SANAD研究带来癫痫治疗新启示——抗癫痫新药与传统药物治疗癫痫部分发作的疗效比较

癫痫是世界范围内的常见病，其中70%的患者在开始药物治疗后很短时间内即可获得长期缓解。目前，卡马西平被推荐作为癫痫的部分发作患者的首选用药。

在过去15年里，新一代抗癫痫药相继问世并上市，如噻加宾、加巴喷丁和瑞马西胺(remacemide)等。然而目前有试验证明，这些药物的疗效都不如卡马西平，且没必要进一步研究它们是否可能作为一线药物。对加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯的随机对照试验表明，它们单药治疗有效，但由于某些原因，这些试验结果并未给临床实践或制定政策提供信息。为此，研究者进行了拉莫三嗪可替代卡马西平成为癫痫部分发作治疗的新标准——SANAD研究，研究采取开放、随机、对照的研究方法，旨在比较标准治疗与新一代抗癫痫药物在癫痫控制、耐受性、生活质量和卫生经济学等方面的差异。以下就SANAD研究中的A组试验结果作一介绍。

五种药物的随机对照研究

如果患者在过去的1年有两次或更多次临床明确的非诱发性癫痫发作，经临床医师判断，卡马西平是相对于丙戊酸钠更好的标准治疗选择，则入组SANAD研究的A组。入组标准还包括：新诊断癫痫患者，单药治疗失败的癫痫患者(只要该治疗失败药物不是将被随机分组的药物)，曾经有过缓解但撤药后又复发的癫痫患者。排除标准包括：临床医生认为存在治疗禁忌证，所有的痫性发作是急性症状性发作(包括高热惊厥)，年龄≤4岁，有进展性神经系统疾病。

入组患者按1∶1∶1∶1∶1的比例随机接受卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯治疗。治疗目的是用最小剂量的药物有效控制癫痫。入组后3、6、12个月必须随访患者，随后1年随访1次。

研究主要终点有两方面：从随机化到治疗失败的时间；从随机化到获得1年癫痫缓解的时间。次要终点包括：从随机化到第一次癫痫发作的时间；获得2年缓解的时间；随机化后出现有临床意义的不良事件和不良反应发生率。

对生存数据的初始分析采用时序检验和Cox比例风险模型。对主要临床终点采用意向性治疗分析和完成治疗分析。

五种药物的优势比较

从1999年12月1日至2004年8月31日随机化结束，共纳入了1721例患者：卡马西平组378例，加巴喷丁组377例，拉莫三嗪组378例，奥卡西平组210例，托吡酯组378例。88%的患者为隐源性或症状性部分发作，10%为未分类的癫痫。最终有49例患者从各种分析中被排除。

A组试验完成了94%的患者随访(随访5406患者年)，预期完成5462患者年。71例死亡患者中10例与癫痫相关，卡马西平组1例，加巴喷丁组2例，拉莫三嗪组4例，奥卡西平组3例，托吡酯组无。其余61例患者死于其他原因。药物间治疗失败时间有显著差异，在整个试验过程中的配对分析发现，拉莫三嗪优于其他所有药物，加巴喷丁和托吡酯表现最差。

各组治疗失败的原因不同：卡马西平和托吡酯组因不良事件而治疗失败的可能性最大，而拉莫三嗪和加巴喷丁组可能性最小；加巴喷丁由于癫痫控制不佳而治疗失败的可能性最大，卡马西平的可能性最小，但优于托吡酯，拉莫三嗪和卡马西平之间相比无显著差异。这些结果支持了拉莫三嗪在疗效方面不逊于卡马西平。

对于奥卡西平的分析是从2001年6月1日患者入组开始的，表明奥卡西平和卡马西平总的治疗失败率相似，奥卡西平不良反应也许比卡马西平少，但奥卡西平也因癫痫控制不佳而失败的可能性更大。这些表现似乎并不支持奥卡西平在疗效方面不逊于卡马西平的观点。各个药物之间到癫痫缓解12个月的时间有显著差异，加巴喷丁和托吡酯是最不可取的两种治疗药物。加巴喷丁不仅与卡马西平有显著差异，同样和拉莫三嗪、奥卡西平相比也有显著差异。

意向性治疗分析包括了治疗失败后的随访数据，一种新药治疗失败后(不包括奥卡西平)，换用卡马西平后可获得缓解。但若服用卡马西平治疗又失败后，换用拉莫三嗪常可重新获得缓解。在整个治疗期的比较中，卡马西平和拉莫三嗪之间的差异似乎很小，尽管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效，但至第2年时已无显著差异，4~5年时疗效更佳。这些结果表明，拉莫三嗪在主要疗效终点方面不逊于卡马西平。

研究过程中约50%的患者报告了不良事件，但各药物之间的差异不大。在意向性治疗人群中，拉莫三嗪是不良事件报告人数最少的药物，而托吡酯最多。无力、头痛、乏力是最常见的单独症状，但这对于药物没有特异性。抑郁、记忆障碍和各种精神症状常见，尤其多见于托吡酯组。皮疹是常见的非中枢神经系统症状，卡马西平和奥卡西平组多见，拉莫三嗪组皮疹发生率稍低。总之，与治疗失败相关的最常见不良事件是皮疹：卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪组皮疹发生率分别为7%、6%的和3%。

生活质量分析表明，两年时各治疗组患者的生活质量几乎无显著差异，与卡巴喷丁相比，托吡酯可降低患者的焦虑发生率，但与拉莫三嗪和奥卡西平相比，这种降低并无显著意义。与其他抗癫痫药相比，拉莫三嗪可有效降低抑郁的发生危险，与加巴喷丁相比具有显著差异。

两项对每个生命质量调整年(QALY)的成本分析分别对卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯及卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯进行了比较。第一项分析结果显示，卡马西平和拉莫三嗪的估计值最低；第2项分析显示，加巴喷丁费用增加而QALY减少，因此拉莫三嗪更具成本—效益比，也更具优势。

新的治疗标准

对于需要单药治疗的癫痫部分发作患者，拉莫三嗪显著好于之前的标准治疗(卡马西平)和新一代抗癫痫药物加巴喷丁及托吡酯。至12个月癫痫缓解的时间，拉莫三嗪不逊于卡马西平。

该研究是非盲的，这种状态更接近于临床实践，因此大大降低了研究成本，从而提高了研究可行性。为了消除某些顾虑如治疗期间与其他药物间的相互作用、生育期妇女的处理、药物剂量或剂型等，研究者随机选择了1721例患者，并对其进行了长期随访，这对一项小规模临床试验是不可能实现的。

SANAD是惟一一项大型药物比较性试验，包括生活质量、卫生经济和临床评估。与既往的研究结果一致，应答者可能比不应答者有更好的结果和更佳的当前状态。对临床主要结果进行的分析表明，与其他抗癫痫药物相比(奥卡西平除外)，拉莫三嗪的治疗失败率最低，并具显著差异；对于到12个月缓解的时间和耐受性，拉莫三嗪与卡马西平无显著差异，即拉莫三嗪在这些方面的结果不逊于卡马西平。

在考虑到患者可能同时接受其他药物治疗的情况下，拉莫三嗪的耐受性优于卡马西平，且长期疗效不劣于卡马西平，因此支持多数癫痫的部分发作患者首选拉莫三嗪治疗。经济分析结果表明，拉莫三嗪在防止每次癫痫发作和每个QALY的费用方面优于卡马西平。就成本—效益而言，拉莫三嗪更优于卡马西平。

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