血液安全：基于FDA关键路径计划的机遇和挑战

血液安全：基于FDA关键路径计划的机遇和挑战

新的科学发现和技术通过创新产品为医疗事业的发展和公众健康的提升创造了机会，然而，新产品和技术也给法规带来了挑战。美国食品药品管理局（FDA）近几年启动了“关键路径计划”，目的是使规章中的科学概念和科学工具更具现代化，以适应21世纪的挑战。在日前出版的《今日药物发现》中，FDA有关人员撰文介绍了在FDA生物制品评价和研究中心（CBRR）的血液制品研究和审查中心（OBRR）进行的关键路径计划研究，阐述了该研究如何被用于致力于血液和血液制品面临的机遇和挑战。

FDA通过科学引导法规在医疗产品等的发展中扮演了一个独特角色。自从2004年FDA的“关键路径计划”启动以来，OBRR积极致力于与血液及血液制品的安全、有效、质量有关的关键路径研究。

基于目前血液及血液制品安全性的诸多挑战，其关键路径研究仍然存在新的机遇，OBRR已经确定了6个优先研究领域：血液成分、血液衍生产品及其类似产品包括血液替代产品等的临床前评价预测模型的开发；病原体检测的综合性平台和高灵敏度方法，包括出现在感染性疾病和生物恐怖中的基因变异；用于标准化检测的感染试剂目录的拟定，以及用于批量产品生产标准等的开发；血液和血液制品中使病原体减少和失活的新方法；开发评价生物恐怖和传染性疾病中的免疫球蛋白有效性的方法；为保证血液成分和血液衍生产品和类似产品，包括血液替代产品的有效、质量、毒性和一致性，开发和评价基于蛋白质和基因的生物标记物。

预测携氧治疗剂安全性的动物模型

基于血红蛋白的氧载体（HBOC）溶液能够作为潜在的治疗剂，在高级医学救护如创伤修复方面具有巨大的应用潜力。然而，目前所有被研究的产品都是高毒性的，在动物身上所进行的研究到临床试验阶段并未获得预期的安全性和有效性，因此，找到更适合的预测HBOC安全性的动物模型和生物标记物以在人类身上获得预期效果，对于促进患者医疗服务的成功至关重要。

关键路径计划启动后，OBRR的科研人员做了大量的工作，对HBOC的毒性有了较多的了解——其毒性与NO结合物、抑制血管舒张、氧化反应导致的弥散性血管损害等相关。此外，科研人员最近还描述了缺乏这种独特的HBOC作用的结构基础，并且已经认识到对于HBOC毒性研究更合适的动物模型是几内亚猪而不是鼠。

检测血液中多种病原体的方法

对血液和血浆的捐献者要常规筛查几种传染性物质，新检测技术的应用已经不断提高了血液的安全性。与常规的检测方法相比较，自从2000年核酸扩增技术（NAT）用于人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和丙肝病毒（HCV）后，大大降低了这些病毒通过输血传染的风险。而且，筛查实验费用和复杂性的增长已经促使通过一个实验来检测多种传染性物质方法的开发成为可能。同时，发展这一综合性的实验平台还能够快速检测正在出现的传染性疾病物质，包括潜在的生物恐怖物质，后者也和血液安全性有关。

目前，OBRR的科研人员已经试验了一种基于芯片的综合方法，可以同时检测和辨别HBV、HCV、HIV-1以及其他存在于人体血液样本中的大量传染性物质。此外，相似的基于纳米粒的二喹啉甲酸(BCA)检测法用于HIV-1p24抗原的检测研究也在进行。先前的研究已经表明，HIV-1p24抗原的BCA检测法可能为早期检测HIV-1感染提供一种敏感工具。

改进西尼罗河病毒的检测方法

西尼罗河病毒是通过血液传播的，在血液供应中通常要筛查这种病毒。然而在某些情况下，献血者体内这种病毒的水平较低以致于无法被检测出来，由此通过献血就会导致受血者感染上西尼罗河病毒。

为此，OBRR的一位科研人员测定出在血液样本中西尼罗河病毒的主要成分和红细胞相关，因此不必通过NAT检测血浆样本。这项发现提供了这种可能性，即如果NAT方法被用于献血者的整个血液样本而不是血浆，那么通过输血导致西尼罗河病毒传播的风险则可能进一步降低。

检测生物制品中TSE物质的方法

几种传染性海绵状脑病（TSE）能够导致人类致命的脑部疾病，这些疾病为医源性感染，包括使用垂体激素、肾移植和输血，此外还包括使用一些外科器械。因此，研究这个领域对TSE敏感的检测方法和有效的清除措施是FDA关键路径计划的重中之重。

为此，OBRR的科研人员正在评估处于开发中的用TSE试剂检测潜在的人类和动物感染的产品。这些检测方法可以减少来源于疫苗、人类细胞和组织产品及血液制品的TSE风险，用以生产疫苗和其他生物制品的不同类型细胞TSE传染的易感性研究也正在评价之中。此外，以不同的生产程序和清除方法来清除TSE传染性的能力也在评价进行。

评价免疫球蛋白效果的动物模型

在天花疫情暴发中，易感人群需要使用牛痘免疫球蛋白（VIGIV）静脉注射剂来治疗对生命有威胁的天花接种时所产生的并发症。然而，VIGIV防治牛痘的有效性在免疫缺乏和湿疹的人群中产生严重综合征的能力还未在人类身上检测过。

为此，在一项合作研究中，R的科研人员确认静脉注射用免疫球蛋白产品含有牛痘的中和抗体，并开发了能够证实VIGIV产品有效性的SCID小鼠模型。这些模型提供了一条使新VIGIV产品能够获得许可的路径。科研人员正在对动物模型进行细致的改进，此外还在努力开发相似的用于流感、炭疽等的免疫球蛋白产品。

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FDA的关键路径计划

在最近几年，FDA认识到必须使过去用于评价医疗产品安全性、有效性和质量的技术和方法更加现代化，因为用于评价医疗产品的安全性、有效性和一致性的规章科学不同于发现科学，后者能够为开发新药、新生物制品和医疗器械提供新的想法，而前者可以通过排除导致科学不确定性的障碍而使新的安全的产品易于获得。

2004年3月，FDA发布了一个名为“新医疗产品的关键路径上的挑战和机遇”的文件（关键路径是指新药、新生物制品及新医疗器械研发过程中的关键性环节）。FDA列举了在新医疗产品研发过程中所面临的困难和对最终结果的不可预测性，并呼吁通过共同的努力来改进研发过程中所使用的科学工具，如体外实验、计算机模型、生物标记物等，号召发现并优先处理影响医疗产品研发的一些最紧迫的问题，从而使当代生物医学基础研究的重大成果能够迅速转为提高公众健康的新医疗产品。FDA同时也认识到通过与企业界、学术界、患者群体与健康相关的组织和其他联邦机构广泛开展特殊的关键路径研究所带来的机遇。2006年3月，FDA又发布了名为“关键路径机遇清单”的后续报告，在其中介绍了76个具体的对新医疗产品研发有重要意义的领域。随后，FDA公布了一份在2006年启动的40多个关键路径研究，这些研究在下述6个领域被优先发展：更好的评价工具；简化的临床试验；生物信息学的利用；21世纪的产业化生产；开发针对公共卫生健康急需的产品；独特的高风险人群用产品。

FDA发布AI医疗器械软件行动计划 从五个方面提出AI医疗器械软件审评思路

近年来，人工智能（AI）技术在医疗器械领域的应用快速推进，为疾病诊断、慢性病监测与管理等提供了便捷、高效的技术手段。人工智能医疗器械的注册审批是决定人工智能技术能否产品化、能否获得市场准入并进行规模化临床应用的前提条件。不同于传统医疗器械，人工智能医疗器械具有可“学习”特性，可以通过输入真实世界临床数据不断训练以优化软件性能。这意味着，如果不锁定产品学习功能，产品的性能将随着使用次数的增多而发生变化，这一特性也成为人工智能医疗器械审评审批和上市后监管工作面临的主要挑战。

2017年，美国FDA在全球范围内率先批准了一款人工智能医疗器械产品的上市申请。此后，FDA一方面继续通过基于风险分级的常规医疗器械审批途径对人工智能医疗器械进行上市前审查，另一方面致力 探索 创新审评模式，以实现在保证安全性与有效性的基础上，允许人工智能医疗器械在一定程度上进行“学习”与“进化”。

《行动计划》主要包括以下五项内容：

一、人工智能医疗器械软件管理框架

目前，该预审批框架还未正式实施，FDA计划在2021年发布指导性文件——《预定变更控制计划指南草案（Draft Guidance on the Predetermined Change Control Plan）》，对框架的细节进行明确。

二、良好机器学习质量管理规范（GMLP）

FDA在《行动计划》中提出，将在下一阶段的工作中，与电气和电子工程师学会、国际标准化组织等多个机构的人工智能工作组开展合作，对GMLP中包括的机器学习标准、最佳实践等内容进行规划，旨在指导产业发展的同时，通过标准和规范约束生产商，促进人工智能医疗器械监管进一步规范。

三、以患者为中心提高产品透明性

近几年，FDA收到大量来自相关人员针对人工智能医疗器械标签（Labeling）写法的询问和建议，提出在标签中清楚解释用于训练算法的数据、输入和产出数据、逻辑运算、产品表现证据等内容具有一定难度。FDA认为，让用户了解人工智能医疗器械的功能，理解医疗器械的利益、风险和局限性十分必要，这将有助于提高用户对产品和技术的信任度。下一步，FDA将组织研讨会，指导企业通过医疗器械标签提高医疗器械对用户的透明度，对企业产品标签中应包含哪些信息提出建议，并通过制定标准、推进以患者为中心的项目，促进人工智能医疗器械对用户透明性的提升。

四、针对算法偏差和鲁棒性的监管科学方法

由于人工智能医疗器械系统通过既往医疗数据进行训练，而医疗数据的收集容易受到种族、伦理和患者经济水平的影响而产生偏差，影响算法准确性。FDA将通过与其监管科学和创新卓越中心（CERSI）、加州大学、斯坦福大学等学术机构进行合作，就消除算法偏差、提高鲁棒性和弹性以减少变化的临床数据输入对算法的影响等方法进行研究，提高监管科学和人工智能产品评价能力。

五、真实世界性能（RWP）

产品在真实世界使用中的数据收集，有助于企业更好地了解产品性能并对产品性能进行提升，及时发现产品风险和使用问题，以降低产品风险，同时还可以对产品申请材料中的收益/风险评价提供数据支撑。下一阶段，FDA将与有意愿的企业合作，开展医疗器械真实世界性能监测，开发监测框架，用于收集产品真实世界性能数据，确定模型和参数。

此外，《行动计划》还介绍了2020年2月FDA通过De Novo途径批准上市的一款人工智能心脏超声诊断软件。该软件与之前在美国上市的其他人工智能超声软件不同，是FDA批准的第一个可以指导用户进行超声影像获取的人工智能软件。该软件可以通过机器学习训练，区别可接受与不可接受的超声扫描图像，快速捕捉高质量的超声影像，护士等非专业人员经过培训后，可通过该软件获得与超声影像专业人员获得的质量水平相似的影像图像。该软件的上市也标志着人工智能软件在提高诊断准确性与有效性方面又迈进了一步。

目前，《行动计划》主要针对的是人工智能独立软件（SaMD），但FDA也表示，该计划提出的审评思路在将来可能也会用在搭载人工智能软件的医疗器械（SiMD）等类型的产品审评中。

文 中国医学科学院医学信息研究所 欧阳昭连?严舒

来源 中国医药报

中国掌握多少核心技术

2018年4月25日，2017年度中国药学发展奖颁奖典礼在北京中国科技会堂隆重举行。第十一届全国人大常委会副委员长、中国工程院院士、国家“重大新药创制专项”技术总师桑国卫、相关政要、医药行业专家、企业家代表共约150余人出席了本次大会。此次颁奖典礼受到新华社、科技日报及三大医药报刊、网络媒体的及时跟踪报道，为广大医药学者瞩目。

中国药学发展奖是国家科技部首批批准设立的奖励科技人物的全国药学领域奖项，迄今已成功举办13届。该奖项设立22年来获奖总人数220名，其中院士18名。该奖项旨在奖励在创新药物研发领域作出突出贡献或取得重大科技成果的科研工作者，同时促进创新型药物研究和发展，振兴我国药学事业，赶超世界先进水平。

微芯生物董事长鲁先平博士作为中国创新药领域的领军人物，本次荣获“中国创新药物突出成就奖”殊荣，这正彰显了医药行业对微芯过去十七年在原创 研发领域所取得成果的高度认可。组委会为鲁博士致辞：“鲁先平博士带领团队历经12年研发创制的西达本胺，是微芯生物自主设计的全新分子体(NME)，填补了我国T细胞淋巴瘤治疗药物的空白，为中国患者提供优效安全性更优、价格可承受的创新机制药物，曾获得国家十一五“863”分子设计专项、“重大新药创制”及“创新药孵化基地”等项目支持，获选“十一五”科技部重大科技专项之重大成果。同时，西达本胺也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。”

中国创新药的领头军——微芯生物

微芯生物自2001年创立以来，始终秉承：“原创、安全、优效、中国——并致力于为患者提供可承受的创新机制和治疗药物的理念，以自主创建的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”为其核心竞争力，专注于原创小分子药物研发，是第一批国家级“创新药物孵化基地”，现已成为中国创新药领军企业。公司也是“国家高新技术企业”，迄今为止，微芯生物独立承担了多项国家“863”计划、“十五”、“十一五”、“十二五”等国家重大科技专项及“重大新药创制”项目。与此同时，公司通过对国外制药公司实施专利授权，建立起国际临床联合开发以及与高水准跨国药企合作研究的商业模式，实现了中国原创新药的全球同步开发。

核心技术高平台 ，“仿制”“创新”大转型

化学新药的创制过程十分艰难和复杂，包括治疗靶标的基础研究与确认、先导化合物体内外筛选的生物模型和方法学建立、药代药动特征与靶标的关系、临床前安全性评价与人体的可能差异、动物病理模型是否反映人体发病的病因等等，使得整个药物研发过程极其漫长且充满风险，绝大多数的先导化合物都因药效不理想或毒副作用太大，或者与已上市药物相比没有明显的优势和改进而在研发的后期被淘汰。因此，如何建立一套快速、有效的早期综合评价体系，及早发现并预测具有生物活性的先导化合物的潜在安全性和可能的临床有效性，如何使新药研发的科学家和管理人员能尽快地做出有科学依据的决定：即什么样的先导化合物进入临床前以及在后续的临床试验中才能最大限度地降低新药开发风险，是目前国际新药研发领域中的重大挑战。

微芯生物在国际上率先构建了基于化学基因组学的集成式药物创新和早期评价体系这一核心技术平台。化学基因组学技术利用大量已知的基因表达数据及其功能意义分析，通过对各种已知化合物(好药物或者失败的药物)及任何新化合物对全基因表达的影响进行相关性的并行研究，对新化合物可能的分子药理和毒理进行评价和预测，不断优化候选化合物结构，使综合评价指标最好的先导化合物进入下一个阶段的开发，从而对降低新药开发风险具有重要的价值，这也正是美国FDA为提高创新药物开发的成功率而提倡的关键路径行动(Critical Path Initiative)。

基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台

该平台体系是微芯生物的核心竞争力，为提升公司持续自主创新药物研发能力，探索适合国情国力的新药研发国际化之路，提供了强有力的技术支撑。同时，奠定了微芯生物在新药研发领域的领先地位，为微芯生物接下来的新药研发打下了坚实基础。目前，公司已形成了六个系列，从实验室到临床研究阶段具有全球知识产权保护的先导化合物和创新药物产品线。

国际市场破禁门 本土新药大开发

事实上，微芯生物正是借助“化学基因组学药物发现及早期评价平台”，赢得了与国际同行的赛跑机会。当时国内许多药企还在通过解构国外化学药物的专利结构来研制所谓的抗肿瘤药物，而微芯通过核心技术平台，发现了西达本胺等一系列针对重大疾病的全新分子实体(new molecular entity,NME)。历经12年研发的西达本胺，成功见证了中国仿制药到中国创新药的开端和发展，同时也为创新药全球同步开发喊出了来自中国的声音——西达本胺是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。

2015年1月，微芯生物在深圳召开新闻发布会，对外宣布：中国自主知识产权的原创抗癌新药西达本胺获CFDA批准上市，首批适应症为复发及难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。这不仅改变了中国PTCL患者无药可用的现状，填补了中国PTCL治疗药物的空白，而且让中国的PTCL患者仅需负担1/10的成本就可用上全球作用机制最新、疗效和安全性更优的创新药物。

至今，已有三千余名外周T细胞淋巴瘤患者接受了西达本胺治疗并从中获益。上市后的西达本胺没有停止研发的脚步，目前其针对血液肿瘤、实体瘤和HIV等多种疾病的临床研究工作正在美国、日本、中国及中国台湾等国家和地区同步展开。2018年3月，联合使用西达本胺于自体移植治疗复发难治、高危淋巴瘤新探索的研究在第44届欧洲骨髓移植年会上被选作大会报告发言，西达本胺增加淋巴瘤对化疗的敏感性，进一步提高了CGB方案对淋巴瘤的杀伤作用，在移植治疗中显现了极大成效，受到了越来越多国际专家的关注和认可。在台湾，TFDA同意以西达本胺中国关键性II期临床试验数据批准其上市。在日本，西达本胺已获得孤儿药资格认定并正在开展PTCL和ATL的注册性II期临床研究。在美国，西达本胺联合免疫检查点抑制剂针对实体瘤的II期试验进展顺利，联合方案二线治疗未使用过PD-1的黑色素瘤患者有效率在50~60%，优于历史对照数据。去年12月13日，西达本胺摘得第十九届“中国专利金奖”，向世界证实了中国原创新药的研发水平。

风雨兼程同舟渡，不忘初心砥砺行

十七年的创新发展，微芯生物已形成了以深圳为总部/研发中心/GMP生产基地、成都区域总部/研发中心/GMP生产基地、北京临床研究中心及上海商业中心四位一体的现代生物医药集团版块。十七年来，微芯生物始终坚持“药品是一种特殊商品，关系人命，应立足科学而非政治、宗教和商业利益”的理念，对药品的全生命周期——从新药临床试验的志愿者到获准上市使用药品的患者，进行安全性进行监测、分析和报告，以确保患者用药安全。

西达本胺上市后，微芯生物药物警戒团队按照国家相关法规要求和伦理准则，并借鉴国制药企的先进经验，利用自发报告系统和主动监测项目开展了西达本胺上市后药品安全性监测。迄今累积了全球PTCL真实世界研究中最大的数据库。受到了包括WHO-UMC监测中心和国家ADR监测中心在内的国内不良反应监测机构专家和国际的关注和赞许。

与此同时，微芯生物主动承担起企业的社会责任，对PTCL患者开展了后续免费用药项目和慈善捐赠项目，至今，援助患者已累计近千名，援助药品价值超过一亿元人民币，实现了公司用创新科技成果为造福中国患者的初衷!

风雨兼程，不忘初心。砥砺奋进的微芯人，用深情谱写着对祖国创新药事业的坚韧和执著。未来，在国家创新政策、行业及社会各界的支持下，更具创新动力的微芯生物将继续致力于为患者提供安全、优效、可承受的创新机制的治疗药物，持续为推动中国医药行业创新发展而不懈奋斗。

急！急！急！今天就要！高分悬赏！最近3年FDA批准上市的重组蛋白的性质和特点！

重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素，近5年销售总额近430亿美元；以后依次是重组胰岛素（除“重磅炸弹”外，总销售额用Novo Nordisk的相应产品销售额进行调整，因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额）、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素（图2）。由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”，所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较，但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18，21-23]。

图2：2001-2005年“重磅炸弹”重组药物按类的销售情况。

（略）

时隔5年，占市场前3位的重组药物名次没有发生变化，只是由于Enbrel的快速增长导致各自的份额有所下降，Enbrel在2005年已上升至与GM-CSF并列第四名，α干扰素降至第六位。重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血，并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26]，其领头羊位置在未来5年将更加稳固。重组胰岛素占市场份额下降，但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战，发展可能会受到抑制。GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染，长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次，医生和患者接受程度很高，市场份额增长将一步加快。Enbrel近5年增长幅度较大，但会受到抗体药物的有力挑战。α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著[10，12]，在获得肝炎大国日本批准后，其必会有更大的增长空间。明年，NovoSeven可望成为“重磅炸弹”，会带领重组血浆蛋白使整体市场份额格局有较大调整。其他类重组药物近5年内不会形成很大市场。

图3：2001和2005年重组药物分布比例的变化（左图为2001年）。

（略）

二、研发趋势

重组药物的迅速发展有着必然性，但要持续发展，有几个问题必须解决或优化，包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。

1、生产载体与产量
生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例，在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计[27]，生产规模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV传播，但至今未进入临床研究，原因也是生产量不够 [28]。还有很多药物不仅发展中国家用不上，即便是发达国家也难以使用，估计有80%的血友病患者无药可用，主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。
哺乳动物细胞和大肠杆菌（E.coli）是上市重组药物最主要的生产载体（见图4）。E.coli用于表达不需要翻译后修饰的重组药物，如胰岛素、生长激素、β干扰素和白细胞介素等。糖蛋白重组药物除刚批准上市的ATryn以外，全部在哺乳动物细胞中表达。Activase是第一个由哺乳动物细胞表达的上市重组药物，Epogen是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。CHO细胞是最为常用的生产载体之一，其糖基化最近似人的糖基化结构，但糖基化产物是不均一的混合物。BHK细胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人视网膜细胞表达的蛋白也获得过批准。目前，哺乳动物细胞的产量亟待提高。上个世纪80年代，培养细胞密度最大达到2X106/ml，生产期7天，特异产物量为50mg/L。2004年的数据显示，细胞密度最大可达到10X106/ml，有效表达时间达到3周，表达量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，现在世界上最大的细胞发酵罐达到2万升。哺乳动物细胞生产体系还需要解决的其他问题包括无血清培养基、延迟细胞凋亡和糖基化改进等[30]。酵母细胞虽然能够糖基化，但是与人的糖基化有很大差别，为高度木糖醇型，表达的重组药物在体内半衰期很短并有潜在的免疫反应。因此，该领域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31]，能生产均一、与人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的产量可达到15g/L，是哺乳细胞的3倍，对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。

图4：上市重组药物生产载体的比例。

（略）

另一个正在取得突破的是植物表达体系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易诱发过敏，但有可能改变一些糖蛋白的功能。目前已用于10多个重组药物候选者的表达，其中1个已进入II期临床[28]。该体系尚需解决的问题有，进一步提高表达产量、通过“人源化”改造糖基化结构以及评价生产体系对环境的影响。已经有了突破的转基因动物生产方式至少在近期不会成为主流，其问题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人，可能导致抗原性的变化。欧盟人用医学制品委员会（CHMP）曾对ATryn上市提出过反对意见，理由是临床例数太少。另外，美国Genzyme公司重组人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在转基因兔奶中生产，最终换为CHO细胞生产并获得FDA批准上市[20]。转基因鸡的蛋青也可高水平表达重组药物，但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准，主要问题仍是糖基化问题。当然，如果药物是口服和局部使用，抗原性问题将可能被忽视。

2、重组药物的基因工程改造和翻译后修饰
高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似，能避免出现免疫反应。但有30%左右重组药物是经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰的（图5），也有文献指出现有上市重组蛋白药物种基因改造率达38%。改变蛋白的结构的目的是为了优化其药代动力学，但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。

图5：上市重组药物的基因改造或翻译后修饰的比例

（略）

以重组人胰岛素为例，有多种基因工程改变序列的产品，主要是B28、B29和B30位的氨基酸改变。第一个经基因工程改变的重组人胰岛素为Lispro，是B28、B29之间的颠换，使产生双聚体和多聚体的可能性比野生型降低300倍[32]，可以更快地释放入机体，起到速效的作用。缺失突变体也比较常见，ReFacto（重组凝血因子VIII，2005年销售额2.5亿美元）就是缺失突变体[33]，对体内出现因子VIII抑制物的血友病患者有较好疗效。最近研究表明，Ankyrin重复（出现在erythrocytes等中，由33个氨基酸组成，有β折角反向平行和α螺旋）有助于加强重组药物靶标识别、膜蛋白的朝向性和稳定性[34]。但是，基因工程改变序列应非常谨慎，一些很小的变化就可能导致蛋白构象较大变化，从而诱发免疫反应。翻译后修饰主要包括脂化和PEG化。脂化是指将脂肪酸共价定点连接在蛋白上，从而增加药物与血清白蛋白的亲和力，延长在血清中的循环时间，发挥长效作用。PEG化分为单一PEG化和多点PEG化，通过降低血浆清除率、降低降解和受体介导的摄入，也能达到长效的目的，同时屏蔽抗原表位提高药物的安全性。PEG-干扰素α（Pegasys和PEG-Intron）和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通过基因工程手段构建成一个蛋白，希望具有双功能或新的功能。虽然在这方面进行了大量的尝试，但是，25年来仅有3个被批准，提示其难度之大。外源蛋白更是只有1个成功例子。

3、给药途径的变革
绝大多数重组药物是注射给药或静脉途径，仅有2个是喷雾剂，如Pulmozyme即是一种液体喷雾剂。有些疾病如糖尿病、肾衰性贫血等都需要长期使用药物，注射或静脉途径的方式非常不便利，从而人们在给药途径上进行了大量的尝试。2006年，终于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰岛素Exubera获得批准在美国和欧洲上市。作为干粉，肺吸入性剂型比液体喷雾剂稳定，剂量也好掌握。当然，Exubera 价格昂贵，以至英国有关部门拒绝使用，因为每周每个病人为此要多付出18美元。无论怎样，这将改变众多糖尿病患者的治疗方式，减除他们的痛苦，也激发了其它药物替代注射途径的研究热潮。我国有几家科研机构和公司研究透皮给药和肺吸入给药方式已经取得了可喜的进展。但是，应该指出，肺吸入型胰岛素在1999年就已经进入III期临床研究[36]，至今才获得批准，难度可想而知。在这方面，最大的技术难点是给药剂量的精确度和药物稳定性等。

三、重组药物面临的问题和挑战

有分析家把重组药物市场喻为美丽的蝴蝶。但是，蝴蝶能飞多久呢？又会如何演变？换句话，重组药物市场是否进入了成熟期？近10年再没有出现对市场有较大影响的新产品类别，R&D投入相对稳定（生物公司2002-2004年连续3年的R&D总额均稳定在150亿美元[37]）都是市场过于成熟的表现，将使持续发展受到限制，这是来自其自身的挑战。客观分析其他治疗技术的发展，我们认为重组药物市场在近期不会遇上真正意义上的挑战，但潜在的威胁确实存在。

1、其他治疗药物或方法对重组药物市场的挑战
重组药物的很多适应症是由于单基因或明确的简单原因造成的某个蛋白的缺乏或功能丧失，如血友病和I型糖尿病，非常适合基因治疗。设想一下，如果能在人体内可调控地表达重组药物的基因，重组药物市场将走向何处？基因治疗在短期内是否会较大地影响重组药物市场？事实是，从1989年起，约1140个基因治疗产品进入临床研究，仅有少数几个进入临床III期研究[20]，而且没有1个在美国和欧洲上市，并有许多因为临床研究出现意外死亡而终止。目前，世界上只有我国2003年11月批准上市了以人p53基因为基础的基因治疗“今又生”。美国同类产品早已进入3期临床，迟迟未能上市的原因是美国FDA批准的基础是5年存活率的变化，而我国是以肿瘤变小为批准依据的。基因治疗要在以下关键领域取得突破才可能大批量的进入市场：目标基因传送的特异性、稳定性、可控性和抗原性。可以预见，5-10年内基因治疗难以对重组药物形成有力挑战。干细胞诱导生成胰岛（样）细胞的方法也没有得到预期的进展，走向临床的路可能比基因治疗更为遥远。抗体药物或aptamer是以特异靶向结合和抑制被结合物为作用机理的，而绝大多数重组药物是以补充蛋白（功能）为作用机理的，所以无论是抗体药物还是aptamer仅会对抑制作用为机理的重组药物产生严重挑战，如Enbrel和β干扰素。

2、重组药物仿制药时代对重组药物市场格局的影响
目前药物市场的规则是：新药专利保护期过后，将有通用名药物上市，其价格是新药的15%左右，极大影响药物利润。如，连续5年的处方药销售亚军Zocor（小分子降血脂药）的专利保护今年到期，其通用名药将不仅影响Zocor的价格也将使降血脂药物整体价格下滑。有几种在1980s的重组药物已经丧失或即将丧失专利保护，预计未来5年将有价值100亿美元以上的重组药物将失去专利，会不会涌现出一批重组药物仿制药颠覆重组药物市场？欧洲在2006年首次批准了2个重组药物仿制药上市，为人生长激素的2个不同版本，Omnitrope和Valtropin，这是否预示重组药物仿制药时代的到来？实际上，重组药物的情况远比小分子药物复杂。欧洲有生长激素、Epo、GM-CSF和胰岛素仿制药物的指导原则，但是对结构和加工较为复杂的PEG蛋白和凝血因子还没有考虑。美国如何发展重组药物仿制药还存在很大争议，美FDA还没有发布有关的指导原则。最主要的考虑是安全性，与小分子药物不同，即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方式，重组药物仿制药也难以保证与原创药完全相同。考虑生产成本和加工的复杂性，重组药物仿制药对现有市场的影响还不明显。但是，重组药物仿制药时代一定会到来，并会对重组药物市场格局产生重大影响。

3、临床安全存在风险因素
如同其他药物一样，重组药物也存在引发副作用的风险。首先，重组药物的功能并不是单一的，或者其作用程度很难精确控制，有可能导致严重的副作用。例如，有专家认为用重组促人红细胞生成素纠正癌症病人贫血的同时可能促进肿瘤的生长[26]。类似的，重组人生长激素会刺激肿瘤生长、增加血脂升高和糖尿病发病的风险。而应用tPA治疗“中风”会引起出血倾向，有研究提示与血清基质代谢蛋白酶9（MMP9）关系密切[33]。其次，患者出现针对重组药物抗体，原因主要是糖基化差异和改构产生的新抗原表位(尤其是T细胞表位)，其临床表现类型和程度难以预料。最为常见的是造成治疗效果不好甚至无效，严重时会出现致命合并症，如抗重组促人红细胞生成素抗体导致红细胞再障（RBCA）[6]，原因不明。临床安全风险是影响新药审批速度的直接因素，也势必会影响市场发展。

四、几点思考

虽然重组药物的发展面临挑战，但近期仍将以较快的速度发展，2020年前后有可能成为重组药物发展的分水岭，具体时间取决于自身的瓶颈问题是否能解决，替代疗法是否能够出现。无论如何，我们现在面临的可能是最后的发展机遇。我国重组蛋白研究非常普遍，任何一个有规模的研究机构都有基因克隆和突变的平台。许多制药企业也都有大规模细胞培养和纯化的体系，具备研发和生产重组药物的条件。但是，要抓住这次机会，必须冷静地分析形势，高起点地开展工作。

1、客观选择重组药物种类作为研发起点
重组人促红细胞生成素、胰岛素、β干扰素、GM-CSF、α干扰素、某些重组血浆蛋白等占领了重组药物绝大部分市场，近10年仅有Enbrel突破了上述蛋白种类。应该强调的是，重组药物的特征决定了这些蛋白种类是市场的主宰，是临床疗效和安全性以及市场潜力和规模的集中体现，“重磅炸药”的销售额占有重组药物市场的比重连年增大就是佐证。所以，要想得到市场的较大份额，选择上述类别的蛋白作为药物研究起点是合理的。重组人蛋白酶也有较好的发展机会。融合蛋白是重组药物中少有以特异靶向结合以及抑制为作用机理的，符合癌症、免疫性疾病的治疗发展趋势，然而，25年的经验告诉我们，融合蛋白成为治疗性蛋白的难度较大。外源蛋白由于抗原性问题要等待给药途径的突破，否则机会很小。

2、以基因工程或其他修饰方法改造现有重磅炸弹为突破口
我们不难发现，“重磅炸弹”中一半以上是经过改造的，“重磅炸弹”存在新旧产品的转变，比如，Neupogen向Neulasta转变；PEG-Intron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的发展势头。这提示我们，尽管在市场相对成熟及饱和的情况下，“重磅炸弹”的突变体仍然有很大的机会。当然，这种机会源于我们对发病机理、蛋白质化学和生理功能的透彻理解，也必须有很好的技术平台对改变后的蛋白进行系统、准确的功能和安全评价。无疑的，改变“重磅炸弹”的给药途径，将站在重组药物市场的前沿，也会为未来的抗体药物市场提供平台。

3、在生产方式和效率上取得突破参与国际竞争
只有足够的生产能力才能够占领市场和使生产成本下降。但是，建一个大型哺乳动物细胞的生产基地，大约需要5年时间和2-4亿美元投资。所以，根据我国的具体条件，可以建立中等规模哺乳动物细胞培养基地，承包国际上“重磅炸弹”的生产，目前，承包加工占总生产能力的25%，也是一个大市场。同时，从酵母的糖基化改造、植物和转基因动物的表达体系构建入手，快速形成我国特有的优势，在国际竞争中脱颖而出。即使2020年前后重组药物被其他来疗法所取代或部分取代，所建立的生产平台仍可用于新抗体药物和重组疫苗的生产，整体效益是显著的。

为什么要有FDA和CE的认证?

1.市场准入制度，这是对公司实力规模的考察，其实很简单的，即使现在有这个的要求，还是有很多黑心企业，更不敢说没有要求是什么样了。
2.社会责任，保障人民生命健康的底线。
3.医疗企业必备资质。

美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)简称FDA，FDA 是美国政府在健康与人类服务部 (DHHS) 和公共卫生部 (PHS) 中设立的执行机构之一。作为一家科学管理机构，FDA 的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。它是最早以保护消费者为主要职能的联邦机构之一。

该机构与每一位美国公民的生活都息息相关。在国际上，FDA被公认为是世界上最大的食品与药物管理机构之一。其它许多国家都通过寻求和接收 FDA 的帮助来促进并监控其该国产品的安全。

食品和药物管理局（FDA）主管：食品、药品（包括兽药）、医疗器械、食品添加剂、化妆品、动物食品及药品、酒精含量低于7%的葡萄酒饮料以及电子产品的监督检验；也包括化妆品、有辐射的产品、组合产品等与人身健康安全有关的电子产品和医疗产品。产品在使用或消费过程中产生的离子、非离子辐射影响人类健康和安全项目的测试、检验和出证。根据规定，上述产品必须经过FDA检验证明安全后，方可在市场上销售。FDA有权对生产厂家进行视察、有权对违法者提出起诉。根据监管的不同产品范围，可分为以下几个主要监管机构：

1、食品安全和实用营养中心（CFSAN):

该中心是FDA工作量最大的部门。它负责除了美国农业部管辖的肉类、家禽及蛋类以外的全美国的食品安全。尽管美国是世界上食品供应最安全的国家，但是，每年还是有大约有七千六百万食源性疾病发生，三十二万五千人因食源性疾病需要住院治疗，五千左右人死于食源性疾病。食品安全和营养中心致力于减少食源性疾病，促进食品安全。并促进各种计划，如：HACCP计划的推广实施等。

该中心的职能包括：确保在食品中添加的物质及色素的安全；确保通过生物工艺开发的食品和配料的安全；负责在正确标识食品（如成分、营养健康声明）和化妆品方面的管理活动；制定相应的政策和法规，以管理膳食补充剂、婴儿食物配方和医疗食品；确保化妆品成分及产品的安全，确保正确标识；监督和规范食品行业的售后行为；进行消费者教育和行为拓展；与州和地方政府的合作项目；协调国际食品标准和安全等。

2、药品评估和研究中心（CDER):

该中心旨在确保处方药和非处方药的安全和有效，在新药上市前对其进行评估，并监督市场上销售的一万余种药品以确保产品满足不断更新的最高标准。同时，该中心还监管电视、广播以及出版物上的药品的广告的真实性。严格监管药品，提供给消费者准确安全的信息。

3、设备安全和放射线保护健康中心（CDRH):

该中心在确保新上市的医疗器械的安全和有效。因为在世界各地有两万多家企业生产从血糖监测仪到人工心脏瓣膜等超过八万种各种类型的医疗器械。这些产品都是同人的生命息息相关的，因而该中心同时还监管全国范围内的售后服务等。对于一些象微波炉、电视机、移动电话等能产生放射线的产品，该中心也确定了一些相应的安全标准。

4、生物制品评估和研究中心（CBER):

该中心监管那些能够预防和治疗疾病的生物制品，因此比化学综合性药物更加复杂，它包括对血液、血浆、疫苗等的安全性和有效性进行科学研究。

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