动态提取技术——中药现代生产工艺新看点

动态提取技术——中药现代生产工艺新看点

在中药生产中，提取是一个重要的操作单元。但是，传统的药材提取工艺通常煎煮温度高、时间长、耗能大、有效成分损失较多。因此，中药提取工艺的现代化已成为中药产业面临的关键问题。值得关注的是，近年来，江西江中药业、山东绿叶制药等多家制药企业对中药动态提取技术进行了尝试。实践表明，这一新型提取技术既不改变传统中药提取的原有特点，同时又可保证中药有效组分群基本不变，且具有节能、得膏率高、可实现全自动控制等优点，对于解决中药提取工艺的现代化问题，不失为一个有效的手段。

提取效率明显提高

动态提取工艺的特点是在增加药材比表面积的情况下，利用机械手段，采用强制循环方式，以增加固-液相接触。在动态提取过程中，药材与溶剂之间始终保持相对浓度差，因此可提高药材中的溶质向溶剂的溶出效率。目前，动态提取方式主要有由上至下强制循环顺流式和由下至上强制循环逆流式。具体的提取工艺为：将用于提取的药材先处理成约0.5～1.0厘米大小，将其放入预热水中浸润30分钟，随后在95℃～98℃下搅拌提取1小时，再进行离心过滤、压榨、合并滤液、浓缩。

中药动态提取技术可使提取质量明显提高。如在动态提取中，由于预处理后的药材规格较小，可使提取充分、提取时间缩短(仅为传统提取工艺的44％)，从而使生产效率大大提高。由于整个提取过程保持恒定温度，使物料受热均匀，药液质量得到提高。并且在动态提取中，药液经过多级分离，从而可获得高品质的提取液，为后续浓缩、醇沉、干燥奠定了良好的基础；药渣经过离心机压榨，药渣内含水量小于15％，从而可比多功能提取罐多得药液15％～20％(多功能罐内药渣含水量约30％～35％)，因此能提高收膏率。

中药动态提取技术还有助于改善工作环境、节约能源等。由于动态提取工艺不用对药材进行煮沸处理，仅能耗就可节约50％以上；其整条生产线的物料采用管道化真空抽料方式，可避免物料在管道黏滞，符合GMP要求；并可有效地利用设备，使设备体积减小；使生产过程更加安全，并增加柔性，使生产线具有更好的操作环境；其适用范围较广，可用于水提取、醇提取、多次提取、芳香油提取等。

实现自动化控制对中药生产现代化来说是非常重要的。中药动态提取工艺可实现连续化生产，便于全自动控制，从而可提高原料、能源和设备的利用率，增加产量，缩短生产周期，减少人为的误差，降低成本，减少不合格品。

正确配置各检测控制点

一般来说，全自动控制动态提取生产线的主要设备有：水预热器，动态提取罐，提取液高位罐，下出料离心机，过滤器，储罐，超速离心机，中间储罐，双效浓缩器，浓缩储罐，清洗热水罐。

对于不同的动态提取工序，各检测控制点的配置非常关键。在动态水提取工序中，检测控制点布置方案为：对水预热器温度控制，配备热电阻、蒸汽开关阀；真空投料控制，配备真空气动开关阀、药材气动开关阀；提取罐加水控制，配备电磁流量计、加水气动开关阀；提取罐恒温定时控制，配备电阻、蒸汽调节阀；提取罐夹套压力检测报警，配备压力变送器；提取罐变频控制，配备变频器；提取罐出料控制，配备出料气动开关阀、压缩空气气动开关阀、音叉料位计和蒸馏药液气动开关阀。

在固体分离工序中，各检测控制点的布置方案为：离心机进液控制，配备液位变送器、液压控制阀、排渣气动开关阀；过滤器液位控制，配备音叉料位计、压缩空气气动开关阀、排渣气动开关阀、出料气动开关阀。

在双效浓缩工序中，各检测控制点的布置方案为：浓缩液贮罐检测报警环节，配液位变送器；一效蒸发器液相温度检测，配热电阻；一效蒸汽压力控制，配力变送器、蒸汽调节阀；一效蒸发器压力控制，配压力变送器：一效进药液流量控制，配电磁流量计；一效蒸发器液位检测，配雷达液位计；二效蒸发器液相温度检测，配热电阻；二效蒸气压力控制配压力变送器、气动调节阀；二效蒸发器压力检测，配压力变送器；二效蒸发器液位检测，配雷达液位计、气动液位调节阀；二效药液密度检测，配在线密度计。

进一步考察工艺适用性

中药动态提取技术是一门新兴的技术，其应用时间较短，目前它还存在一些不足：由于动态提取工艺较传统工艺增加了一些工序，从而使操作步骤和设备投资增加。例如由于采用动态提取工艺提取出的总浸出物增加，因此在后续分离操作中必须增加设施，以保证固-液分离的效果。动态提取对一些药材（如根茎类药材）浸出效果突出，但对另一些药材（如含淀粉多的药材）则需要采取后续的固-液分离措施。动态提取用于单方药材的浸出方便简单，但用于复方药材的提取则需要摸索适合的条件。目前与动态提取相配套的便于自动化控制的设备、工艺操作还有待完善。此外，由于传统的中药提取大多采用水煎煮法，其提取温度、时间与动态提取工艺不同，因此，在将传统提取工艺改为动态提取时，应对其有效组分群进行等同性实验，以消除可能因提取方式改变而导致的质量差异。

中药制剂前工艺中的新技术应用

从炮制后的中药材到制剂一阶段所有工艺可统称为制剂前工艺。制剂前工艺包括粉碎，提取，分离，纯化，浓缩干燥等步骤，它对成药综合生产成本，产品质量等具有很大影响。因而在评价一新药研究成果潜在价值时，不单要考查其疗效，剂型，还要对其制剂前工艺进行论证分析。近年来，新技术在制剂前工艺中的应用研究逐步深入，已在降低生产成本，减小毒副作用，提高疗效，增加制剂稳定性等方面扮演越来越重要的角色。本文对几种研究应用较为活跃的新技术作一概述。
一、超微细粉化技术
中药有效成分的溶出速度与药物粉碎度有关，同时与药物在体内的生物利用度之间存在密切关系。有人对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验，结果表明，三七药材45分钟溶出物含量和三七总皂苷溶出量大小顺序为：微粉>细粉>粗粉>颗粒。为了提高中药粉碎度，近年来，超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多，应用超声粉碎、超低温粉碎等现代超细微加工技术，可将原生药从传统粉碎工艺得到的中心粒径150～200目的粉未（75 微米以下），提高到现在的中心粒径为5～10微米以下。在该细度条件下，一般药材细胞的破壁率≥95％。这种新技术的采用，不仅适合各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效加迅速完全。
粉碎过程中不产生局部过热状态下进行，粉碎速度快，因而程度地保留了中药材中的生物活性物质及各种营养成分，提高了药效。对某些特殊药材的粉碎，根据其侍点选择恰当的方法。根据中药不同来源与性质，粉碎可采用单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。对一些富合糖分，具一定动性的药材可采用传统粉碎方法如串料法；对合脂肪油较多的药材可用串油法；对珍珠、朱砂等可采用"水飞法"；对热可塑性的物料可采用低温粉碎等方法。
二、提取技术
随着科学技术的进步，在多学科互相渗透并对浸提原理及过程深入研究的基础上，已开发出一些浸提新方法，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取，微波提取等不断应用，提高了中药制剂的质量。
半仿生提取法：即从生物药剂学的角度，将整伏药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的新的提取工艺。即先将药粉以一定pH 值的酸水提取，再用一定pH值的碱水提取，提取用水的pH值和其它工艺参数的选择，可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选。以芍药贰、甘草次酸为指标，比较芍甘止痛颗粒半仿生提取法和传统水煎煮法的提取率，结果半仿生提取法优于传统水煎煮法。以小檗碱、黄芩甙、桅子甙为指标，考查寒痛定泡腾冲剂4种提取方法，结果半仿生提取法>半仿生提取醇沉法>水提取法>水提取法醇沉法。但半仿生提取法一般只适合水溶性大极性有效成分提取。
超声提取法：是利用超声波增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的浸取方法。用超声提取法从黄枣中提取黄芩甙，提高了黄芩甙的得率。超声波是一种高频机械波。频率范围在15～60 kHz的超声，常被用于过程强化和引发化学反应。超声场主要通过超声空化向体系提供能量，瞬间空化可实现5000℃的高温和50 MPa的局部高压。超声波在有机物降解和天然物的有效成分提取等方面已有了一定的应用。超声波提取速度快，收率有可能大大超过索氏提取法，已被许多中药分析过程选为供试样处理的手段。 但超声波可能对提取物有一定的破坏作用。
超临界流体提取法（SFE）：是利用超临界状态下的流体进行萃取，从液体或固体中萃取中药材中有效成分，并进行分离的方法。一般常用超临界CO2萃取法（SFE－CO2）。其优点是：压力范围为8～30毫帕，温度为35℃～80℃，可通过调控压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，选择性地萃取中药中的某些成分，使萃取到分离可一步完成。可在接近室温条件下荤取，适用于热敏性成分的提取。超临界流体兼具气体的高度扩散性和低粘度液体的良好溶解性能，可以防止各种组分逸散和氧化，具有效率高，速度快等优点。超临界萃取过程通常在略高于萃取剂临界温度的条件下进行，减压分离产品，十分简便和安全，中药中易挥发组分或生理活性物质极少损失或破坏，没有溶剂残留，产品质量高。超临界流体已被广泛地应用于香料和油料的生产，在药物提取中的应用也开始为人们所重视，如银杏黄酮的提取。SFE－CO2技术也有一定的局限性。总体来说，它较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，对极性大、分子量太大的物质如苷类、多糖类，要加夹带剂，并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。
旋流提取法： 采用PT－1型组织搅拌机搅拌，搅拌速度为8000圈／分钟，原料不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃，处理时间为20～30分钟。旋流法（8000 圈/分钟）提取侧金盏花，对提取液中黄酮类化合物、皂甙、有机酸等进行分析，表明旋流法的提取效率提高。
加压逆流提取法： 此法是将若干提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。用此法可使冬凌草提取液浓度增加19倍，而溶剂及热能单耗分别降低40％和57％。
加酶提取法： 中药制剂中的杂质为淀粉、果胶，蛋白质等，可选择相应的酶予以分解除去。针对根中合有脂溶性、难溶于水或不溶于水成分多，通过加入淀粉部分水解产物及葡萄糟苷酶或转糖苷酶，使脂溶性或难溶于水或不溶于水的有效成分转移到水溶性苷糖中。酶反应较温和地将植物组织分解，可较大幅度提高效率。在国内，上海中药一厂应用酶法成功制备了生脉饮口服液。
微波提取（MAE）：微波是一种非电离的电磁辐射，被辐射物质的极性分子在微波电磁场中快速转向及定向排列，从而产生撕裂和相互摩擦引起发热，同时可以保证能量的快速传递和充分利用。微波辅助提取的研究表明，微波辐射诱导萃取技术具有选择性高、操作时间短、溶剂耗量少、有效成分得率高的特点，已被应用于有机污染物的提取、天然化合物及生物活性成分的提取等方面。Pare等申请了微波辅助提取材料中有机物质的专利，利用微波透明介质作为冷却剂，使提出的有机物迅速冷却并转入主体相，达到了提高提取率、减少热破坏的目的。他们利用这一工艺对薄荷、洋葱中的挥发油进行了提取。微波对某些化合物有一定降解作用，但也有学者认为由于微波提取时间很短，其破坏作用甚至可能比一般方法小，微波提取法已应用于丹参酮，橘皮果胶，重楼皂甙的提取中。
三、分离纯化技术
分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。 近年来出现几种新的分离和精制方法，如絮凝沉淀法，超滤法、高速离心法，大孔树脂吸附法、分子蒸馏法等。
絮凝沉淀法： 是在混悬的中药提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂，以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，达到精制和提高成品质量目的的新技术。絮凝剂的种类很多，有鞣质、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。用鞣酸和明胶精制小儿抗炎清热剂水提液，成品稳定性好，澄明度好，临床使用观察疗效优于原汤剂。加入蛋清絮凝剂沉降药酒枷胶体微粒和大分子物质，可减少药酒中沉淀物的出现，从而提高药酒的澄明度。将101果汁澄清剂用于玉屏风口服液的澄清，与醇沉法比较，氨基酸、多糖、黄芪甲甙总固体的量，前者的更好地保留有效成分，降低生产成本和周期。将ZTC澄清剂用于八珍口服液的制备，并与醇沉法比较，结果表明，可较好地保留中草药的指标成分。
超滤法：是一种膜分离技术，根据体系中分子的大小和性状，通过膜的筛分作用，在分子水平上进行分离，能够分离分子量为1000～1000000道尔顿的物质，起到分离、纯化、浓缩或脱盐作用，主要用于澄清度，组分纯度要求高的注射剂生产，可用来滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白质、多糖等）。超滤法制备中药注射液工艺简单，具有提高中药注射剂的澄明度、去除杂质和热原、保留更多有效成分以及部分脱色的特点。刺五加注射液、丹参注射液，香丹注射液的制备工艺均可采用超滤法。
高速离心法：是以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍，从而使沉降速度增加，加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。沉降式离心机分离药液，具有省时、省力、药液回收完全、有效成分含量高、澄明度高的特点，更适合于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。高速离心法制备的清热解毒口服液与水醇法进行比较，检测其黄酮含量，结果表明，高速离心工艺流程短，成本低，有效成分损失少，黄酮含量显著高于水醇法。
分子蒸馏法：在分离过程中，物料处于高真空、相对低温的环境，停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、低热敏性物料，尤其适合有效成分的活性对温度极为敏感的天然产物的分离，如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油。
大孔树脂吸附法：是近年来发展起来的一类有机高聚物吸附物中银杏黄酮含量稳运在26％以上。另外，大孔吸附树脂还可用于含量测定前样品的预分离。
在提取和精制过程中还可以选用两种以上工艺联用，以取得更好的效果。将经ZTC澄清剂处理过的药液再用大孔吸附树脂吸附洗脱，得到质量稳定的银杏叶提取物（GBE），其黄酮和内酯分别达26％和6％以上。用大孔树脂吸附与超滤技术联用对六味地黄丸进行精制，提取物重量只有原药材的46％，而98％的丹皮酚和86％的马钱素被保留。用吸附澄清－－高速离心－－微滤法制备菖蒲益智口服液，可以更好地除去杂质，选择性地保留有效成分，其中人参皂甙Rg1与总多糖均较醇沉工艺有所提高，并且缩短了工艺周期，实现了中药口服液的连续无醇化生产。
四、浓缩干燥技术
浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。喷雾干燥：是流化技术用于液体物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。所得产品质量好，保持原来的色香味，且易溶解。利用喷雾干燥来制备微囊的研究正在进行，它是将心料混悬在衣料的溶液中，经离心喷雾器将其喷人热气流中，所得的产品是衣料包心料而成的微囊，这种微囊粉未可直接压片，也可制备成胶囊剂、糖浆剂或混悬剂。
冷冻干燥：是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高富真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。王大林报道了一种喷雾通气冻干新技术：利用冷的空气或氮气作为介质，迅速流经冻结物，使水升华，喷雾冻干制得的产品微粒小，干燥快，时间短，均匀，流动性好，并具良好的速溶性。近年来，对膏状物料和黏稠物料干燥的研究取得较大进展。流态化技术、喷射技术、惰性载体技术则是在此研究基础上发展起来的。旋转闪蒸干燥机、热喷射气流干燥机、惰性载体干燥机均适合热敏性物料和膏状物料的干燥。

中药如何实现现代化?

(一)中药产业的定义?中药产业是指在国民经济中在中医理论指导下从事中药的经营和研究及其相关经济活动的部门。该部门以中药为专业范围，围绕人们对中药的各种需求进行分工和合作，通过一系列活动将各种资源进行组合，产生能满足人们需求的产品和服务。?(二)中药产业范畴中药产业范畴是指中药产业的专业范围。根据中药产业专业范围的不同来理解中药产业，中药产业概念有大中小之分。小产业限于对中药药品的开发与经营；中产业包括对以中药为原料的一切有形产品的开发与经营；大产业涵盖对以中医药为资源的一切有形产品和无形知识的开发与经营。?1.从中药产业的产业链来看?中药农业、中药工业、中药商业和中药知识经济产业构成了一个中药产业体系。?中药农业——以中药材采集、捕猎和栽培、养殖为主要内容。包括对野生药材的引种驯化和抚育管理，利用现代高科技对中药进行特殊方式的工业化生产，以及部分药材的产地粗加工业。中药工业——以中药饮片炮制加工、中成药制剂和中药保健品生产为主要内容。主要包括中成药工业、中药饮片工业、中药保健品工业，还包括中药制药机械、辅料、包装材料等相关产业。近几年新发展起来的植物药材提取物(中间体)也成为一项重要内容。?中药商业——以药材、饮片、中成药、保健品等市场供应为主要内容；以及与中药产业紧密相关的储藏、运输、服务业；也包括中药的出口贸易等。?中药知识经济产业——以科研、教育、信息、技术服务、技术转让等为主要内容，是一个新兴的产业，是实现中药新产品、新技术、新工艺、新设备研究开发及生产、销售的重要组成部分。?2.从中药产品的功能性来看?中药产业涵盖以中药材为原料的各种用途产品的经营和开发，中药产品包括中药药品、保健品、食品、护肤美容品、其他用途产品(如天然色素、天然香精、天然农药、各种天然工农业辅料等)。?3.从中药成分的差异性来看?中药产业包括对中药材、饮片、中成药、中药提取物、中药有效成分、中药化合物等的开发和经营。?4.从中药的指导理论来看?中药是在中医基本理论指导下用以防治疾病的药物，包括植物药、动物药和矿物药。中药产业包括对植物药、动物药和矿物药的开发经营。?5.从中药的民族特性来看?中药产业不仅包括对汉族人使用的中药的开发和经营，而且包括对中华各民族药物(如藏药、蒙药等)的开发和经营。?(三)中药产业现代化的内涵中药产业现代化的目的要与现代社会的经济和社会发展的需要相适应，要与现代科学技术和现代管理的发展相适应，要能不断满足人民群众对健康保健的需要。中药产业现代化包括两大内容——产业技术现代化和产业管理现代化。?中药产业技术现代化涉及到中药产业链的各环节和产业活动的各方面，主要是指研究开发符合市场需要的现代产品，建立中药现代研究开发体系，形成科技先导型中药产业，推进中药进入国际医药市场。?中药产业管理现代化是要实现现代市场经济体系的运行机制与组织管理体制以及现代的管理方法方式。它基本上包括政府、市场、企业三个层次的管理现代化，现代市场经济体系的运行机制与组织管理体制在中药产业发展中起到基础性的作用，建立起中药产品与要素市场体系、现代企业制度和现代的国家宏观调控体系。?技术现代化和产业管理现代化是中药产业现代化的两大内容，但两者是紧密联系在一起的，不能分开，两者相互结合相互渗透构成了中药产业现代化的内涵。一般而言，中药产业现代化的内涵应当包含下列要素：?——古朴的有丰富文化底蕴的中医药理论可以用现代科学语言表述；?——中药的工艺、立法及临床疗效可用符合中医药特点的现代化科学的方法和技术检验；?——中药的理论和方法与现代科学理论和方法相结合；?——中药发展规律的自然科学阐述；?——中药和中药知识要适应服务对象国际化和世界医疗保健观的变化；?——中药产业人才的培养和使用机制现代化；?——中药产业资源配置现代化和国际化；?——现代市场经济体系的运行机制和组织管理体制在产业发展中起基础性作用；?——学习世界先进的管理制度，组织创新和制度创新；?——中药企业现代化，企业的生产、经营和管理适应市场化、现代化和国际化要求等。?(四)中药产业现代化的目标中药产业现代化的目的是要与现代社会的社会发展和经济发展需要相适应，要与现代科学技术和现代管理的发展相适应，要能不断满足现代人对健康保健的需要。?具体而言，中药产业现代化的目标就是要在继承和发扬中医药的优势和特色基础上，充分利用现代科学技术和现代管理的方法手段，根据中医药特点借鉴国际通行的医药标准和规范，研究开发能够合法进入国际医药市场的中药产品，提高中药在国际市场的竞争能力。?从技术的角度来看，中药产业目前的现代化目标如下：?——以产业化经营和规范化生产(GAP)为特色的中药现代农业；?——以规范化生产(GMP)、统一质量标准、现代化制药技术设备为特色的中药现代工业；——适合于市场经济的以总代理、总经销和连锁经营为特色的中药现代商业；?——以中药技术创新和信息网络为主要内容的中药现代知识产业。?从管理的角度来看，中药产业目前的现代化目标如下：?——产业运行机制的现代化：现代市场机制在产业中起到基础性的作用的；?——产业组织制度的现代化：政府机构制度的主要作用在于创造一个良好的发展环境；?——企业管理制度的现代化：建立现代企业制度。

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