纳米膜分离技术为中药创新注入活力

纳米膜分离技术为中药创新注入活力

膜分离技术作为国家中药现代化重点推广高新技术，已受到医药科技人员和制药企业的广泛关注。可喜的是，近年来发展起来的纳米膜分离技术无论是在膜结构改性、防衰减、再生技术方面，还是在中药名优产品的二次开发以及企业关键技术的工程化应用方面，都取得了显着进展。有关膜分离技术和中药研究专家日前表示，在国家科技政策的大力支持下，纳米膜分离技术有望为我国中药事业的快速发展做出更大的贡献。

纳米膜分离技术优势突出

现任北京国丹药物技术开发有限公司技术总监的刘贺之主任药师与中国科学院的吴光夏研究员等合作，研究纳米膜分离技术在中药制剂方面的应用已11年。据刘贺之教授介绍，纳米膜分离技术是近年来发展起来的膜分离技术，是指膜的纳米级分离过程。其通过截留相对分子量为300~100000(被分离物料粒径相当于0.3~100纳米)的膜进行分离、纯化，包括了纳滤和部分超滤技术所能分离的量程范围，也是一种以压力为驱动的膜分离过程。由于纳米膜分离技术的截断物质相对分子量范围比反渗透大，而比部分超滤小，因此，纳米膜分离技术可以截留能通过超滤膜的部分溶质，而让不能通过反渗透膜的物质通过，从而有助于降低目的截留溶质的损失。这种技术具有操作方便、处理效率高、无污染、安全和节能等诸多优点。

助推名优产品二次开发

据刘贺之教授介绍，与超临界萃取、大孔树脂吸附等中药现代化推广技术相比，纳米膜分离技术更适合水和醇等多项溶剂提取液的分离和纯化，尤其在复方中药新药研究和名优产品的工艺改进与二次开发中，有着重要的实用价值和广泛的应用前景。近年来，他们与中国科学院的科研人员开展合作，在膜应用方面取得多项成果。如通过在复方中药新药骨参舒儿片、芹龙颗粒、乳癖康颗粒、复方扶正注射液、水芹注射液和名优产品国公酒、1-6二磷酸果糖注射液等工艺研究中应用纳米膜分离技术，解决了片剂、颗粒剂、药酒和注射液需要最大限度地去除杂质和部分微生物污染的技术问题，攻克了中药片剂“花片”、颗粒剂“板结”、药酒在贮存期出现沉淀，以及部分中药注射液除去热源的技术难题。这对从中药有效物质本质上提高中药制剂质量，防止和减少中药制剂特别是注射液的不良反应有重要意义。目前，纳米膜分离技术很快将被运用到他们合作中标的北京市科委“248工程”重大科技项目“六味地黄口服液制剂过程关键技术工程化研究”课题中。

另外，北京国丹药物技术开发有限公司的科研人员还成功地将纳米膜分离技术用于中药冻干粉针的研制中，并建立了纳米膜应用研究实验室，搭建起纳米膜分离技术在中药现代化应用研究的技术平台，以促进中、西药新药研发和老产品二次开发及其关键技术的工程化研究进程。

破解膜关键技术难题

记者了解到，近年来，中国科学院生态环境研究中心的科研人员在膜改性和清洗等关键技术研究方面取得重要成果，获得多项国家专利，解决了以往膜污染快、通量低、流速慢等制约膜分离技术发展和应用的障碍。其中，值得关注的一项进展是，科研人员采用具有独立知识产权的动态法紫外光表面光接枝技术，在中空纤维膜孔内接枝上耐污染官能团，用来调节膜孔径和提高膜的耐污染性能。该方法可明显改善和提高纳米膜的效能。另外一项重要发明是膜负压高流速清洗方法和负压脉冲清洗方法。其可使膜通透量恢复率达到95%～100%。这些技术在同仁堂药酒厂、山东新华制药厂等投入使用，使企业取得了显著的经济效益。

膜分离技术将促进中药发展

据参与讨论制定“创新药物与中药现代化‘十一五’科技发展规划”的有关专家透露，“十一五”期间，国家将重点资助通过高新技术改造传统中药产业的研究。其中很多专家建议对超临界萃取、膜分离、微波提取技术等给予重点资助。对此，刘贺之教授也表示：“推进中药现代化必须在继承和发扬中医药理论优势和特色的前提下，充分吸纳现代科学技术，不断进行技术创新、工艺创新，全面提高中药的研究开发、生产和管理水平。近年来，超临界萃取技术、膜分离技术、微波提取技术等高新技术得到较快的发展，为中药现代化发挥了重要作用，为企业创造了较大的经济效益。可以预见，在国家科技政策的大力支持下，膜分离技术将会得到更快的发展，为我国中药事业的快速发展发挥更大的作用。”

专家“把脉”中药提取物开发

近10年来，我国植物提取物的出口额从1997年的1.23亿美元上升到2006年的4.77亿美元，增长287.8%，发展之迅速，令人瞩目。（由于中药中绝数药物为植物药，因此在国内业界通常将“中药提取物”和“植物提取物”两词组等同看待。——编者注）针对种情况，在近日由中国医药生物技术协会举办的“第四届中药提取技术国际研讨会”上，与会学者在表示欣喜的同时指出，尽管出口额在不断增长，但10年来我国植物提取物在世界提取物市场中的份额并没有获得实质性的突破，1997年我国提取物的市场占有率为4.39%，2005年为4.51%，2006年约为5%，一直在4%～5%之间徘徊。成都中医药大学药学院的万德光教授认为，我国若想成为植物提取物大国还有很长的一段路要走，需要在科技创新、资源保护与开发等多个方面下工夫。
■问题1：科技含量不足，产品附加值低
从整体来看，我国绝大多数厂家的主要产品仍然停留在粗提物阶段。在1999年，低加工度、低附加值的中药原材料出口占我国中药出口总量的64%，而附加值相对较高的中药成品和中药提取物仅占16%和20%。到2006年，这一情况得到了显著改观：高端提取物产品——合成再制的苷及衍生物成为出口量的产品类型，全年出口额达到2.99亿美元，同比增长61.52%，占提取物出口总值的63%。对2006年1～6月提取物出口额排名前30位的企业的主营产品进行考查，发现部分厂家已经把高端提取物作为主要的研发和经营对象。然而，相对于1000多家提取物生产企业，30家的数量实在太低。
▲处方1：加大研发投入
万德光认为，提取物的产品结构实际上反应了厂家技术进步的程度。主要经营粗提物的厂家多属劳动密集型企业，而主要经营高端提取物的厂家则多属技术密集型企业。总的看来，我国植物提取物产业的技术体系发展较快，但并不均衡，在我国众多家从事植物提取物生产的企业中，劳动密集型企业仍占很大的比重。因此，我国植物提取物产业在技术研发方面仍应加大投入，以提高产品的科技含量，逐渐加大高端提取物的市场份额。
▲处方2：加快产业技术革新
“从粗提物发展到高端提取物，是提取物产品发展的必然趋势。这个发展过程，必须依靠技术创新，提高工艺水平和质量标准水平。”万德光指出，提高工艺水平，一方面体现在新技术、新方法的运用上，例如大孔吸附树脂技术、超临界流体萃取技术、高速逆流色谱技术、双水相萃取技术、膜分离技术等新技术已被广泛采用；另一方面还体现在提高工艺装备水平、提高产品的质量标准水平、提高分析检测技术上。现在，高效液相色谱(HPLC)、高效薄层色谱(HPTLC)、气相色谱(GC)、气相色谱/质谱联用(GC/MS)、高效液相色谱/质谱联用（HPLC-MS）等分析仪器和技术逐渐被普遍采用，指纹图谱技术也将逐步成为常规的检验技术，这些都有助于提高提取物产品的质量控制水平。
万德光特别指出，提取物生产企业在技术革新中应着重开发绿色工艺。绿色意识对于中药产品销往国际市场有很大的促进作用。2003年和2004年前5个月，绿色中药达标企业的出口平均增速大大高于同行业的平均速度，绿色中药达标企业的出口额已占到了中成药和提取物出口总值的1/6。
另外，在提取物产业中，大量采挖野生药用植物所造成的环境破坏和工厂废弃物所带来的环境污染仍很严重；而且许多提取物企业长期大量使用氯仿、丙酮等有害溶剂，其危害也不容忽视，从植物提取物产业长远发展来看，这些问题均应受到重视并得到有效解决。
▲处方3：上升到植物药层面
万德光认为，从植物提取物上升到植物药有可能是我国中药国际化的道路之一。植物药是中药进入国际市场的长远目标，植物提取物则可以为实现这个目标铺路。印度从中国大量进口粗提物，深加工后又转手国际市场，从中获得了大量利润；与此类似，我国的部分高端提取物，大量出口到欧美市场，被这些国家的制药企业制成制剂，再销售到包括我国在内的其他国家，亦从中获得了大量利润。从这个角度看，中药只有以“药”的形式被世界承认，才能体现其应有的价值。所以从植物提取物上升到植物药是我国中药产业的长远利益所在。
■问题2：生产企业良莠不齐，难以突破技术壁垒
据统计，2005年1～6月，我国共有1085家企业在进行植物提取物的进出口经营活动，其中，参与出口的企业有736家。我国现有的提取物生产和经营企业中，大型企业还不够多，不少中成药厂、精细化工企业也在生产这类提取物，而且还有较多的企业在进行类似作坊式的生产。
万德光认为，提取物生产企业数量的迅速增多，一方面固然能促进和刺激我国提取物产品的研究和生产，但同时至少存在两个方面的负面影响。第一，导致很多产品的质量标准混乱，缺乏与国际接轨的行业标准。而欧洲、美国、日本等国家和地区都对植物提取物制订了严格且详细的规范。标准的缺失必然导致我国提取物产品缺乏竞争力，无法突破国外的技术壁垒。第二，导致非良性的市场竞争。一些品种大家都能生产，为赢得市场，不少企业竞相压价或者以次充好而获得低价和销量。例如，1995年银杏叶提取物的出口价为500美元/千克，但由于国内恶性竞争，如今它的出口价已降至约25美元/千克。
▲处方1：加强行业规划
万德光认为，为了解决上述问题，我国提取物产业需要进一步加强行业规划，调整产品结构，有关行业协会应积极进行产业引导，在产业结构布局、行业资源整合等方面发挥作用。例如，为避免A、B、C、D四类企业在氢溴酸加兰他敏项目上的恶性竞争，可引导A类企业栽培黄花石蒜、B类企业生产醇浸膏、C类企业生产粗提物、D类企业生产精制产品。（海关根据企业的经营管理情况、报关情况、遵守海关法律法规情况等，对企业设置了A、B、C、D四个管理类别——编者注）这样既能保证原料供应充足，又可避免从粗提取到精制这个过程中所产生的利益流失国外，从而形成固定的、利益稳定的产业链。
▲处方2：实行市场准入制度
万德光认为，提取物产业实行市场准入制度极有可能成为行业改革的趋势。市场准入制度或许可以从两个层次进行限制。一是企业准入限制，一是产品准入限制。企业准入限制即限制硬件设施差、技术落后、管理水平低下的企业进入市场。产品准入限制则主要从产品质量角度，禁止不能达到药典或行业标准的产品进入市场。
如果实行企业准入限制则应有一个循序渐进的过程，不至影响行业的总体发展。产品准入限制应当建立在行业标准的基础之上。这不但可以扼制行业长期以来的恶性竞争，而且必将促进企业技术进步，提高产品质量。而且，若从立足于国际市场的角度来看，由于提取物出口必须符合国外药典或标准并通过有关认证，因此推行企业准入限制和产品准入限制将是提取物产业的必然选择。
▲处方3：推行GMP、GEP
“与其被动地根据市场中的问题来调整行业结构，倒不如提取物企业主动提高自身水平”，万德光认为，推行GMP、GEP等生产规范是解决上述问题的办法之一。
GMP引入我国制药业已有较长历史，已积累较多经验，易于在提取物产业推行。GMP的推行，将有助于形成基于产品质量的行业意识，并提升我国提取物企业的国际形象。GEP意为良好的提取规范，与GMP全面监控产品生产各个环节不同，GEP侧重于对提取过程进行管理，例如对提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作进行规范。GEP的推行对于提高提取物产品的质量稳定性非常有用。
▲处方4：加快行业标准建立的步伐
目前我国绝大多数提取物产品没有行业标准，建立并完善与国际接轨的行业标准对于我国提取物突破各种技术壁垒非常必要。现在我国提取物产业发展迅速，加快行业标准建立的步伐的呼声也愈来愈高。万德光介绍，中国医药保健品进出口商会提取物分会对此已做了一些工作，并授权湖南金农生物资源股份有限公司、湖南九汇现代中药公司、西安天诚医药生物工程公司、山东绿叶制药有限公司等企业为“单味植物提取物标准制定单位”。目前我国提取物出口日益扩大，可以预见，在未来3～5年内，有可能起草制定大批植物提取物行业标准。
■问题3：资源消耗增多，发展无以为继
由于平均出口价格偏低，我国中药提取物出口额的增长在很大程度上应归因于出口量的增多，这也就意味着消耗植物资源量的增多，并造成某些药用植物资源日渐减少，有可能无以为继的局面。例如石杉碱甲，由于其价格很高(约300万元/千克)，因此不少企业对之进行了大力开发，但极少有企业重视其资源植物千层塔的可持续利用。
千层塔主要系野生，栽培较困难，在经过几年的大力采挖后，可供采挖量明显减少，其药材价格已由2002年的13～15元/千克上涨到如今的60～80元/千克，且有继续上涨的趋势。
▲处方：打造可持续发展的产业链
万德光指出，如果按照目前的利用速度而不加控制，用不了几年千层塔就将被列入濒危植物目录。所以，提取物产业若想获得可持续发展，不能只从产品的角度看问题，还应从产业链的角度进行规划。要解决药用植物资源不断减少、提取产业需求不断增大这一矛盾，可以从两方面考虑。一是大力发展药用植物的育种和栽培，二是借助于生物技术，通过生物工程手段来获得所需产品。
中国医药报记者 徐亚静
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■中药提取领域应用的高新工程技术
超临界流体萃取(SCFE)：是一种以超临界流体(SCF)代替常规有机溶剂对中草药有效成分进行萃取和分离的新型技术。SCFE的优点是可在近常温条件下提取分离不同极性、不同沸点的化合物，且几乎保留全部有效成分，无有机溶剂残留；产品纯度高、收率高，操作简单、节能；通过改变萃取压力、温度或添加适当的夹带剂，可改变萃取剂的溶解性和选择性。利用SCFE提取和分离中草药成分，已引起国内外学者的关注，并进行了广泛研究，提出了许多中草药的SCFE工艺条件(或称SCFE软件)，并正逐步推广应用到生产中去。
超声提取技术：超声提取技术是近年来应用到中草药有效成分提取分离中的一种提取手段。与常规提取法(煎煮法，水蒸气蒸馏法，渗滤等)相比，具有提取时间短(＜30分钟)、提出率高(增大2～3倍)、低温提取有利于有效成分的保护等优点。目前超声技术已广泛应用于中药质量分析和少量提取中，用于大规模生产还较少，有待于进一步摸索。
酶工程技术：中草药成分复杂，有有效成分，也有如蛋白质等非需成分。非需成分一方面影响植物细胞中活性成分的浸出，另一方面也影响中药液体制剂的澄清度。选用恰当的酶，可通过酶反应较温和地将植物组织分解，加速有效成分的释放提取；选用相应的酶可将影响液体制剂的杂质如淀粉、蛋白质、果胶等分解去除，也可促进某些极性低的脂溶性成分转化为糖苷类易溶于水的成分而有利于提取。
超滤技术：超滤技术是60年代发展起来的一种以多孔性半透膜——超滤膜作为分离介质的膜分离技术，具有分离不同分子量分子的功能。近几年，国内外学者将其应用于中药提取液的澄清分离，效果良好，可与其他分离方法如高速离心法、醇处理法等结合用于中药液体制剂的澄清分离、提取、浓缩，而且还可用于除菌、除热源。目前该技术用于中药生产刚刚起步，试验研究较多，用于大规模生产还有待于进一步完善提高。
高速逆流色谱分离技术(HSCCC)：是一种不用任何固态载体或支撑体的液液分配色谱技术,其分离效率高，产品纯度高，不存在载体对样品的吸附和粘染，具有制备量大和溶剂消耗少等优点。目前，高速逆流色谱仪已成功地开发出分析型、生产型两大类，用于中草药成分的分离制备和定量分析。进样量可从毫克级到克级，进样体积可从毫升到几百毫升，不仅适用于非极性化合物的分离也适用于极性化合物的分离，还可用于中药粗提取物中各组分的分离，也可用于进一步精制。
除上述技术外，大孔吸附树脂纯化分离技术、高速离心分离技术也早已广泛应用于中药提取物的生产。

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