊的疾病

1.骨髓增生异常综合征：骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、维生素B12水平不低，一般抗贫血治疗无效。

2.急性红白血病：骨髓中红系＞50%，且表现为核染色质呈巨幼趋势。但同时非红系有核细胞中原始粒细胞（或原始＋幼稚单核细胞）＞30%。

3.有红细胞自身抗体的疾病：如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数患者尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

4.合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”，血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓中可见骨髓瘤细胞，免疫球蛋白检测可见异常增高单克隆免疫球蛋白，血清蛋白电泳可见M带。

五、治疗原则

1.病因治疗：有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)者，应积极治疗原发病；继发于药物者，应酌情停药或换药；改正偏食及不正确的烹调习惯。

2.补充缺乏的营养物质：①叶酸缺乏：口服叶酸，5～10mg/次,每日3次。胃肠道吸收不良者可肌注四氢叶酸钙5～10mg/次，每日1次。用至血红蛋白恢复正常即可停药，若无基础疾病，一般不需维持治疗；如同时有维生素B12缺乏，则必须同时注射维生素B12，否则可加重神经系统损伤。②维生素B12缺乏：肌注维生素B12，100μg/次，每日1次，或200μg/次，隔日1次。无吸收障碍者可口服腺苷B12，每次500μg，每日3次。直至血红蛋白恢复正常。若有神经系统表现，治疗维持半年到l年；恶性贫血患者，需终生治疗。单纯维生素B12缺乏者，如单用叶酸治疗会加重维生素B12缺乏，导致神经系统症状加重。③严重巨幼细胞贫血在治疗过程中可能出现低钾血症，主要由于大量血钾进入新生成细胞造成。尤其在老年患者、心血管疾病患者及纳差者，应注意及时补钾。

六、预后

本病预后与原发病有关。多数患者在正确治疗后临床症状迅速改善，但神经系统症状恢复较慢或不恢复。原发病控制较差者，治疗效果不理想。预防应从改善膳食结构及纠正不良烹调习惯着手，对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或维生素B12预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的患者，应同时补充叶酸和维生素B12。

生物技术药物 我国生物技术药物发展气势如虹

生物技术药物是现代科学中最活跃、发展最快、取得成果最多的领域。它是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。
生物技术药物主要包括多肽药物、蛋白质药物和核酸药物。与化学合成药物相比，其分子质量大、稳定性差，给药后生物利用度低。因而，如何利用现代药剂学与制剂技术制备生物技术药物新型制剂从而保证用药的安全、有效，成为生物技术药物领域与药剂学的研究热点。
自20世纪80年代以来， 生物技术药物取得了较大进展，成了我国发展的重点工程，并已由生物制品、生化药物、微生物药物逐步发展到生物工程技术药物。我国生物工程药业是新兴产业，与发达国家有较大差距，然而产品的研发却走了一段捷径，具有起步较快的特点。从1989年我国第一个生物工程药物β－干扰素上市以来，到2003年，我国已有重组人干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素－2、人生长素、葡激酶、重组改构人肿瘤坏死因子、神经生长因子、人胰岛素等21种基因工程药品投入市场，其中近1/3为国家创新药物，另有10多个品种在临床研究之中。生物技术药物已成为药品市场中一大类重要的品种，用于癌症、人类免疫缺陷病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病、贫血、自身免疫性疾病、基因缺陷病症和许多遗传疾病的治疗。随着生物工程技术的快速发展，生物制药必将成为医药产业中增长最快的部分。

噬菌体多肽的荧光蛋白标记体系建立方法


项目简介：该发明涉及一种衰老抑制基因启动子激活剂的筛选方法，尤其是Klotho基因启动子激活剂的筛选方法，属于分子药理学技术领域。该发明的筛选方法采取将Klotho基因启动子与报告基因连接，然后将连接后的基因转染哺乳动物细胞形成稳定细胞株，再向稳定细胞株中加入氧化剂，建立衰老细胞模型，随后加入待筛选的中药提取物，测定报告基因的表达水平，评估中药的生物活性，将生物活性高的中药提取物分离成单个化合物，得到Klotho基因启动子激活剂。是一种灵敏、能够适用于高通量Klotho基因启动子激活剂的筛选方法。

用表位多肽诱导/制备表位特异性的单克隆抗体方法

项目简介：该发明属于生物工程技术领域，该发明首先人工合成带有天然蛋白或基因重组蛋白上的特定表位的表位多肽；其一个或多个表位经常是以重复的形式出现在人工合成的多肽（即表位多肽上；其表位多肽耦联到载体蛋白或载体多肽上；其表位多肽的耦联物配以适合的佐剂免疫动物；采用常规的细胞融合技术制备杂交瘤。该发明能够在没有天然蛋白或基因重组的蛋白的条件下，高效地直接诱导/制备出预先确定的表位特异性单克隆抗体。

壳寡糖及其衍生物作为抗HIV-1多肽药物载体应用


项目简介：该发明在于提供壳寡糖及其衍生物作为抗HIV-1多肽药物载体的应用。壳寡糖是利用壳聚糖为原料，通过生物工程技术降解制备获得的2～20个氨基葡萄糖连接而成的低聚氨基葡萄糖，有增强免疫力、降低血脂血糖、防控癌细胞转移、抑制细胞老化等重要作用。壳寡糖作为多肽药物载体，可增加低吸收率的多肽药物的生物利用率；控制多肽药物的释放；减少对胃肠粘膜的刺激；保持多肽药物在体内稳定性；提高药物的靶向性。

蛋白和多肽高级结构的构筑与功能研究

项目简介：该项目以蛋白和多肽等形成的氢键体系为研究对象，以模型设计和理论计算为探索手段，以高级结构的构筑和功能研究及本质探索为基本目标。通过三年实践，对昆虫抗冻蛋白TmAFPs相互识别形成二聚体的原因、结晶水分子在二聚体和蛋白―冰定向过程中的作用以及蛋白中的β环的个数与抗冻活性的关系有了新认识；超加和的协同效应是β型环状多肽能通过自组装形成稳定的多肽纳米管的内在原因，D,L-型环状多肽的取代基是其以平行还是反平行方式通过分子间氢键发生自组装的重要决定因素，在环状多肽如[(-L-Phe1-D-MeN-Ala2)4-]中引入偶氮苯基团时，分子间能通过氢键相互作用聚集成二聚体或更高的寡聚物从而为构成新的光开关材料奠定了基础。这些工作为蛋白和多肽高级结构的构筑和功能提供了基础性工作成果。

I类基因工程新药―抗血栓多肽


项目简介：该项目是一个基于最新的凝血机制、且具有自主知识产权的国家I类新药。课题组运用基因工程技术研制出了一个强活性抗血栓多肽，对体内静脉血栓和动脉血栓形成均有很强的抑制作用，有效剂量低于1mg/kg(单次皮下注射)，可用于心肌梗塞等各种血栓栓塞性疾病。
目前已完成基因工程菌构建和筛选、菌株的稳定性研究、蛋白表达条件的优化、蛋白的纯化、药效学研究和初步毒性研究。与目前临床上使用的肝素类抗凝血药相比，具有药效强、给药方便、药效维持时间长、不良反应轻、稳定性好、纯化工艺简单等显著的优点，其未来市场潜力巨大。

长效血糖调节多肽

项目简介：长效血糖调节多肽属于基因工程1类新药，用于治疗糖尿病。其主要特点包括3个方面：一是长效，每2天注射一次；二是无副作用，降血糖调至正常为止，不引起低血糖；三是不形成耐药性。

全自动多肽合成仪

项目简介：该课题开发出适应工厂大规模多肽生产及实验室微量研究需要超大型、超小型及中型多肽合成仪，摒弃现有产品设计缺陷，极大提高多肽类药物生产和研发效率，并填补国内空白。唯一符合美国FDA认证要求多肽合成仪；完全线性放大；搅拌充分无反应死角；试剂循环利用节省40%左右试剂；故障报警、人身安全保护。符合美国FDA关于GMP生产条件对仪器设备规定的操作系统；完全线性放大功能反应器加快产品研发周期；0～180度上下翻转无级调速搅拌系统消灭反应死角；试剂循环使用系统节省40%左右试剂；独特管路设计消除原料或试剂交叉污染；软、硬件设计充分考虑除多肽以外其它固相反应特点，做到一机多用。

吉林人参多肽成分分析


项目简介：该项目的主要特点是将有机合成技术和微量提取技术相结合用于吉林名贵中药人参中的多肽研究，可称为反应提取法。进行了多肽提取试剂的制备及提取效率、提取试剂对多肽的选择性提取研究。进行了多肽提取试剂的固载化及多肽提取方法的研究。进行了所提取的多肽的生物活性、定量分析及结构表征。进行了固载化多肽提取试剂的回收利用。

导向双功能抗肿瘤多肽

项目简介：该项目开发的拥有自主知识产权的导向双功能抗肿瘤多肽是将两种不同功能的多肽分子通过一个载体连接形成的一个杂合多肽分子，既具有导向和长效抑制肿瘤细胞生长的功能（每隔3天注射一次，仅注射4次，对小鼠肺癌抑瘤率达80％以上），又能抑制肿瘤细胞的转移（仅一次静脉注射，抑制小鼠B16黑色瘤肺转移率为76.42％）。有效剂量低，毒性极低。

多肽仿生固定对转基因骨髓基质干细胞特异性粘附的调控


项目简介：该研究设计并筛选出介导骨组织工程最佳种子细胞――骨髓间充质干细胞（BMSC）高效粘附的最佳多肽―GRGDSPC，然后以纳米间距簇状共价固定在以聚（丙交酯－co-乙交酯）－天冬氨酸－聚乙二醇【PLGA(ASP-PEG)】三嵌段共聚物制备的多孔基质材料上，研制出具有自主知识产权的仿生“智能”基质材料；通过PLGA的共聚改性使多肽能更牢固地与之共价结合，通过控制多肽的密度与空间分布调控细胞膜表面整合素的聚集状态，以更有效地介导BMSC的特异性粘附，在一定程度上解决了种子细胞――材料界面总是存在的不相容问题。
同时，该研究将转化生长因子β1(TGF-β1)基因转入BMSCs并与该仿生基质材料复合，构建出具有良好生物学活性的组织工程化人工骨；通过具有多重生物学效应的TGF-β1基因对种子细胞的定向分化进行更持续高效的调控，并首次揭示了其调控的信号转导机制。从而为研制更理想的新型骨修复材料奠定了良好的基础，具有重大的科学意义和广阔的临床运用前景。

多肽链的一级结构与自由基化学性能的关系

项目简介：在蛋白分子的组成单元中，20种氨基酸均属于功能有机小分子。这些在结构和功能性质上各异的生物小分子，通过肽键的连接，结合序列的变化，形成了结构和功能多样化的蛋白生物大分子。
该项目以有机化学原理出发，结合生物学原理，通过深层次探索和系统整合氨基酸的各类理化性质，对生命过程中的还原性蛋白分子转化过程的分子机制、还原性氨基酸与蛋白分子功能的关系，作了理论上的前期探索。
生物酶解多肽氨基酸在食品调味料中的应用

项目简介：该研究采用了以生物技术从废啤酒酵母泥中提取出的高质量氨基酸液，无异味，富有营养，应用效果好。利用啤酒生产的下脚料提取所用的氨基酸液，不但成本低还有利于环境保护和清洁生产目标的实现。首次在水产藻类调类调味品中强化了具有保健作用的酵母提取成分。同时以纯天然的物质来防止产品中营养成分的损失。成为真正绿色的功能性食品和有益健康的食品。

抑制细胞生长的多肽的获得及用途


项目简介：该技术涉及一种由25个氨基酸构成的多肽（甲硫氨酸-天门冬氨酸-精氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸-丙氨酸-天门冬氨酸-色氨酸-精氨酸-谷氨酸-缬氨酸-甲硫氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-酪氨酸-丝氨酸-苏氨酸-谷氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酸-甲硫氨酸）在肿瘤及其它增殖性疾病的治疗中的应用，属于医学生物工程领域。

TITIN蛋白PEVK多肽片段的结构与功能研究

项目简介：该项目以肌巨蛋白PEVK片段氨基酸序列分析结果为出发点，对EVPK、KVPE以及相应磷酸化四肽进行了分子构象分析。分析表明低能构象骨架可分为折叠式和伸展式两组，表明分子在宏观上可表现为弹性；磷酸化对分子骨架影响不大，因此PEVK多肽片段的弹性可能不由磷酸化控制。
该项目利用分子模拟方法模拟未知或尚未合成的蛋白质的结构和性质，通过对基序的结构与性质的研究，解释整个蛋白的结构与功能。该研究成果将为从分子角度解释PEVK多肽片段在肌巨蛋白以及肌肉中的弹性作用提供重要的实验和理论依据。

新型多功能抗炎、抗肿瘤多肽

项目简介：许多炎性相关疾病是临床难以治愈的常见病，转录因子NF-kB是机体诱发炎症反应的关键开关，其被认为是研发抗炎药物的黄金靶点。该项目筛选获得了几条高效特异拮抗NF-kB生物学活性的多肽，经离体和在体实验证实这些多肽具有高效、低毒抗炎和抗肿瘤效应，具有良好的市场前景和社会、经济效益；这些多肽已申请4项专利，并成功建立成熟稳定的多肽生产工艺。目前需要加大投资力度，加快其临床前研究和产业化生产，并申报新药临床批文。完成临床前研究需投资方独资或与该方合资投入人民币300～500万元；获得临床批文后投资方可继续独资或由该方引资进行新药临床研究。

牦牛骨髓蛋白多肽骨素生物转化提取技术研究与应用


项目简介：该项目以青藏高原特色资源牦牛骨为原料，利用现代生物技术和现代食品药品加工技术，对牦牛骨髓蛋白多肽骨素提取进行了较为系统的研究，建立起了相应的生产工艺模型和工艺参数，研究出牦牛骨髓多肽蛋白骨素产品。
该研究采用高温高压蒸煮预处理牦牛骨为辅，以多种生物酶水解法为主的提取工艺，不仅提高了蛋白多肽骨素的收获率，而且保存了营养成分，提高了产品质量，工艺技术条件温和，高效专一，质量安全可靠，所需的仪器设备简单，易于操作。
该研究以银耳超微细粉作为骨素的辅料，成功解决了骨素产品易吸湿，流动性差和口感不足的问题，增强了产品的保健功能，创新性突出，填补领域空白。

抗炎症多肽研制

项目简介：在机体免疫和炎症反应中起关键作用的是细胞间粘附分子-1(1CAM-1)介导细胞与细胞间的相互识别与粘附作用，它的过量表达和失调会引起多种疾病的发生。ICAM-1的拮抗肽在临床上可用于治疗各类炎症。从展示的多肽库中选择靶功能多肽是生物技术制药一项倍受关注的高新技术。
经过多轮亲和淘选，该项目获得一个十五肽，能够与ICAM-1特异结合。实验证明，它能阻断炎症的信号转导途径。这项研究可望为炎症治疗提供新的更有效的药物。小肽自身并无免疫反应和毒副反应，安全可靠，可用于治疗各类炎症。

高营养肽奶、多肽奶粉生产技术

项目简介：多肽鲜奶、奶粉即是以牛奶为原料，经过科学生物技术处理使牛奶中的酪蛋白等大的蛋白质分子(分子量一般为十几万到几十万)转变成分子量为1000至8000Da的多肽。这种鲜奶、奶粉可以用于维持和改善蛋白质营养状态，且容易消化吸收，一方面可以提供给康复病人、消化功能衰退的老年人以及消化系统尚未成熟的婴幼儿等肠胃功能较弱的人群：另一方面可以作为过度疲劳后蛋白质的高效补充剂，尤其是可用于运动员剧烈运动后体能的迅速恢复。通过科学的加工转化，多肽鲜奶、奶粉还含有一些对人体有良好生理作用的活性肽，有利于人体对钙质的吸收，有促进生长作用，并具有降血压和降血脂等作用。
该项目工艺合理成熟，解决了生产过程中易出现的苦味、褐变等技术难题。中型规模以上的乳品厂、奶粉厂可接产，只需稍增加部分设备即可投产。

运用噬菌体展示技术筛选和制备多肽药物研究


项目简介：运用噬菌体展示技术筛选功能性的多肽，由此作为多种人体生长因子(神经生长因子家族、多肽激素、其它细胞因子等)，或作为生物导弹的导向肽，已经成为当今世界医药领域最前沿、最热门的课题之一。有着极大的应用前景。其研究基础为：1.已经具备了噬菌体库，包括6个氨基酸随机肽库和15个氨基酸随机肽库两种。2.具有一流的动物试验、组织培养、细胞培养条件。3.具有相关的国家自然科学基金、国家九五重点攻关项目的研究积累，无论在研究技术，研究人员配备上都具备了较高的水准。
该项目适用范围及市场预测：作为生物导弹的导向肽，是当今世界医药领域最前沿、最热门的课题之一。且具有极大的应用前景。

重组人溶菌酶和牛乳铁蛋白N末端多肽基因表达及其活性研究

项目简介：该课题对重组融合蛋白pGEX-4T1/rbLF-N包涵体通过复性和纯化，摸索了复性条件并确定了最佳的复性条件为pH值为8.5，蛋白溶液浓度为100μg/mL和DTT浓度为24mmol/L时，包含体的复性率最高；用SDS-PAGE对经过亲和层析纯化的融合蛋白GST-rbLF-N电泳分析鉴定；用HPLC和对经过凝血酶酶切获得的目的蛋白rbLF-N分析鉴定，目的蛋白纯度达到93.23%；LC-MS/MS对GST-rbLF-N经过凝血酶酶切后再用胃蛋白酶酶切获得的组分进行了鉴定分析，证明含有天然bLFcin的活性组分；获得的重组蛋白rbLF-N经胃蛋白酶酶解后对G+菌和G-菌活性检测，证明具有抗菌活性。
该课题采用了5kDa分子量的膜对重组肽浓缩分离纯化，膜通量随体系的温度升高而增大，考虑运行成本及重组蛋白的不可逆变性等因素，适宜的操作温度为32℃。该课题建立了牛乳铁蛋白N末端多肽（bLFcin）的重组表达体系，并对重组的bLFcin抗菌生物活性进行了测定，证明具有天然的抗菌活性。

一种人α1-胸腺肽的复合物及其制备方法


项目简介：该复合物由人α1-胸腺肽和单甲氧基聚乙二醇组成，通过人α1-胸腺肽中赖氨酸的ε-NH2或N末端的α-NH2分别和单甲氧基聚乙二醇的琥珀酰亚胺酯键或醛基形成稳定的酰胺键或次级胺键连接在一起。将在人α1-胸腺肽蛋白质表面的游离氨基和带有经琥珀酰亚胺活化的活性基团的单甲氧基聚乙二醇或含醛基的单甲氧基聚乙二醇进行反应，两者连结成单甲氧基聚乙二醇―人α1-胸腺肽复合物，即mPEG-Tα1。
该发明制备方法操作简便，原料易得。该发明制备复合物生物稳定性高，体内半衰期长，有助于提高人α1-胸腺肽的生物利用度。

一种人胰高血糖素样肽-1的复合物及其制备方法

项目简介：该研究应用基因工程技术高效表达重组人胰高血糖素样肽-1（GLP-1），利用PEG修饰技术对重组人胰高血糖素样肽-1进行修饰制备成PEG-GLP-1复合物，该复合物具有体内生物稳定性好、半衰期延长、抗原性免疫原性降低等特点，经动物体内实验表明该复合物比天然GLP-1降血糖有效时间提高6倍，该成果特点是，降血糖、降体重，不产生低血糖、为制备长效型免疫增强剂打下了很好的基础。

新一代广谱高效抗生素――抗菌肽研发

项目简介：该项目是拥有自主知识产权的新一代抗生素――抗菌肽新产品项目。新品种抗菌肽已于2005年底申报世界专利合作组织的国际专利。目前拥有两个高效、广谱抗菌肽新品种，正在进行临床前的相关研究申报工作。
该项目致力于制造出真正意义的广谱抗菌的注射类抗菌肽药物，并进行生产与销售。该项目的产品是全新概念的广谱抗生素，未来市场份额及前景非常大。

巯基蛋白酶抵制肽C检测肾小球滤过功能临床研究


项目简介：该实验研究了儿童及成人的血清cystatin C浓度。儿童组l岁以后小儿血清cystatin c的浓度稳定，与血清肌酐无相关性；成人组血清cystatin C的浓度稳定，与血清肌酐正相关，与肾功能的损害正相关；l岁以上儿童组与成人组血清cystatin c比较无差异，血清cystatin C与年龄、身高、体重、性别无关。用血清cystatin C能够更加准确地反映肾小球滤过率，更好为临床服务，在临床应用中血清cystatin C有广泛前景。

壳寡糖及其衍生物作为抗HIV-1多肽药物载体的应用

项目简介：该发明在于提供壳寡糖及其衍生物作为抗HIV-1多肽药物载体的应用。壳寡糖是利用壳聚糖为原料，通过生物工程技术降解制备获得的2～20个氨基葡萄糖连接而成的低聚氨基葡萄糖，有增强免疫力、降低血脂血糖、防控癌细胞转移、抑制细胞老化等重要作用。壳寡糖作为多肽药物载体，可增加低吸收率的多肽药物的生物利用率；控制多肽药物的释放；减少对胃肠粘膜的刺激；保持多肽药物在体内稳定性；提高药物的靶向性。

高效表达人α1胸腺肽的基因工程菌及其构建方法和应用


项目简介：该基因工程菌为大肠杆菌DH5α、BL21(DE3)或BLR(DE3)，其携带的质粒中含有n个表达人α1-胸腺肽的基因，其中，n为1到16的整数，质粒的启动子为IPTG诱导启动子Lac、Tac或P.应用基因工程技术高效表达制备人胸腺肽，已完成中试研究，和传统的化学合成方法相比，具有工艺简便、活性保持好、成本低等特点，可广泛应用于乙肝、丙肝、癌症等病人的的预防与治疗。

以蛋清为原料开发溶菌酶和多肽蛋白制品

项目简介：溶菌酶是一种无毒、无害、安全性教高的高船系水解蛋白酶，在食品和医药领域有着广泛的用途。蛋清多肽是从鸡蛋清中提取的一钟活性多肽，不仅具有营养价值高，致敏性低，是一种优质蛋白质。蛋清多肽可促进儿童、青少年发育、提高抗病能力，青年女性食用可美容瘦身；中青年男性食用可抗疲劳、提高精力，糖尿病人食用有助于稳定血糖。

高能聚焦超声肿瘤治疗系统

高能聚焦超声治疗系统，是利用超声波穿透深度大，指向性强，聚焦性能好的特点，采用体外聚焦的技术方式，将多束低能量的超声波聚集起来，经水介质耦合作用，深入人体肿瘤内部，形成高能量区，产生60-100度高温效应、机械效应和空化效应。使肿瘤部位的组织产生凝固性坏死，即失去病灶转移能力。坏死的“良”性化癌组织最终可被机体溶解吸收，达到“切除”肿瘤效果，该治疗对靶区以外的正常组织没有任何影响。从治疗实践来看，高能聚焦超声治疗系统技术无创伤、无痛苦，精确快速治疗恶性肿瘤：如乳腺癌、肝癌等；还可治愈良性肿瘤和其他良性病变疾病：如子宫肌瘤、良性软组织瘤、良性乳房瘤等；此外对常规手术失败后，且无法再次进行手术的残余肿瘤，常规手术后肿瘤复发、恶性肿瘤的姑息治疗等。
高能聚焦超声肿瘤治疗系统作为当前我国无创伤、无痛苦，精确治疗恶性肿瘤和良性肿瘤病变的方法，它与其他国内外同类治疗肿瘤的热疗方式相比具有以下优点：
1． 无创治疗：不需要手术，无痛苦、无创伤，表皮不留疤痕，无辐射性副作用，安全可靠；
2．规范治疗：按照肿瘤外科治疗原则，从体外超范围“切除”体内病变组织，从而使治疗简单、快速；
3． 适形治疗：立体组合适形扫描治疗方式，从而保证超声波更加精确地从体外穿透破坏体内病变组织；
4． 选择性治疗：控制超声波强度，仅在破坏肿瘤内2mm以下的血管有效保证治疗的安全性；
5． 实时监控治疗：超声监控装置控制整个治疗过程，实时监控治疗时间长短；
6． 控制治疗时间：在控制的时间内治疗完毕后，不影响工作和生活；
7． 提高免疫力：能激活宿主细胞抗肿瘤的免疫力，使其达到自体清除病变细胞及坏死细胞的功效。
高能聚焦超声肿瘤治疗系统最大的优点是：它可使患者避免化疗和放射性治疗所引起的局部不适和全身的不良反应，患者通过高能聚焦超声刀治疗后，只需短暂休息就可以恢复正常工作和生活。
为了达到更好的比较研究分析目的，我们选用了当前治愈肿瘤最有效的伽玛刀、X刀、直线加速器、中子刀作为比较对象，从外观、性能、疗效、治疗方法、作用机理、适应性、安全可靠性、成本与经济效益等方面进行对比，以达到人们了解现代肿瘤治疗的最佳方法。

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