高度重视药用辅料的开发应用

高度重视药用辅料的开发应用

为适应医疗事业不断发展的需要，制剂生产一直随着剂型、辅料与工艺的发展而发展。特别是近年来新型药用辅料的开发及大量应用，大大推动了剂型改进与新剂型、新品种的创新工作。据不完全统计，国内外制剂研究和生产中实际使用的辅料近1000种，说明辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。

一种新辅料的合理应用可对应一大类剂型、一大批制剂新产品，并可使一批产品质量达到与国际产品接轨的标准，其带来的经济及社会效益无法估计。因此，可以说，一种优良辅料开发及应用的意义超过一种新药品种的开发。在当今创新药物开发速度相对放缓，人们不断开发老药新用途的前提下，药物研发已进入制剂时代，而药物释放技术正是这一时代的主旋律，药用辅料的作用尤其不容忽视。

国外进展迅猛

国外药物制剂的迅猛发展离不开辅料的开发及合理应用。当今世界随着高分子材料的发展，制剂剂型层出不穷，制剂工艺、设备不断改进，药用辅料也随之迅速发展。目前应用于各种剂型包括缓控释制剂、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，药物载体材料，固体分散载体材料，表面活性剂，速释制剂材料，凝胶材料，增型剂，透皮吸收材料，黏膜制剂材料等辅料有几十个类型上千个品种。特别是近年来发达国家研究和开发新辅料的专门机构应运而生，开发出具有各种不同性能的新型材料。

当前，国外药用辅料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸树脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物辅料；黄原胶、环糊精、普鲁蓝等生物合成多糖类辅料；预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、纤维素系列等半合成辅料；海藻酸、红藻酸、卡拉胶等植物提取辅料；甲壳素、甲壳糖等动物提取辅料等。辅料品种急剧增加，例如口服制剂辅料已达1000种以上（不含规格与型号）。据不完全统计，近10余年来国外开发的新辅料已达300多种，而且品种多，型号多，规格全。如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品，聚乙二醇有33个不同规格的产品，可完全适应开发新剂型、新制剂的需要，有力地推动了制药工业的发展。

制药工业先进的国家特别注重新辅料的应用研究，紧密结合生产实际，为研制新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务。其研究的主要内容包括：研究新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产；结合口服生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性，得到最佳辅料配方；进行辅料间的配伍研究，结合各国生产实际，设计最佳复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等。

发达国家药用辅料发展趋势是生产专业化、品种系列化、应用科学化，并由跨国公司全方位地进行推广。

国内现状堪忧

我国药用辅料的应用具有悠久历史，早在公元前1766年就以水为溶剂创造了世界最早的药物制剂——汤剂，开始了用动物胶、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、动物油为药剂辅料。1980年，口服固体制剂药用辅料开始应用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。但是，由于辅料品种较少，使制剂存在以下问题：质量差（外观、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及疗效欠佳）；限制了固体制剂的新剂型、新品种的开发；传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度、纯度、重金属等指标）。因此，从上个世纪80年代后，在当时的国家医药管理局领导和支持下，由全国科研单位、大专院校、生产企业合力试制药用辅料，应用及推广新辅料。

上海医药工业研究院首先研制了大量口服固体制剂药用辅料，如微晶纤维素、硫酸钙、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、直接压片混合材料、丙烯酸树脂系列5个产品、聚醚F68等；上海葡萄糖厂生产了玉米盶、羧甲基淀粉钠；沈阳药科大学开发了预胶化淀粉、泊洛沙姆系列产品；金华制药厂开发生产了蔗糖脂肪酸酯，还有低取代纤维素、乙基纤维素、卡伯波、海藻酸钠、β－环糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用铝色淀、二氧化钛、甜菊苷等，共有数十种新型辅料上市。特别是薄膜包衣材料预混剂的出现促进了薄膜包衣技术的推广运用，改善了某些口服固体制剂产品因糖衣质量问题产生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉、质量下降等现象，产生了巨大的经济及社会效益。

近年来，我国的药用辅料发展速度很快，这除了与国内市场的需求以及辅料企业的市场意识增强有关外，国外药用辅料的进入对我国市场也起着推波助澜的作用。目前，已有几十家国外辅料公司在国内驻有办事机构，德国JRS公司、美国国际特品公司等国外辅料企业和国内制剂厂进行推广与交流，为国内制剂提供了新型辅料，使国外已注册上市而国内尚未生产的药用辅料逐步应用于我国医药企业的制剂，改善了目前国内辅料品种大量缺乏的局面，推动了国内制药工业的进一步发展。

但是，总体来看，我国药用辅料目前结构还不尽合理，布局比较散乱，大部分药用辅料均由化工或食品企业生产，专业药用辅料企业不多。可以这么说，我国的药用辅料产业还处在初步发展阶段。如何将新辅料的应用研究紧密结合实际生产，为研制新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务，已成为我国药用辅料发展的重要方向。

赶超尚须发力

有关专家曾经指出，我国的药用辅料产业水平至少落后欧美等发达国家30年，突出表现为品种不丰富，质量不稳定，规格不精细，不能满足改善生产工艺、提高产品质量的需求。因此，我国药用辅料要缩小与发达国家差距，任重道远。要加强新辅料的研究开发。国家对现有药用辅料研究机构和生产厂应继续进行扶持，落实任务及资金，使原来的品种继续得到发展，进一步开发特殊的智能化辅料，以适应新的品种及剂型的开发需要。提高原有品种质量，达到规格多样化、服务优质化的目的；针对原有的品种质量与国外产品的差距，组织科技攻关，并不断开发出新的药用辅料品种，建立新的辅料科研和生产基地。

其次，鼓励整个行业应用新辅料，提高原有产品质量，实行优质优价政策，积极开展新品种开发，尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发，使其达到国外的质量水平。

第三，重视原有药用辅料的质量，集中管理。目前，国内药用辅料由于用量少，分散于多行业，没有像国外那样实行专业化生产。也正是由于管理分散，质量不易统一，导致生产厂效益低，不能为开发而投入大量资金。因此，必须有统一的管理，促使主要的量大的辅料按GMP生产管理，制定一定质量标准，逐步与国际接轨。

再者，应加强应用辅料信息交流并进行推广。特别是中药制剂的发展，能减少医疗费用，健全有中国特色的中西医并重的医疗保障体系，潜在效益很大。因此，中药制剂应用新辅料提高原有疗效，将有较大意义及应用开发前景。

制剂新辅料的开发和应用已经成为我国医药工业发展的关键之一，也是我国医药工业发展的出路之一。今后药用辅料的发展趋势，将是生产专业化、品种系列化、应用科学化；药用辅料研发的重点，将是优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料。

如果我们高度重视药用辅料的开发和应用，必将有大批新辅料、新配方、新剂型、新制剂不断涌现，将使制剂产品达到国际通行的制剂标准要求，直接促进产品出口，大大提高产品的国际竞争力，使我国的医药工业水平得到大幅度提高。

果糖的医药应用

在医药领域里应用的果糖都是结晶果糖，而不能使用果葡糖浆。因为果葡糖浆中的葡萄糖成分会严重干扰果糖的药用效果。例如，糖尿病人服用结晶果糖后的升糖指数仅20左右，而服用F-55的果葡糖浆升糖指数会达到50－60，几乎达到服用蔗糖的升糖指数。
医药领域是果糖比较新的应用领域。市场上已经出现了一些使用果糖的医药制品，新的产品还在不断开发试验中。
1）果糖注射液
果糖在国外应用较广泛，注射剂型已收入美、英、德、日等国药典。近 年来，国内也陆续开始研究申报果糖注射液。
果糖注射液有10%果糖注射液，5%果糖注射液两种剂型，其中都含有少量氯化钠，亚硫酸氢钠之类的盐类。
果糖注射液有以下应用：
①静脉输注营养液
很多情况下，患者需要通过静脉输注营养液补充能量和体液，是临床必需且经常采用的方式。葡萄糖是最常用的能量补充剂。然而， 葡萄糖注射液在临床上存在一些不可回避的弊端。 例如葡萄糖必须依赖胰岛素才能代谢， 并且在体内代谢慢，容易导致体内血糖波动，高血糖使脂肪分解受抑制，而且还会加重糖尿病患者症状。
果糖的代谢不依赖胰岛素，进入血液后即使在无胰岛素的情况下也能迅速转化为肝糖元， 参与代谢，可以有效降低血糖波动。果糖与葡萄糖相比代谢快、供能迅速、更易被机体吸收利用。因此，果糖注射液起效快，作用迅速。
果糖注射液适用于糖尿病患者。糖尿病人服用结晶果糖后的升糖指数仅20左右。
果糖注射液也适用于慢性肝病患者。即使已经发生肝硬化，仍然可以进行果糖的吸收代谢，供给身体能量，而葡萄糖的效力就差很多。
果糖注射液还用于此类产生应激性高血糖的手术患者的术后恢复。
外科手术后患者处于应激状态， 胰岛素分泌受到强烈抑制而导致糖氧化利用率下降， 同时机体的胰高血糖素分泌增加，促使大量糖原的大量分解以及机体糖代谢功能的紊乱，最终可引起患者血糖大幅波动，重者可出现胰岛素抵抗现象、酮症性酸中毒等不良后果，这种状况被称为应激性高血糖。过度增高的血糖水平影响白细胞的吞噬功能，降低机体抵抗力，增加感染发生率。而且血糖稳定对维持器官的正常功能非常重要。
在各种有严重创伤的外科手术，都易发生此类应激性高血糖，如胃肠手术。
果糖注射液对于外科手术补充蛋白的流失，对于妊娠恶阻、胃炎、胃溃疡、皮肤病、小儿发育不良等也都有一定疗效。
果糖注射液还可用于关节检查液。浸于5% 果糖溶液20 小时, 关节软骨几乎不软化，而浸于林格氏液中2 小时后开始变形，并在20 小时内持续畸变，因此以5% 果糖溶液作关节镜检查时的冲洗液较林格氏液更好。
2）甘油果糖注射液
甘油果糖注射液是一种新型的高渗注射液，用于治疗脑出血、脑损伤， 是临床降低颅内压、消除脑水肿的一线药物。甘油果糖注射液能有效降低颅内压，消除脑水肿，使病人早日清醒，减轻致残。
传统上，治疗脑损伤使用甘露醇注射液。研究表明，甘露醇有明显的利尿作用，对于肾脏有很高的损害发生率。使用甘露醇时常发生的严重的反跳现象。而甘油果糖注射液则安全可靠，作用持久稳定。
甘油果糖注射液尤其适用于患糖尿病、慢性高颅压、肾功能不全或老年动脉硬化及隐性肾脏损害的病人。
3）果糖Vc片剂
果糖Vc片是以果糖、维生素C为主要成分的营养产品，还可根据需要加入维生素A,D,E，微量元素等。
果糖Vc片的效用同葡萄糖Vc片是一样的。Vc可以用于免疫力低下、感冒，牙龈经常发炎出血的人。皮肤老化、暗黄、有色斑、晒斑，想美白肌肤的人。
果糖Vc片适用于儿童，老人，糖尿病人，慢性肝病患者。
4）药用辅料
药用糖浆，药片糖胞衣中的葡萄糖，都可以改用结晶果糖，适用于糖尿病人，慢性肝病患者等。
5）解酒制品
人们饮酒后，洒精很快便被吸收，其中90%左右的酒精都要在肝脏内按乙醇－乙醛－乙酸－二氧化碳，水的路线进行氧化分解。整个反应过程耗氧多，耗能巨大，时间长，肝脏负担重。在肝脏解酒过程中，会发生酒精性低血糖和肝细胞的缺氧损伤。长期酗酒会导致酒精性肝病：如脂肪肝、肝纤维硬化等，酒精性低血糖是诱发加剧糖尿病的重要因素。
在解酒制品中加入果糖，可以发挥果糖的多种功效。果糖吸收代谢迅速，可及时弥补酒精性的低血糖。果糖的代谢过程路径短，耗能低，不产生乳酸，在肝脏缺氧情况下仍可代谢，肝脏负担轻。果糖能促进体内醇的分解，抑制蛋白质消耗，减少毒性最大的中间产物乙醛的停留时间。果糖还可减少酒精对肝细胞的缺氧损伤，减少缺氧肝细胞的死亡，在缺氧消除后及时恢复肝细胞的代谢能力。
总之，果糖的解酒作用主要是在保肝护肝，维持正常血糖水平等方面。 6）医药合成原料
①合成抗癫痫药物托吡酯（TOPIRAMATE）
托吡酯, 化学名为2, 3:4, 5－双－O－(1－甲基亚乙基)－β－D－吡喃果糖氨基磺酸酯, 是美国John son &John son 公司开发的GABA 再摄取抑制剂, 1995 年以商品名Topamax 在英国上市, 临床用于治疗成人原发性部分性癫痫。
托吡酯的合成方法是：
第一步：以D-果糖与丙 酮缩合得2, 3: 4, 5-双-O-(1-甲基亚乙基) –β-D-吡喃果糖。
第二步：2, 3: 4, 5-双-O-(1-甲基亚乙基) –β-D-吡喃果糖与硫酰氯反应
第三步：第二步的反应产物在在四氢呋喃溶液中通氨, 托吡酯粗品
第四步：用有机溶剂提取托吡酯，再重结晶得成品。
大约每克果糖可生成托吡酯0.5克。
②合成血管扩装药尼可呋糖
尼可呋糖，也称烟呋糖酯，英文名称Nicofuranose, Bralian
尼可呋糖是烟酸的衍生物，属烟酸类药物，具有血管扩张作用
尼可呋糖的合成方法：
D-果糖 + 烟酰氯，烟酸盐 －> 尼可呋糖

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