转基因口服疫苗研究日渐兴盛(我国疫苗的发展历史,研究现状及发展前景)

转基因口服疫苗研究日渐兴盛

注射疫苗往往会在儿童和部分成年人身上引起痛苦，此外，由于一些疫苗保存需要冷冻，而一些边远地区既没有电，也没有制冷设备，从而导致难以推行疫苗普及接种。现在这种情况有可能在未来10年内成为历史。目前，世界上有上百名科学家正在寻求开发口服疫苗。医生们正在努力获得某种可人工控制的水果或蔬菜，人们在服用这些水果或蔬菜后，会对某种病毒或特定的病菌产生抵抗力。

从理论上讲，一种口服疫苗可以像水果或蔬菜那样由人工培育成功，这种水果或蔬菜可以保鲜数天，无须冷藏。大部分口服疫苗经过灭活或部分灭活处理，在进入人体组织时，能够刺激健康机体出现反应，产生抗体从而发挥免疫作用。

墨西哥伊拉巴托研究中心的乔治娜·帕斯·罗莎表示，与传统方式不同，口服疫苗只使用某种特定病毒的蛋白，这种蛋白能够激发免疫反应，但不会造成患病危险。科学家们从某种病毒或细菌中提取蛋白，植入蔬菜或水果种子的基因系统中，经过种植，其果实便拥有了被植入的水果或蔬菜的基因信息，人服用后便产生免疫效果。

在美国、德国和英国已经有数个有关项目在进行，结果是成功的，但目前最大的问题在于如何选择蔬菜或水果的合适剂量。到目前为止，科学家们已经获得这种水果，把其制成羹状，以控制其剂量。墨西哥波托西科学技术研究所的安赫尔·阿尔布切说，在有的实验项目中，对水果或蔬菜进行脱水处理，制成剂量准确的份额，在口服时再进行加水处理。尽管取得了积极的成果，但这种疫苗仍处于试验阶段，走在最前面的是进行防治禽类疫病。这种疫苗正在接受美国食品、药品管理局的检验，估计今后两年内可以投放市场。如果这些项目在实验室取得成功，在经过一系列的实用后，在未来10年内将可用于人类。

墨西哥的科学家也在紧跟发展口服疫苗的趋势，特别是开发针对霍乱、腹泻、人类乳头状瘤、阿米巴病等口服疫苗。墨西哥各研究中心和大学的专家们，包括波托西科学技术研究所、国立自治大学和伊拉巴托研究中心，正在试验用莴苣、西红柿、土豆、胡萝卜、花生、苋菜、香蕉和甜瓜开发这种口服疫苗；波托西科学技术研究所已经成功将大肠杆菌的基因植入胡萝卜中，在世界上首先开发出口服抗腹泻疫苗；阿尔布切和他的研究小组正致力于用西红柿研制白喉口服疫苗，在经过动物试验后，有望在今后一二年内用于人体试验；伊拉巴托研究中心的科学家们几年前就开始使用塔巴斯科香蕉获取防治疟疾、霍乱、乙型肝炎、阿米巴病等的抗原。现在最成功的项目是使用玉米获取抗禽类共同感染的纽卡斯尔病毒口服疫苗，并已在鸡身上进行试验，使用这种疫苗的鸡在服用这种疫苗并接触过传染源后已经出现免疫反应。

我国疫苗的发展历史,研究现状及发展前景

疫苗的历史

疫苗的历史

我们是怎样谈论人的？会不会像天文学家看到的那样只是一点尘埃，无依无靠地在一颗不重要的行星上蠕动？或像化学家所说的是巧妙地摆弄在一起的一堆化学品？或者像在哈姆雷特眼里看到的那样，人在理智上是高贵的，在才能上是无限的？或者兼有以上的一切？——罗素《西方的智慧》

自从人类诞生以来，回顾人类走过的历程，人类总会在不经意间遭受着这样或那样的疾病。但是，尽管人类备受各种疾病的煎熬，却并没有屈服和退缩，而是在阵阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的征程。正因为如此，人类才得以生存、延续和发达!

疾病是与生命同在的，但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来，而人类发现自己无知的时候，当人类无法控制疾病蔓延的时候，恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量，视为宿命的安排。疾病的发生也被认为是神要惩罚有罪的人，所以才会降临。无论是部落还是文明诞生的时代，统治者、政客和巫师利用人们对于疾病的恐惧不断加强他们的统治。随着公元400年希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始，传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆，人类开始认识到瘟疫流行的根源是人类自身而不是鬼神所致。

18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时，英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。

疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学，既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论，还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史，它的发展过程大体上分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中，现代阶段是疫苗的多产时期，研发出许多新的疫苗和新技术，并沿用至今。

奋发时期

19世纪初，牛痘接种成为全球性的防疫工作，特别是在欧洲及北美洲，期间没有新的疫苗出现。最后25年是奋发图强的时期，此时具有意义的疫苗学出现。此后，延续四十年后进入第一次世界大战期间，在这段时期，研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学，代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。

巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。作为获得诺贝尔奖的第一位医学家，冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。然而，该时期影响最深远的却是爱立克的发现。

爱立克发现了染料以及其他化学成分和细胞结构间存在特异的亲和性。基于此原理，他研制出了世界上首个人工合成的化学药物，即606复合物，该药物可用于治疗梅毒。同时，爱立克发展出特殊量化抗体的方法，使得冯贝林的被动免疫真正可以实用。他认为细胞侧链与化学物质以及与其他蛋白质存在特殊的互补性(此后被称为特殊受体——配体结合作用)，他的观点使得我们对免疫专一性、细胞化学和药物特殊治疗方法有了更深的了解。

1919年第一次世界大战结束时，人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗被成功制备。

20世纪30年代到50年代期间，横跨了整个第二次世界大战，是一个巨大变迁的时代，成为了疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破为古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长，由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D，并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。

在此期间，许多疫苗的研究都是出于军事目的。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后，生产出大量的疫苗，挽救了许多二战期间的伤病员，使他们获得了重生。此外，他们还研制出流行性感冒疫苗，通过持续流动离心对疫苗进行纯化，开创了纯化病毒疫苗的先河。

在流行性感冒期间，希尔曼还发现了腺病毒。他通过同事，从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本，将气管的内皮组织进行体外培养后，获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养，从中分离出了三株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证，被用于给小儿接种。恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖，开启了在细胞中培养病毒的大道。

多产时期

20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现代时期，这个时期是疫苗的多产时期，但是1985年后，新疫苗的开发与取得许可证的案例急速减少，少数疫苗直到1980～1990年才得到许可证。

这个时期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂，然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。

最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗，并获得了生产许可证。可是，随后不久，因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果，但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。

多糖疫苗特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而，动物试验表明多糖及蛋白质结合会激发T细胞，使得刚出生的小动物可以产生免疫性，于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门，几种非常有效地结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证，并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。

病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展，抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破，来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性，但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此，活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。

但是，在病毒性疫苗发展的过程中，小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍，其中的障碍主要为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液，但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来，抗白血病的鸡培育成功，才从根本上解决了这一问题。

此外，原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性，需要和麻疹抗体同时给药，才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性，联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快就问世了。三联疫苗一直应用到今天，成为了儿童免疫接种的主要产品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的进步。

世界上第一个获得许可证的抗癌症疫苗也在这个期间产生。马瑞克氏病是一种发生在鸡神经及内脏中的淋巴瘤。伯麦斯特与其同事培育的火鸡疱疹病毒显示可对抗马瑞克疱疹病毒，而不会引起鸡生病，希尔曼实验室于1971年发展出马瑞克疫苗并获得许可证，而且在1975年发展出纯化干燥的病毒疫苗，经过长时间及复杂的研究证明它对鸡能产生保护性效价并且十分安全，人类吃免疫过的鸡也不受影响，因此疫苗获得了美国农业部颁发的证书。

未来日子

当代的疫苗学，尤其是病毒疫苗非常复杂，目前的研究主要集中于病毒的亚单位。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重组疫苗还没有经过注册。所有现存的和灭活的病毒及细菌性疫苗仍然需要继续探索研究。

社会的发展使得很多新的传染病出现，未来渴望新的疫苗可以预防如结核病，疟疾，丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。从1985年以来，新疫苗的发展一直都是结果贫瘠，但又好像带来了希望，总体成功的不多，疫苗真正的发展需要很多理论的成熟。

科学家对细胞调控和体液影响因子机制在免疫反应中重要性的认识，开启了疫苗研究的全新时代，这个时代比过去任何事物都更加值得我们憧憬。新疫苗的研制依赖于适当的抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是，疫苗的研制必须依赖于机体通过什么将抗原呈递于免疫系统以及如何呈递于免疫系统。呈递什么对于疫苗如艾滋病的疫苗来说，将是主要问题，发现和鉴定抗原和抗原决定簇将加快疫苗研制的进程。

而对于机体如何呈递抗原的研究，随着重组乙肝疫苗的技术突破，已经充满了新的和令人激动的可能性。分子基因学将以它为中心，进行真核细胞表达的不断进化。转染树突状细胞抗原的内在表达和呈递为抗感染疫苗的发展以及持续感染和癌症的治疗创造了很大机会。转基因植物对于需要价格低廉且简单易施疫苗的发展中国家来说，提供了一个新的研究方向。合成化学的发展，使得线性成串的合成物或多个抗原和抗原决定簇的联合在未来也许会扮演重要的角色。20世纪的知识平台为21世纪疫苗的发展提供了很好的支持，我们对疫苗的未来应该持有乐观的态度，相信该实现的一定会实现。-

(责编 王彩霞)

疫苗的历程

肺炎球菌疫苗

1946年

六价疫苗取得许可证，但是被抗细菌制剂取代。

1964～1968年

有效化学治疗方法无法防止死亡，重新进行疫苗研究。

1977年

14价疫苗获得许可证。

1984年

23价疫苗获得许可证。

嗜血杆菌疫苗

1985年

较大的儿童使用多糖疫苗获得许可证，多糖疫苗在较小儿童免疫性不足。

1987～1990年

不同的嗜血杆菌结合疫苗获得许可证。

1992年

对所有多糖疫苗进行广泛地研究。

1998年

史克美占公司获得新型次单元莱姆疫苗的许可证。

麻疹疫苗

鸡胚细胞培养。 减少反应，与免疫球蛋白同时使用。

进一步减毒(无球蛋白)。 由培养液中去除鸡白血病病毒，研发实验性无白血病鸡群。? 高度有效性和安全性疫苗产生。

腮腺炎疫苗

鸡胚细胞培养。无神经毒性的Jerry Lynn病毒株 高效价和无反应的疫苗生成。

德国麻疹疫苗

发现在鸭细胞中繁殖。

快速及可靠的减毒作用。

不会对容易感染的成年接触者传播。

两价和三价配方

可接受的效价和反应生成性。

临床试验极为成功。

主要的小儿免疫原。

水痘疫苗

1981年KMcC病毒株制出。应用减毒程序时，病毒无法达到可接受的反应性与免疫生成性间的平衡点。由OKA病毒株取代。

疫苗的种类

1、死疫苗:用物理或化学的方法将病原微生物杀死制备而成的制剂，称为死疫苗。

种类:伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹伤寒及钩体等疫苗。

特点:免疫作用弱，必须多次注射，并且量要大。但易保存。

2.活疫苗:用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生物制成的制剂，称为活疫苗，又称减毒活疫苗。

种类:卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。

特点:免疫作用强，接种量小，一般只需接种一次。但稳定性差，不易保存。

3.亚单位疫苗:提取病原微生物中能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗。如乙型肝炎血源性疫苗，是分离纯化乙型肝炎病毒小球形颗粒HbsAg而制成的。

4.合成疫苗:将能诱导机体产生保护性免疫的人工合成的抗原肽结合于载体上，再加入佐剂而制成的疫苗。需要首先获得有效成分的氨基酸序列。

特点:一旦合成可大量生产，且无血源性传染的可能性。

5.基因工程疫苗:将病原微生物中编码诱导保护性免疫的抗原基因(目的基因)与载体重组后导入宿主细胞，目的基因的表达产生大量相应抗原，由此制备的疫苗称为基因疫苗。如乙肝基因疫苗。

6.类毒素:细菌外毒素经0.3%～0.4%甲醛处理后，使其失去毒性，保留抗原性，即成类毒素。

种类:白喉、破伤风类毒素等

疫苗研发的三个阶段

疫苗研发阶段包括三个阶段：临床前研究、人体临床试验、正式推广应用。

拓展资料

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。

常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。不同疫苗的生产时间各不相同，有的疫苗可能需要22个

接种疫苗是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。

据估计，免疫接种每年能避免200万至300万例因白喉、破伤风、百日咳和麻疹导致的死亡。全球疫苗接种覆盖率（全球获得推荐疫苗的儿童所占的比例）在过去几年中一直保持稳定。

中国预防接种的疫苗（vaccine）分为两类。第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗。

以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗；

第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；

当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

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