类风湿关节炎治疗领域热点问题的探讨

类风湿关节炎治疗领域热点问题的探讨

类风湿关节炎(RA)是一种发病机制尚不十分明确的自身免疫性疾病，有相当高的致残率，而我国有非常庞大的类风湿关节炎患者群。目前，类风湿关节炎的治疗药物包括非甾体类抗炎药、抗风湿药、新型生物制剂等。此外，造血干细胞移植和基因治疗研究在近年来成为热点。值得关注的是，近两年开展的一系列关于新型生物制剂、基因治疗的研究，在给治疗领域带来希望的同时，一些不尽理想甚至失败的治疗结果，其深层次的原因值得医学界深入探讨。

基因疗法可能背了“黑锅”

被寄予很大希望的基因疗法在去年夏天因为一名妇女的死亡而蒙上阴影。于是，美国食品药品管理局（FDA）下令暂停了导致此例死亡的被称为“tgAAC94”的抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物的有关临床试验，并调查其他28项使用腺相关病毒的基因疗法试验。这使社会公众和医学界对基因疗法产生了极大的疑虑。值得关注的是，美国科研人员近期对此提出了新看法。美国华盛顿大学和西雅图风湿病学会的Mease博士在不久前召开的美国风湿病学会（ACR）第71届学术年会上指出，尸检结果和对病毒传递的TNF-α抗体基因的基因组学分析表明，tgAAC94与患者死亡无直接的因果关系，组织胞浆菌感染和腹膜后间隙出血是真正的罪魁祸首。那名死亡妇女在接受tgAAC94治疗几天后出现低烧和疲倦，随后病情恶化。组织样本的基因组学分析表明，其膝部注射部位的tgAAC94浓度为50万拷贝/微克，但其他组织则为30拷贝/微克，且各组织野生型腺相关病毒载体(AAV)拷贝处于较低或不可检测水平。调查证实，tgAAC94并未受到组织胞浆菌或其他微生物污染。该妇女患者也接受了阿达木单抗治疗，TNF抗体水平并未升高。

美国梅奥医疗中心的Matteson博士也认为，基因疗法不太可能与患者的死亡有关，但tgAAC94导致感染的可能性目前尚不能排除。类风湿关节炎患者即使未接受药物治疗，感染的风险也很高，当给予抗TNF抗体后，风险无疑会增加，问题的关键是基因疗法是否会进一步增加感染风险。

该事件不禁让人回想起1999年一名18岁志愿者接受基因治疗后死亡的事件。由于该志愿者缺乏鸟氨酸脱羧酶，机体对腺病毒载体产生了严重的免疫反应。Mease博士说，tgAAC94使用的载体是安全的，这种载体用来输送表达免疫球蛋白的基因靶向作用于TNF受体，其作用机制与阿达木单抗相似。试验的另外严重不良反应事件是一例患者注射tgAAC94部位发生了脓毒性关节炎，其他患者则耐受性良好。Matteson博士透露，有关部门很可能将对tgAAC94的临床试验是否应该继续的问题进行讨论。

生物制剂的疗效令人困惑

重组蛋白和单克隆抗体药物的不断涌现，的确给千百万类风湿关节炎患者带来了福音，但目前不少生物制剂的疗效与治疗的理想目标仍然有一定差距。据统计，接受TNF抑制剂治疗的患者中约有60%未达到“真实的临床应答”水平。多伦多大学的Keystone博士将“真实”定义为符合ACR50标准，即肿胀、触痛关节计数和其他疾病严重度的客观量度减少50%。除许多患者在初次治疗时对TNF抑制剂不应答外，还存在二次治疗失败的问题，平均每年约有10%的患者不得不因此停药。而研究显示，最近获批的名为“abatacept”的药物和利妥昔单抗可用于经缓解病情类抗风湿药(DMARDs)治疗无效的患者。

美国斯坦福大学的Strand教授在ACR年会上表示，生物制剂的临床疗效让人捉摸不透。由于它们在动物、体外模型与在人体上的作用机制可能不同，因此其疗效及副作用难以预测。纽约大学、关节病医院的Pincus博士也表达了同样的忧虑：临床试验的结果通常与临床药物应用的表现大相径庭，因此临床试验的结果不一定能应用于临床实践。他举例说，有关DMARDs治疗在进行到一年时，结果可能显示受试生物药物的疗效无显著差异，但将该试验时间延长至5年，各药物的疗效差异则暴露无遗。另外，临床试验对个体的选择条件非常严格，使得个体差异较小，这会影响到对药物临床应用表现的评估，因为入选标准会使95%的初选患者被排除，结果很可能是临床试验对象不具有广泛性和代表性。此外，某些临床试验过分关注指标，例如肿胀和触痛关节计数，而忽视了整体生命质量。Pincus博士推荐应用健康评定调查问卷(HAQ)，“这只需花费不到一分钟的时间，对于临床实践和临床试验都切实可行”。

尽管如此，Strand博士仍满怀信心地说：“新的生物制剂有望为类风湿关节炎患者带来新希望。Belimumab、atacicept、AMG623、B3-FCc和BR3-Fc等都处于早期临床试验阶段，其疗效与利妥昔单抗不同。而利妥昔单抗和abatacept是迄今为止被批准用于经TNF抑制剂治疗无效的患者的仅有的两种生物制剂。”多伦多大学的Keystone博士也介绍说，最近由欧洲和加拿大风湿病协会制订的利妥昔单抗临床应用指南指出，该药可在对TNF抑制剂无效患者、B细胞淋巴瘤患者、结缔组织病或自身免疫紊乱患者中应用；乙型肝炎患者属于禁忌人群，因为利妥昔单抗可增加乙型肝炎病毒活性。利妥昔单抗的初次治疗时间不应少于16周，患者初次治疗有效但随后恶化或疾病活动度未改善可被认为是复发。

新生物制剂研究值得期待

抗TNF-α药物的出现是类风湿关节炎治疗的重大进展。来自荷兰莱顿大学医学中心的研究人员在ACR年会上介绍的聚乙二醇化人TNF-α单克隆抗体Fab片段塞妥珠单抗（certolizumab pegol)的两项III期临床试验表明，塞妥珠单抗与标准剂量（每周至少10毫克）的甲氨蝶呤联用，可使类风湿关节炎患者的关节触痛和肿胀症状显著改善，同时疾病的进程也会延缓。其中一项名为“类风湿关节炎PID1”试验的结果显示，根据ACR50标准，近40%接受塞妥珠单抗+标准剂量的甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者的症状获得改善，而安慰剂+标准剂量甲氨蝶呤组的这一比例仅为7.6%，具有显著性差异。类风湿关节炎PID2试验则通过X射线衡量关节的破坏程度。其结果显示，塞妥珠单抗+标准剂量甲氨蝶呤比单用甲氨蝶呤能更有效地阻止类风湿关节炎的进展。据该医学中心的Heijde博士报道，塞妥珠单抗在人群中的耐受性良好，不良反应包括轻微的高血压和背部疼痛。但是，与安慰剂相比，塞妥珠单抗可稍微增加感染和恶性肿瘤的发生率。他们下一步的研究将专注于塞妥珠单抗在早期类风湿关节炎患者中的疗效。以往有许多试验表明，应用抗TNF-α药物越早，则长期疗效越佳。

Heijde博士还介绍说，单克隆抗体家族中的后起之秀——denosumab能显著延节炎患者骨侵蚀的进程。研究表明，densoumab可靶向作用于人核因子活化因子受体配体(RANKL)，一年两次皮下注射给药即可。遗憾的是，该药对骨间隙狭窄或类风湿关节炎临床症状的疗效并不显著。Densoumab的主要适应证是骨质疏松症，目前处于临床试验的后期阶段。其对RANKL的亲和力非常强。随机、双盲、安慰剂对照试验表明，denosumab与安慰剂一样安全，无严重不良反应事件发生。由于类风湿关节炎是诱发骨质疏松症的独立危险因素，因此denosumab无疑可以起到“一石二鸟”的作用——既可以延缓骨质丢失，又可以预防骨侵蚀。然而，对于严重的类风湿关节炎患者，由于densoumab未能明显改善临床症状，因此需联合应用其他抗风湿药物，但联合用药的安全性需要进一步评价。

斯坦福大学开展的两项III期临床试验都证实，一种已经在日本上市的、被用于治疗罕见血管滤泡性淋巴结增生症的新型白细胞介素-6（IL-6）抑制剂——tocilizumab能改善类风湿关节炎症状和疾病活动度。一项名为“dubbedTOWARD”的试验显示，采用tocilizumab治疗（剂量为8毫克/千克，治疗24周），38%的类风湿关节炎患者症状改善达到ACR50标准；另一项名为“OPTION”的试验则表明，44%的患者应答达到ACR50标准。

斯坦福大学的Genovese博士兴奋地说，IL-6的作用非常广泛，包括激活T细胞和破骨细胞，促进B细胞的生长，这些均与类风湿关节炎密切相关。Tocilizumab是一种靶向作用于IL-6受体的单克隆抗体，而目前尚无其他作用于IL-6通路的药物。临床试验表明，tocilizumab对经DMARDs治疗无应答的患者有效。

维也纳医科大学的Smolen博士说，依靠目前已有的治疗手段，仍然有超过50%的类风湿关节炎患者未达到50%的改善水平。健康评估问卷（HAQ)和36-整体健康调查问卷(SF-36)调查均提示，tocilizumab能有效提高类风湿关节炎患者的生活质量。两项试验证实，tocilizumab改善疲劳症状的功效是安慰剂的两倍。但放射照相数据表明，tocilizumab对关节损伤无效。由于IL-6参与炎症的各个环节，因此除类风湿关节炎外，tocilizumab还可能对其他炎症性疾病有效。

类风湿关节炎的治疗

类风湿关节炎目前仍未有特效疗法，但假如通过综合治疗，患者的情况还是能得到一定的治疗和缓解的，治疗方法包括药物治疗、外敷治疗、手术治疗等。

1、药物治疗。

药物治疗的方案应根据患者的个人情况而个体化，不能盲目用药。药物治疗主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。

（1）非甾类抗炎药。有抗炎、止痛、解热作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物，适用于活动期等各个时期的患者。常用的非甾类抗炎药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。

（2）慢作用抗风湿药。又被称为二线药物或抗风湿药物。常用的慢作用抗风湿药有甲氨蝶呤，口服或静注；柳氮磺吡啶，从小剂量开始，逐渐递增，以及羟氯喹、来氟米特、环孢素、金诺芬、白芍总苷等。

（3）免疫抑制剂。严重类风湿关节炎患者在适用其它药物无效的情况下，可应用免疫抑制剂。停药情况下或激素减量的患者常用的有硫唑嘌呤，每次50mg，每日2～3次。环磷酰胺每次50mg，每日2次。特症状或实验室检查有所改善后，逐渐减量。维持量为原治疗量的1/2～2/3。连续用3～6个月。但使用免疫抑制剂会出现副作用，具体有骨髓抑制、白细胞及血小板下降，肝脏毒性损害及消化道反应、脱发、闭经、出血性拼膀光炎等。

（4）生物制剂。目前在类风湿关节炎的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。

（5）植物药。目前，已有多种用于类风湿关节炎的植物药，如雷公藤、白芍总甙、青藤碱等。部分药物对治疗类风湿关节炎具有一定的疗效，但是具体的作用机制需进一步研究。

2、外敷治疗。使用中药外敷不仅副作用较少，还能通过调节人体的免疫功能，有效地缓解病情，改善体质，减少激素撤减过程中复发的危险性，减少发作次数和发作严重程度，从而能有效地减缓甚至阻止疾病的进程。　

3、手术治疗。以往一直认为外科手术只适用于晚期畸形病例。目前对仅有1～2个关节受损较重、经水杨酸盐类治疗无效的患者也可以试用早期滑膜切除术来治疗或缓解症状。后期病变静止，关节有明显畸形的患者可行截骨矫正术，关节强直或破坏可作关节成形术、人工关节置换术。负重关节可作关节融合术等。

类风湿性关节炎应该注意什么？类风湿性关节炎注意事项？

类风湿性关节炎是生活中很常见的一种疾病，这主要是由于长期生活习惯不当导致的，一旦患病就需要做好护理工作，如果护理不当就很可能会导致并且加重，对健康造成很多不利的影响，那么类风湿性关节炎应该注意什么？类风湿性关节炎注意事项？下面就来详细了解吧。
1、居住环境要干燥、暖和
类风湿性关节炎的患者居住的房屋应该通风、向阳，保持屋内空气新鲜，睡的被子要干燥、轻暖，床铺要平整，不要在风口处睡卧，尤其是寒冷的冬天。
2、多泡脚
类风湿性关节炎的患者要多泡泡脚，热水应该浸及踝关节以上，泡脚时间应该在15分钟左右，目的是为了促进下肢血液循环。另外，洗漱都要用温水。
3、注意气候变化
类风湿性关节炎的患者一定要注意气候的变化，天气骤冷时，注意及时添加异物，注意防寒保暖，防止患病关节疼痛。
4、坚持锻炼
健康的体质是减缓疼痛的重要方面，不管是否患有类风湿性关节炎，都要坚持体育锻炼，增强身体素质，提高人体免疫力。
5、多进行物理按摩
类风湿性关节炎的患者在发病期间可以请专业的医生或理疗师进行物理按摩，这样有助于增强患者的肌力，改善局部血液循环，扩大逛街的活动范围。
注意：切记对老年人的关节进行非专业的按摩，因为不恰当的按摩对对骨质疏松的老年人患者带来严重的后果。
6、注意季节和疾病的关系
一般来说夏季是类风湿性关节炎患者比较舒适的季节，其实也是治疗类风湿性关节炎的最佳实际，所以在夏季一定要积极予以治疗。
注意：不管是夏季还是冬季都要注意防寒、防潮、保暖，有效的避免病情的加重。
7、注意药物的副作用
类风湿性关节炎的患者避免不了使用特定的药物予以治疗（包括：非甾体抗炎药、慢性作用抗风湿药、免疫抑制剂、来氟米特、皮质激素等）这些药物虽然能够缓解病情，减轻病人的痛苦，但是也会有严重的副作用。
建议：非特殊情况下尽量不使用有强烈副作用的药物，可以考虑采取中药治疗的方式，这样副作用相对较小。
8、注意手术风险
虽然类风湿性关节炎的患者可以通过手术治疗（滑膜切除术、关节镜下微创手术、关节矫形术、关节融合术等），但也不能完全消除疼痛，而且手术治疗存在一定的风险。因此，如果要采取手术治疗的患者，一定要注意最大程度的避免手术风险（晚期感染，晚期关节松动，假体磨损等）。
注意：手术的风险因素不能自我判断，要根据医生的专业诊断后根据医生的建议再考虑手术中存在的风险。
9、预防类风湿性关节炎
1、注意劳逸结合，要劳逸结合，活动与休息要适度，过于疲劳，人的免疫力也会随之下降，容易引发一些疾病。
2、保持精神的愉快，遇事要注意不可过于激动或长期闷闷不乐，保持精神愉快也是预防类风湿关节炎的一个方面。推荐阅读：专家呼吁：类风湿关节炎治疗要及时
3、预防和控制感染，细菌或病毒的感染可能是诱发类风湿关节炎的发病因素之一，所以预防和控制体内的感染病灶也是很重要的。
4、避免受风、受潮和受寒，这些因素在本病的发生发展过程中起着重要作用。因此，秋冬季节要防止受风寒侵袭，做好保暖措施。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/zhongyizatan/77094.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 新型血管紧张素Ⅱ受体阻断剂替米沙坦

下一篇: 水脂双溶β受体阻滞剂可能带来的临床益···