我国学者解析水杨酸类药降糖作用新机制(常见降血糖药物有哪些)

我国学者解析水杨酸类药降糖作用新机制

北京大学医学部生理与病理生理学系徐国恒教授的实验室，最近对阿司匹林等水杨酸类非甾体抗炎药物的新作用及其机制进行了研究，阐明了水杨酸类药物直接抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)刺激的脂肪分解即甘油三酯水解效应，是该类药物降低血浆游离脂肪酸水平的细胞生物学基础。这一研究表明，脂肪组织是水杨酸类药物作用的有效新靶点，有助于加深对其复杂的药理作用和机制的理解。相关研究论文日前已在药理学界权威学术期刊《分子药理学》网络版发表。

早在100多年前科研人员就已发现，作为传统的非甾体抗炎药，大剂量水酸类药物能有效降低糖尿病患者的尿糖和血糖，并降低正常人和糖尿病患者的血浆游离脂肪酸水平。然而，随着上世纪50年代前后磺酰脲类和二甲双胍类降糖药物的出现，水杨酸类药物的降糖作用似乎逐渐被现代医学遗忘和忽视。最近几年，随着两种新开发的噻唑烷酮类抗糖尿病药物因严重的不良反应被相继撤市，经典的水杨酸类药物的胰岛素增敏和降糖作用重新引起了科研人员的关注。

近年来的研究表明，肥胖、炎症与胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展过程密切相关。一方面，以脂肪细胞数量增多和体积增大为特征的肥胖本身即被认为是一；另一方面，正常人或处于炎症状态的患者，特别是肥胖患者的脂肪组织能产生大量的炎性因子，包括TNFα。如果说肾上腺素是刺激生理性脂肪分解的重要激素，而TNFα则是刺激脂肪分解的主要病理炎性因子。TNFα缓慢而强烈地刺激甘油三酯水解，释放出大量的游离脂肪酸进入血液循环，使血中游离脂肪酸浓度的持久性升高，进而抑制葡萄糖的利用，是导致胰岛素抵抗和糖尿病发生发展的重要因素。徐国恒教授推测，水杨酸类药物的降血糖效应，可能与其降低血浆游离脂肪酸，进而增加胰岛素的敏感性有关。然而，此类药物降低血浆脂肪酸的药理机制并不清楚。由于血浆中的游离脂肪酸主要来自脂肪组织的甘油三酯分解，他们进一步推测，水杨酸类药物降低血浆脂肪酸的药理机制可能与其抑制TNFα刺激的甘油三酯水解有关。

徐国恒教授领导研究人员在大鼠成熟脂肪细胞上详细研究了水杨酸钠对TNFα刺激的脂肪分解的影响及其分子机制。结果表明，在临床抗炎治疗剂量范内，水杨酸钠能剂量和时间依赖性抑制TNFα刺激的甘油三酯水解，抑制游离脂肪酸由脂肪组织向血液循环的释放。在分子水平上，水杨酸钠这一作用的机制与其抑制细胞外信号调节激酶ERK的磷酸化和抑制脂肪细胞内cAMP增加有关。油滴包被蛋白perilipin是调节脂肪分解的双向分子开关，TNFα可通过下调perilipin并增加perilipin蛋白磷酸化而刺激甘油三酯水解；水杨酸盐则完全阻断了这些效应。更进一步发现，水杨酸盐虽然并不改变脂肪水解酶的蛋白水平，但能有效抑制TNFα升高的脂肪酶活性。不仅如此，水杨酸钠既能降低基础脂肪分解，又能阻断高浓度葡萄糖本身刺激的甘油三酯水解。因其有助于降低糖尿病患者的血浆游离脂肪酸浓度，增加胰岛素敏感性，这一作用在糖尿病患者全身组织细胞处于高浓度葡萄糖的环境下具有重要意义。

这项研究从新的角度阐述了阿司匹林类药物降低血浆游离脂肪酸和增加素敏感性的细胞分子通路和机制，为进一步认识阿司匹林类药物的新靶点和拓宽其临床应用提供了新的资料。

常见降血糖药物有哪些

正常人的糖代谢通过神经、激素等的调控，处于相对的动态稳定状态。但先天性的某些酶缺陷、神经系统紊乱及内分泌失调，均可引起糖代谢障碍，使血糖发生波动。在采取饮食控制和适当运动仍不能控制血糖时，就需用药物进行调节。下面是我为大家带来的关于常见降血糖的药物的知识，欢迎阅读。

降压药

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 高血压患者常出现胰岛素利用障碍，ACEI对改善胰岛素利用有效。如依那普利降低血糖的效果比卡托普利好。西拉普利可在血糖升高时使胰岛素分泌增加，但对改善胰岛素利用效果不明显。有学者比较卡托普利、依那普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利和安慰剂对胰岛素利用的影响，这5种ACEI均对改善胰岛素的利用有效，其中以赖诺普利的作用最为明显。另有试验表明，培哚普利在降压时，能使胰岛素敏感性明显增加，有人认为ACEI改善胰岛素的敏感性不依赖于血管紧张素Ⅱ的降低，这可能与内源性激肽增加有关。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

大多数血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对胰岛素的敏感性无任何影响，但有人报道，坎地沙坦有改善胰岛素敏感性的作用。这可能与肾素-血管紧张素系统活性的改变，从而导致其他神经因子活性的改变有关。　钙离子拮抗剂 该类药能提高胰岛素的敏感性。有人以氨氯地平进行双盲对照研究，结果显示，氨氯地平能增加胰岛素介导的葡萄糖摄取，机制可能为：通过降低细胞钙离子的水平来恢复胰岛素介导的血管扩张作用，进而增加肌肉组织的血流灌注，改善葡萄糖的利用。

拟肾上腺素药

多数拟肾上腺素药可致高血糖，如肾上腺素是?及?受体激动剂，能促进糖原及脂肪分解，使血糖升高，禁用于糖尿病患者。大剂量应用去甲肾上腺素时，能促进糖原分解及干扰胰岛素的分泌，从而导致高血糖。异丙肾上腺素是?1、?2受体激动剂，能促进糖原分解及游离脂肪酸释放，其升高血糖作用比肾上腺素稍弱。其他如间羟胺、去氧肾上腺素也可致高血糖。?2受体兴奋，生理上可表现为平滑肌松弛，骨骼肌的糖原分解增加和胰岛素释放。?2受体激动剂临床常用于哮喘患者，但对于糖尿病患者，由于?2受体激动剂有升高血糖的作用，故糖尿病患者应慎用此类药物。

?受体阻断剂

该类药物虽然能抑制糖原分解，但并不直接影响正常人静息时的血糖及胰岛素水平，也不影响胰岛素的降血糖作用，而使得由胰岛素引起低血糖后的血糖恢复速度减慢。但发生高血糖时，该类药物又可抑制胰岛素分泌，使高血糖持续时间延长，从而迫使应用胰岛素的剂量增大。应用非选择性?受体阻滞剂，如普萘洛尔，可阻止肾上腺素升高血糖，干扰机体调节血糖的功能，使血糖恢复正常水平的时间延迟。当它与降糖药合用时，能增强降血糖作用，还可掩盖某些低血糖症状(如心动过速)，致使低血糖时间延长。故糖尿病禁食患者或麻醉等患者应用该药时应谨慎。小剂量应用选择性?受体阻滞剂，如阿替洛尔和美托洛尔发生此种情况的可能性较小。

激素类药物

糖皮质激素类如强的松、可的松、地塞米松等，这些药物能增加肝糖原的合成，减少组织对糖原的利用和分解，使血糖升高。雄激素可明显影响葡萄糖和胰岛素的内环境稳定性，引起糖耐量降低和高胰岛素血症，使胰岛素的降糖作用减弱，从而也削弱了口服磺脲类降糖药(SU)的降血糖作用，故两者不宜合用。口服避孕药可减少周围组织对葡萄糖的利用使血糖升高;而大剂量应用孕激素也能升高血糖。如乙炔雌二醇可使糖耐量降低，对隐性糖尿病者，可诱发糖尿病，这可能是因为雌激素能增强生长激素的活力，引起尿糖、血糖升高的缘故。而生长激素有拮抗胰岛素的作用，能影响糖代谢，使糖耐量减弱，甚至会引起糖尿病。生长抑素，可抑制胰高血糖素和胰岛素的分泌，长期应用可致高血糖。甲状腺素可升高血糖浓度，促皮质激素能促进糖皮质激素的分泌。

抗感染药

磺胺类 该类药可与胰岛素竞争血浆蛋白，从而使血液中游离的胰岛素增多。同时，磺胺类药与磺脲类降糖药特别是甲磺丁脲等药合用时，可致磺脲类降糖药的游离部分浓度增高。此外，它还可减少磺脲类药的肾排泄，使其作用时间延长，应用时要注意调整降糖药的药量。

氯霉素 氯霉素可抑制肝药酶，减少磺脲类降糖药的肝脏代谢，从而使其降血糖作用增强，如与甲磺丁脲等降糖药物合用可引起低血糖。

青霉素 青霉素能减弱磺脲类降糖药与血浆蛋白结合力，从而使其降血糖作用增强。

喹诺酮类 应用该类药可导致低血糖，特别是对于高龄患者和肾功能障碍者。如糖尿病患者大剂量应用左旋氧氟沙星，可导致低血糖;应用司巴沙星以及其他新喹诺酮药物，偶尔会出现低血糖症状。应用环丙沙星偶尔也可导致高血糖。

四环素类 四环素、土霉素可抑制肝药酶，使降糖药的作用增强。但四环素类药可因储存时间较长，或受光、热、湿度等变化的影响而分解产生有毒物质，此类毒性物质可使患者产生肾损害、视网膜色素病变等。

黄连素 在单用二甲双胍控制血糖效果欠佳的情况下加用黄连素，能使血糖得到较好的控制。这可能与黄连素对抗升血糖激素以及促进胰岛? 细胞再生和功能恢复的作用有关，但其中的相关性究竟如何，仍有待大样本对照试验验证。

抗结核药

抗结核药异烟肼、利福平等能促进肝脏分泌较多的药酶加速甲磺丁脲的代谢与排泄，从而缩短甲磺丁脲的半衰期，影响降血糖作用，降低降糖药的疗效，使血糖升高。另外，其他抗结核药如吡嗪酰胺、乙胺丁醇也可使血糖难以控制。

咪唑类抗真菌药

咪唑类抗真菌药如氟康唑、咪康唑，与磺脲类降糖药合用，能抑制磺脲类降糖药的代谢，从而使磺脲类降糖药的半衰期延长，但也可能发生低血糖。

利尿剂等药物

噻嗪类利尿剂可抑制胰岛素释放和外周组织对葡萄糖的利用，使血糖升高。此外，速尿、丁尿胺、醋氮酰胺、氨苯蝶啶也可引起血糖升高，故糖尿病患者应慎用。但利尿酸钠，抗醛固酮制剂，咪吡嗪则对血糖几乎无影响。二氮嗪可使血糖升高，它可抑制胰岛素的释放，减少葡萄糖的利用，同时促使内源性儿茶酚胺释出增多，使血糖升高。吲达帕胺有弱的利尿作用和钙离子拮抗作用，可使糖尿病患者的糖耐量更差，故应慎用。哌唑嗪能改善胰岛素的敏感性，使血糖降低。

非甾体消炎镇痛药

消炎痛、水杨酸盐，可减弱磺脲类降糖药与血浆蛋白结合力，从而使血液中游离磺脲类降糖药增多，大剂量服用此类药物可增强磺脲类降糖药的降血糖作用。

此外，水杨酸盐还可减少磺脲类降糖药的肾排泄，使磺脲类降糖药作用增强，胰岛素的分泌增多，也可增加周围组织对葡萄糖的吸收。另外，保泰松可减少磺脲类降糖药的肝代谢和肾排泄。而阿司匹林用于糖尿病患儿，更易出现低血糖，故对糖尿病患儿应慎用。其他如扑热息痛也可致低血糖。

其他

酶诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、灰黄霉素等，能激活肝微粒体酶，增加肝脏对磺脲类降糖药的代谢而减弱降血糖作用。单胺氧化酶抑制剂如异烟肼、痢特灵等，能抑制肝药酶，影响降糖药物的代谢而增强降血糖作用。烟酸可引起糖耐量下降，并通过末梢组织抑制对葡萄糖的利用。抗精神病药物如氯丙嗪、奋乃近等具有升高血糖的作用。抗凝血药如双香豆素与磺脲类降糖药合用时，最初彼此的血浆浓度皆升高，但以后皆减少，故需调整两者用量。

糖尿病12年因为吃药诱发心衰？新型降糖药能保护心脏，可以放心吃

凌晨1点，因胸闷被憋醒同时伴有咳嗽、心悸等不适的李先生被救护车送进医院，详细检查后被诊断为左心衰发作。而让人意想不到的是，诱发李先生心衰的居然是一种叫做吡格列酮的降糖药！

原来李先生患糖尿病12年了，一直吃着二甲双胍，最近几个月发现血糖控制得不好，就在药店工作人员的推荐下换成了吡格列酮，但他忽视了自己的心衰史，盲目擅自换药差点酿成大祸！

本身糖尿病和心衰就是一对冤家。糖尿病是心衰的常见危险因素，糖尿病可改变心脏结构，引发糖尿病心肌病，导致心脏收缩异常。 相比正常人群，糖尿病发生心衰的风险要高出3倍。糖尿病患者中有约50%合并射血分数保留心力衰竭，而心衰患者中具有糖尿病史的占比也在30%以上。另外，血糖如果控制不好会增加心衰的发生风险，糖化血红蛋白每升高1%，这种风险就会增加8%！

不规范地使用降糖药也会增加心衰住院和死亡的风险。 李先生使用的吡格列酮是TZDs（噻唑烷二酮类药物）中的格列酮类降糖药，这种药确实能降糖但有个缺点，可引起水钠潴留，导致心衰患者病情恶化，增加住院或者死亡风险。李先生忽视自己的心衰病史，盲目使用这类药物，因心衰发作入院也就不那么意外了。

除了李先生使用的格列酮类降糖药，以下几种降糖药是糖尿病合并心衰患者也应该谨慎使用的。

1、磺脲类药物会增加心衰风险，因此虽然格列美脲、格列齐特等药物降糖显著，但也不能用于糖尿病合并心衰的患者。

2、胰岛素对心衰的影响被认为呈中性，但也有研究发现会增加心血管事件发生风险，因此胰岛素作为糖尿病合并心衰的二线选择用药。

3、DPP-4抑制剂中的沙格列汀，该药会增加心衰发生风险，临床用药需要引起关注。

既然常见的几种降糖药都会增加心衰恶化或者住院的风险，二甲双胍降糖又不太给力，很多糖尿病是不是就束手无策了呢？

非也！这种新型降糖药——SGLT2抑制剂，降糖治心衰，糖尿病合并心衰的患者可以放心用！

SGLT2抑制剂是一类新型降糖药，目前已经在我国获批使用的有恩格列净、达格列净、卡格列净。

降糖机制 ：该类药物通过降低患者的肾糖阈值，让更多的葡萄糖不被肾小管重吸收而直接进入尿液中，达到降血糖的效果，当然服用这类药物的患者，尿糖会升高。以达格列净为例，每天服用一片（10mg），从尿液中排出的葡萄糖大约是70g，相当于走1万步消耗的热量或者2罐可乐带来的热量。

这种降糖药为什么能治心衰呢？

既能降血糖又能治心衰的新型药物一定很贵吧？当然不是！这种药目前已经进入医保，以达格列净为例，该药被国家医保局集采，从16.29元直接砍到4.36元！用药经济性好，患者负担减轻。

SGLT2抑制剂的缺点： 降糖效果不是特别显著，如果使用SGLT2抑制剂3个月后血糖不达标，可在医生指导下联合使用二甲双胍或者GLP-1 受体激动剂。

新型降糖药物对心血管保护作用的临床新证据（上）

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是导致心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)死亡的一个重要原因，传统的降糖药仅降低血糖和T2DM微血管合并症，对大血管合并症影响较少。以往大规模多中心随机双盲临床试验的证据显示，强化血糖控制仅使主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)的危险降低9%、肾脏事件降低20%和眼合并症降低13%。

一、吡格列酮

吡格列酮属噻唑烷二酮类，是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的激动剂。吡格列酮通过刺激PPAR-γ增强机体对胰岛素的敏感性。临床研究显示，吡格列酮在增加机体对胰岛素敏感性，降低血糖的同时，对心血管、心律失常和脑卒中有保护作用。

目前临床证据显示，对基线无CVD的T2DM患者，吡格列酮能预防心血管事件(cardiovascular event，CVE)和降低病死率，特别是糖尿病肾病患者；此外，缺血性脑卒中或暂时性脑缺血等高风险患者亦可获益。荟萃分析发现，吡格列酮能降低临床表现为心血管疾病患者的复发性MACE、卒中或心肌梗死的风险，对心血管有保护作用。回顾性队列研究汇总分析显示，吡格列酮显著降低心血管和非心血管死亡危险。吡格列酮可使糖尿病患者发生心房颤动(AF)的风险降低30%，而且不论是新发还是复发AF，均显著获益。吡格列酮预防糖尿病患者发生AF，可能是通过降低糖尿病诱导的心房结构和电生理重构来实现的。

此外，近期发生过缺血性卒中或暂时性脑缺血的患者，接受吡格列酮治疗可降低再发卒中或心肌梗死的风险；且卒中或心肌梗死风险越高获益越大。吡格列酮可预防胰岛素抵抗的非糖尿病的缺血性卒中风险，降低近期脑血管事件后急性冠状动脉综合征的发生率，吡格列酮在预防特发性1型心肌梗死上具有最明显的效果。

吡格列酮对心血管保护作用的可能机制：一方面可抑制糖尿病导致的血管内皮细胞炎症反应。还可通过激活血管PPAR-γ，发挥抗炎和心血管保护作用。此外，吡格列酮可通过抑制晚期糖基化终末产物受体(RAGE)信号传递系统而发挥抗动脉粥样硬化作用。还有研究显示，吡格列酮与糖尿病患者血液中的瘦素水平有关。

二、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是由空肠末端、回肠、结肠的细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素，具有促进胰岛素释放的作用，当葡萄糖浓度升高时，分泌增强。食物中的糖类和脂类对GLP-1的刺激作用最强。体内GLP-1半衰期非常短，几分钟后即被DPP-4水解，降解为没有活性的物质。DPP-4抑制剂(DPP-4i)可以抑制DPP-4水解酶的活性，使GLP-1作用时间延长，通过胃肠道调节糖代谢而发挥降低血糖的作用。

目前研究发现，DPP-4i对T2DM患者的心血管作用为中性，既不增加也不降低心血管风险；而对肾脏有一定的保护作用。DPP-4i对心力衰竭的作用有一定差异，沙格列汀可使T2DM患者因心力衰竭住院的风险显著升高，而维格列汀和西格列汀不增加T2DM患者因心力衰竭住院的风险。荟萃分析发现，在短期内DPP-4i不增加T2DM患者MACE危险，并可降低T2DM患者卒中的风险。但也有研究结果显示，DPP-4i的使用与因心力衰竭住院风险增加相关，维达列汀和西他列汀相对更安全。DPP-4i对心血管的作用在基线有或无CVD的T2DM患者均一致。大规模队列研究证据显示，与磺脲类相比，DPP-4i可改善患者的心血管预后；DPP-4i对因心力衰竭住院无显著影响；对基线有心力衰竭患者的亚组分析显示，DPP-4i的使用与心力衰竭无关。

DPP-4i对心血管作用的可能机制：间质细胞趋化因子1可促使冠状动脉粥样斑块生长和不稳定，刺激有害的神经内分泌机制、促使心肌炎症和心肌纤维化。而DPP-4i可抑制干细胞化学激酶(stem cell chemokine)，从而抑制间质细胞趋化因子1，这可能是DPP-4i延缓动脉粥样硬化进展，稳定斑块，减少缺血性事件发生的一个可能机制。也有研究显示，维达列汀可逆转慢性心肌梗死鼠模型的氧化应激和心肌纤维化，改善心脏功能。

三、GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，且不易被DPP-4快速降解，延长了半衰期，增加了活性GLP-1在体内的浓度。

研究结果证实，利西拉肽和艾塞那肽对具有心血管高危因素的T2DM患者的心血管预后无显著影响，利拉鲁肽和索马鲁肽则有显著的心血管保护作用。对于不同的结果仍需新的随机试验来证实。度拉鲁肽对糖尿病心血管预后影响研究(REWIND试验)纳入了24个国家的370个医疗中心的9901例平均糖尿病病程>10年且既往有CVD的T2DM患者，REWIND试验为国际性、女性比例高、既往有CVD、入选时糖化血红蛋白高的大规模临床试验，该研究结果最终将揭示全球范围内中年糖尿病患者使用GLP-1 RA对心血管是否有保护作用。

荟萃分析发现，GLP-1RA治疗可降低全因、心血管和心肌梗死死亡危险；但是，GLP-1RA治疗对致命性和非致命性心肌梗死、致命性和非致命性卒中、因心力衰竭和不稳定型心绞痛住院无显著影响。而利拉鲁肽可显著降低CVE、心血管死亡和全因死亡，索马鲁肽可显著降低CVE和非致命性卒中。在使用他汀治疗的日本T2DM患者中，GLP-1 RA能降低血清LDL-C。利拉鲁肽可以改善慢性心力衰竭患者的心功能。

GLP-1 RA对T2DM患者心脏保护作用的机制包括：GLP-1 RA抑制心肌缺血导致的氧化激活、炎症反应、细胞凋亡和心肌纤维化；GLP-1 RA可抑制斑块进展、改变斑块组成成分并稳定斑块。临床观察也发现，GLP-1RA通过抑制氧化应激作用，改善心房僵硬度和左心室张力。

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