草药制品的肝细胞毒性正引起关注

草药制品的肝细胞毒性正引起关注

目前,草药制品的应用已经十分广泛。但近期有2篇类似的调查报告了22例因草药制品所导致的肝损伤。(J Hepatol2007,47:521和J Hepatol2007,47:514)

在这22例患者中,有4例发展成为亚急性或爆发性肝衰竭,2例接受了肝移植,而且有1例患者在行肝移植后死于术后并发症。根据药物导致肝脏疾病的国际标准,研究者确定,在这22例肝损伤病例中,有5例与草药肝脏毒性明确相关,13例为很可能相关,4例为可能相关。

肝毒是中医的一种说法，肝毒堆积都有哪些症状表现？

身体肝毒“过重”，身体有以下几个信号：

1、口苦

中医认为产生口苦的感觉主要是由于湿热引起的，其中就包括肝胆所产生的湿热。湿热原本就是属于中医“毒”的范畴，所以如果肝脏中毒太深，口苦就是一定的。

2、粉刺增多

人体内黄体荷尔蒙起着促进分泌皮脂的作用。而肝脏则能破坏黄体荷尔蒙，调整荷尔蒙平衡。因此肝脏功能降低会使皮脂分泌增多，最终导致粉刺丛生。

3、痤疮严重

肝脏中毒素堆积会造成激素失衡。内分泌的失调，会造成皮肤问题，如痤疮等。最可怕的是，这些由于肝脏内部毒素堆积而造成的痤疮，通过简单的外部清洁是去不掉的!

4、脾气太坏

都知道“气大伤肝”的道理，反过来如果肝毒太多，脾气一样会变大，你总会有胸口发闷、两肋胀满的感觉。如果你总感觉压力过大，压得你喘不过气来，那可能身体中的肝毒也很重了。

5、黄褐斑易生

肝本身藏血，并清洁、温暖血液。如果气血在肝内得不到温暖，血中的气生发不出来，气血就失去了欢畅流动的能力，就会向下陷，凝结成瘀血。多是皮肤粗糙、脸色灰暗，容易色素沉着，出现色斑，尤其是黄褐斑。

众所周知，百病之根本，根在肝脏。如果肝好，一切都好，会很健康。但是如果肝不好，人就容易发病。所谓肝毒不排百病出，如果肝毒一直堆积体内，身体就会有一些特殊表现。一旦发现这样的异常变化，就要引起警惕了，最好是尽快到医院检查。

药物性肝病简介

目录1拼音2英文参考3概述4药物性肝病的临床分类及相关药物5药物性肝病的发病机理6药物性肝病的病理改变 6.1肝细胞变性、坏死6.2肝内淤胆6.3混合型6.4慢性肝炎6.5其他少见的肝损害 7药物性肝病的诊断8药物性肝病的治疗 8.1保肝治疗8.2重症患者的处理 9参考资料附：1药物性肝病相关药物2治疗药物性肝病的中成药 1拼音 yào wù xìng gān bìng

2英文参考 druginduced liver injury，DILI [国家基本药物临床应用指南：2012年版.化学药品和生物制品]

3概述 药物性肝病或药物性肝损害（druginduced liver injury，DILI）是临床常见的肝脏疾病之一[1]。简称药肝。是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。药物性肝损害分为可预测性和不可预测性两种[1]。可预测性药物性肝损害主要是药物的直接毒性作用所致，具有一定规律，常可预测，毒性与剂量成正比，自暴露于药物到出现肝损害之间潜伏期通常较短，诊断相对容易[1]。而大多数药物性肝损害系不可预测性，本类药物性肝损伤与剂量无关、不可预测、潜伏期不定、诊断较困难[1]。

药物性肝病可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。

4药物性肝病的临床分类及相关药物 [1]

分类

相关药物举例

急性药物性肝病

急性肝细胞性损伤

氟烷、对乙酰氨基酚、四环素等

急性胆汁淤积性损伤

同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯

混合性肝细胞胆汁淤积性损伤

异烟肼、环氟拉嗪

亚急性药物性肝损伤

辛可芬、异丙烟肼、甲基多巴等

慢性药物性肝病

慢性肝实质损伤

慢性肝炎

呋哺妥因、甲基多巴、四环素、氟烷、磺胺类、对乙酰氨基酚、阿司匹林、异烟肼等

脂肪变性

丙戊酸钠

磷脂沉积症

胺碘酮、己烷雌酚胺乙醚

肝纤维化和肝硬化

甲氨蝶呤

慢性胆汁淤积

肝内胆汁淤积

有机砷、氯丙嗪

胆管硬化

5氟去氧尿苷、福尔马林

血管病变

肝静脉血栓

甾体类避孕药

静脉闭塞性疾病

吡咯双烷生物堿、乌拉坦等

紫癜性肝病

同化激素、甾体类避孕药

非肝硬化性门脉高压

化疗药、免疫抑制剂、无机砷

肿瘤

甾体类避孕药

5药物性肝病的发病机理 药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（简称药酶，包括细胞色素P450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等）以及胞浆中的辅酶Ⅱ（还原型NADPH），经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物（第Ⅰ相反应），再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合（第Ⅱ相反应，即药物的生物转化），形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。

药物引起肝脏损伤的机制可能为：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应（idiosyncracy）生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性（粘滞度）和化学特性（胆固醇/磷脂化），抑制细胞膜上的K+，Na+ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。

6药物性肝病的病理改变 其病理分类见表1。

6.1肝细胞变性、坏死

肝细胞损害是药肝的主要表现。主要由毒性中间代谢产物引起。药酶的化学反应激活了结构稳定的药物，形成亲电子的中间代谢产物，这些强大的烷基化、芳基化和酰基化物质与肝细胞内与生命有关的大分子（DNA、RNA）共介结合引起肝细胞坏死。另一途径是由P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物引起细胞膜损伤，以上两条途径引起Ca2+自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能抑制，细胞骨架的破坏，最终导致细胞死亡。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区（Zone 3），是由于该区的药酶浓度最高需而肝窦内血氧含量最低。药物如四氯化碳、年热息痛、氟烷主要引起第三区（即小叶中心性）坏死，伴有散在的脂肪变性，但炎症反应少见。药物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪类利尿剂、烟酸、安妥明、吉非贝齐（降血脂药）、苯甲异恶唑青霉素、磺胺类、利福平、酮康唑、5Fu、齐多夫定（抗病毒药）、异烟肼、甲基多巴可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝实质损伤，包括肝细胞由点状坏死到门脉周围或桥样坏死或多小叶坏死，门脉及门脉周围单个核细胞的浸润，而抗癫痫药丙戊酸和静脉用四环素可引起广泛的肝细胞内微脂肪沉积以及肝功能衰竭，与Reye综合片及妊娠脂肪肝所见相同。

6.2肝内淤胆

是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞小（小叶内淤胆，intralobular cholestasis）或由于刖小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内聚集（小叶间淤胆，intralobular cholestasis）的结果。病理上可分为三型。①毛胆管型（C *** icular）：又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆（肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓）。小叶内淤胆的发生机理为通过抑制Na+，K+ATP酶活性引起胆盐非依赖性胆汁流的持续性下降（雌激素类），肝窦状隙膜脂质流动性降低（S腺甙甲硫氨酸），细胞间质紧密连接处通透性增加，导致胆汁水份外渗，胆汁变稠，肝细胞骨架受到破坏，毛胆管旁微丝的收缩功能衰竭等。引起这类变化的药物主要是C17烃基睾酮，还有n19去甲17α乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、诺龙、甲地孕酮、羟甲雄烷吡唑、达那唑等、环孢素A通过抑制微泡转运也引起此类淤胆，口服避孕药由于激素含量的减少已很少引起淤明。②肝毛胆管型（Hepatoc *** icular）：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害。光镜下毛细胆管、肝细胞、枯氏细胞内胆汁淤胆，以小叶中央为主，伴明显的细胞反应（少量单个核细胞浸润，以嗜酸性细胞浸润为主），肝细胞有羽毛状变性，气球样变，灶性坏死，轻度常有免疫性肝损伤，过敏反应与药物毒性作用重叠，代表性药物为氯丙嗪，氯丙嗪是阳离子去垢剂，加上肠杆循环，它及其代谢产物在胆汁中浓度较高，通过降低膜的流动性，抑制Na+K+ATP酶、降低胆流、药物可插入细胞膜，改变细胞膜双层膜脂结构，还可破坏细胞骨架引起毛胆管扩张和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，与其生成的自由基有在。引起胆淤的其他药物有吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、红毒素、卡马西平、赛庚啶、甲苯碘丁脲（D860）、开博通、苯妥英钠、SMZTMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有机砷等，上述二型解剖上均属于小叶内淤胆。③胆管型：又称为小叶间淤胆，胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓（为胆红素与药物代谢产物的复合物）而无周围炎症表现。苯恶希芬属这类药，由于引起肾功能衰竭，已禁用。

6.3混合型

病理以肝实质损害为主伴轻度淤胆，还可瘵有肝外表现如发热，皮疹、淋巴结肿大、心肌炎、间质性肾炎等。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、呋喃妥英，在过敏反应性肝损害中，药物以半抗原复合物的形式获得抗原性，致敏T细胞，产生T杀伤细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，也可能是带有亲电子基工自由基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。

6.4慢性肝炎

引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀（出现肝损后继续使用，可进展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛药）、异烟肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴六脉周围、桥样及多小叶坏死。

6.5其他少见的肝损害

此外在病理上药肝还包括下列少见的肝损害：①血管病变：肝窦扩张和肝性紫癜、肝静脉和门静脉阻塞（性激素）；②硬化性胆管炎（肝动脉内灌注细胞毒药物如5氟脱拉尿苷FUDR）；③诱发肝肿瘤（性激素、达那唑）。

7药物性肝病的诊断 由于药物性肝病发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，容易被患者和临床医师所忽视。当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还主要依靠临床详细的病史和认真的分析与逻辑推理：

明确的用药史（先用药后发病）[1]；

肝细胞损害和（或）胆汁淤积的生化特征[1]；

停药后肝损害减轻（但胆汁淤积型损害可能恢复较慢）[1]；

排除其他病因：病毒性肝炎、酒精性肝病等[1]；

必要时进行肝活检以助诊断[1]。

8药物性肝病的治疗 立即停用有关药物和可疑药物[1]。

8.1保肝治疗

（1）降低转氨酶：口服联苯双酯25mg，一日3次（不良反应轻微，个别病例可出现轻度恶心；有报道本品治疗过程中出现黄疸及病情恶化，应引起注意；对于病程长、肝功能异常时间较长者易于反跳，应逐渐减量）[1]。

（2）改善黄疸：口服熊去氧胆酸50～200mg，一日3次（不良反应主要为腹泻，发生率约2%，其他罕见不良反应有便秘、过敏反应、瘙痒、头痛、头晕、胃痛、胰腺炎和心动过缓[1]。胆道完全梗阻和严重肝功能减退者禁用；孕妇不宜服用）[1]。

临床常用其他保肝药（以下任选1～2种合并使用）[1]：

1．还原型谷胱甘肽 0.6～1.2g静脉滴注，一日1次（是治疗重症药物性肝损害的首选药物）[1]；

2．葡醛内酯 200mg口服，一层3次；或400～600mg静脉注射，一日1次[1]；

3．多烯磷脂酰胆堿 456mg口服，一日1次[1]；

4．双环醇 25mg口服，一日1次（不宜与联苯双酯同时应用）[1]；

5．甘草酸二铵 150mg口服，一日1次或150mg入10%葡萄糖注射液250ml静脉注射，一日1次（不宜与联苯双酯同时应用）[1]；

6．硫普罗宁 0.1～0.2g口服，一日3次[1]。

8.2重症患者的处理

肝脏不好的症状有哪些？肝脏不好会引起哪些症状呢？

肝脏是我们身体非常重要的器官，一旦肝脏器官出现异常状况，我们的身体情况就会很快地反应出来，所以了解肝脏不好的症状是非常有必要的。那么肝脏不好的症状有哪些？肝脏不好会引起哪些症状呢？肝脏不好会引起哪些不适症状？
1、肝脏不好的表现
(1)眼部症状
肝脏不好的人眼睛经常会布满血丝，经常会出现红肿瘙痒，有黄色眼屎，多半是提示肝火过旺所致；如果是眼睛干燥酸涩、干眼症，者为肝的津液不足所致；此外，肝脏不好的，肝血亏虚的人容易出现视力减退、食物模糊等症状。
(2)头部症状
经常头痛眩晕，脸部肌肉异常抽搐、血压偏高等症状也是在提示着肝脏可能出现健康问题，其多办是肝阳上亢、肝血虚、肝风内动等所致。
(3)四肢症状
手指、脚部经常麻木、时常抽筋、肌肉紧绷、身体不灵活并且特别容易疲劳等都是因为肝血不足不能濡养肢体所致。
(4)指甲上的症状
肝脏不好的人指甲总是淡白无光的，指甲的质地薄脆、容易剥离、容易断裂、表面凹凸不平，萎缩或者变形，甚至不生长，多半是因为肝阴血不足所致。
(5)上腹部症状
肝脏不好，肝胆功能低下，就会出现脾胃功能障碍及胆汁分泌不良等消化障碍。
(6)生殖系统症状
1、尿频、排尿困难不仅仅是肾脏的问题，小便量少色黄赤、尿血；大便干硬难解，便血或者恶臭的稀软便也有可能是肝脏不好所致的。
2、女性女性私处瘙痒、女性私处分泌物色黄腥臭，女性私处异常出血，月经周围不稳定、经血排出不顺畅或者痛经等都有可能是肝脏不好在作怪。
2、酒精肝要注意什么
(1)戒烟戒酒
治疗酒精性肝病的首要方法是戒酒。乙醇(酒精)进入肝细胞后，经肝细胞分解形成乙醛。乙醛对肝细胞有明显的毒性作用，使其代谢发生障碍，导致肝细胞的变性和坏死。烟毒对肝脏亦有损害，酒精肝患者应避免肝细胞再受烟酒刺激。
(2)饮食忌辛辣刺激
酒精肝患者因胆汁排出不足，消化功能减弱，油腻、油炸及高脂食物都会加重肝脏代谢负担。腌制食品如咸菜、腊肉等应尽量少吃，避免亚硝酸盐摄入过多增加肝肾负担。还应少食辣椒、香料等辛辣刺激食物。
(3)饮食宜清淡营养
酒精肝病患者应多食新鲜的蔬菜水果，摄取高蛋白、高纤维素及富含维生素的食物。应以素食为主，粗细搭配，控制合理的蛋白摄入量。燕麦、黑米等谷物富含蛋白质和维生素，经常食用可有较好的降糖、降脂功效。莲藕具有清热、凉血、补脾、开胃的功效，海带、玉米、洋葱、大蒜等均是酒精肝患者适宜选用的食物。
(4)规律作息
酒精肝病患者应保持规律作息，避免熬夜及过度劳累。康复期间应以休息为主。平时可做简单适量的运动如慢跑、做健康操等，增强体质，减少或预防疾病的发生。
(5)定期检查
酒精肝病人应及时关注病情康复情况，关注身体信号，防止病情恶化。如发现常有贫血、浮肿或黄疸加重及牙龈出血等症状，要及早对机体采取积极有效的治疗措施。

药物性肝损伤的发病机制及病理生理

要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：
药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。
②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。

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