期待中药注射剂创新提速

期待中药注射剂创新提速

近年来，中药注射剂市场竞争非常激烈，该类产品的工艺技术创新备受企业关注，其相关技术规范和标准也不断得到充实。如2005版《中华人民共和国药典》新增了两个品种：灯盏细辛注射液和清开灵注射液，并增加了“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”等，从而为提高中药注射剂产品的生产质量，使其满足成分清楚、疗效确切、安全可靠的要求，开辟了一个良好的开端。但是，中药注射剂在化学成分和质量标准方面的要求较多，制备工艺复杂，且中药注射剂研发成本较高、投资风险大，企业对该类产品的研发和申报颇为慎重，从而使中药注射剂产品的创新速度相对较为缓慢。所以，找准中药注射剂技术创新的突破点，对于企业有效地开展该类产品的研发尤为重要。

——编者按

现状——中药注射剂发展速度较缓

目前在临床用药中占主导地位的中药产品属于中药西制类，它们的剂型和生产工艺有别于传统中成药。据统计，2004年排在中药临床用药前3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒血宁注射液；排名前10位的药品中有7个为注射产品；排名前20位的产品中，绝大部分是心脑血管类产品。中药在心脑血管疾病的治疗中发挥了重要作用。

尽管近年来中药注射剂研制品种的数量有明显上升趋势，但是，其申报数量仍较少。依据国家食品药品监督管理局药审中心网上公布的中药新药受理数据统计，在2003全年、2004全年、2005年（1～9月），占整个申报数量主导地位的剂型是口服“三剑客”：胶囊、片剂及颗粒，三者申报数量接近七成，而中药注射剂的申报数量远不及口服制剂。分析其原因不难发现，中药注射剂研发成本较高，指纹图谱、药理药效实验及临床研究会花费巨资，中药注射剂生产批件的转让价格经常会突破千万元，其投资风险较高，申报周期长，在GMP改造后资金短缺的情况下，不少企业对该类产品的研发只能望洋兴叹。

另据统计，2003年、2004年，在中药注射产品中水针的申报占60%左右。2005年1月~9月，在中药注射产品中，粉针剂的申报占据主导，达到了54％～58%，而水针占到了42%~46%；其中仍以仿制及改剂型的中药注射液为主。因此，中药注射剂的创新和发展仍有很长的一段路要走。

难点

中药材质量不够稳定

质量稳定的中药材是生产质量稳定的中药注射剂产品的先决条件。中药的活性成分大部分为生物体内次生代谢产物，少数为初生代谢产物。而生物体受产地、气候、生态环境、栽培或养殖技术等因素的影响，会产生明显的差异。不同的炮制、加工方法对中药材的成分也有明显的影响，由此造成当前中药材的质量不够稳定。且目前的常用中药材大部分为野生品，野生中药材的质量受产地和环境因素影响更大。由于中药材的质量不够稳定，导致当前中药注射剂的疗效和质量不够稳定、安全性较差。

提取制备工艺复杂

各种中药所含的有效成分往往性质不同。如果按一种方法提取、精制，有可能使某些有效成分损失；或者由于配伍上的问题，使提取成分之间产生作用，从而影响到成品的质量和疗效。

对于有效成分已经明确的中草药，其提取方法及制备工艺基本不成问题，但要制成最终的中药注射剂，其制剂工艺中有效成分的溶解度问题仍是一个难点。很多应用植物化学方法分离得到的有效成分不溶于或难溶于水,这不仅给制备注射剂带来困难,而且影响疗效。如苷类、生物碱、黄酮类等有效成分，需通过制成可溶性盐、酯和复合溶媒的方法来解决溶解度的问题。

另外，制剂的澄明度问题值得关注。中药成分复杂，由于在生产过程中杂质未被除净，尤其是鞣质、树脂、蛋白质等可形成胶体分散物并发生胶体陈化，从而使注射剂出现混浊或沉淀。

大部分质量标准有待提高

在已有国家标准的100多种中药注射剂中，由于药品标准颁布的时间不同，其质量标准不可避免地留下当年技术发展水平的“烙印”，因而水平参差不齐。目前大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，并且受药材质量、工艺、生产条件等的影响，一些产品质量不稳定,进而影响疗效。目前，除少量新药的标准外，大部分中药注射剂的质量标准有待提高。

思路

开发急、重症治疗产品

注射剂的主要优点在于药物被直接注射于组织或进入血液，起效较快，因此，注射剂主要被用于危急重症的治疗。中药的传统给药途径在抢救某些危急重症时有明显的不足，而注射剂恰恰弥补了这一点。因此，中药注射剂适应证的选择应以临床急、重症为主。

以疗效为剂型选择指标

中药注射剂的安全性通常比非注射剂差，因此只有当其具有明显的疗效优势时才有开发的价值。在立题时应该进行注射给药与非注射给药途径的比较研究，以判断和说明选择注射给药的合理性。只有某个处方的注射剂型是临床所必需才有研发的价值。

严格处方论证

对于以单味药材入药的，不应片面追求提取到单一成分。实际上有些中药被提取到单体水平后往往疗效平平。而一些中药有效部位或有效部位群往往能发挥更好的疗效，这也符合中药多种成分协同作用的特色。

中药注射剂的处方来源可以是经典方、经验方，这些处方都经过临床的检验，有效性和安全性都有一定的临床基础；还有就是对一些老品种进行二次开发，例如清开灵注射液被开发为清开灵粉针后，后者稳定性比前者有明显改善。

由于注射并非中药的传统给药途径，中医药理论不能完全用于注射剂型。因此，对两个以上药味（包括有效部位或有效成分）组成的注射剂处方，应对处方中各组分的配伍和配比进行研究，以充分说明处方的合理性。另外，药理筛选方也是研制注射剂的一个途径。

为了达到尽量减少无效成分或有害成分进入血液的目的，对于中药注射剂特别是静脉给药的注射剂，应该对其处方中各成分与疗效的关系进行深入的研究。另外，由于过敏反应是目前中药注射剂存在的主要问题之一，处方中应尽量不使用含有易导致过敏的药物成分。

重视质量标准研究

由于中药成分的复杂性，导致其注射剂的质量很难控制，因此国家规定中药注射剂必须用指纹图谱进行质量控制。中药指纹图谱的研究要明晰其主要成分，因此需要做相应的基础研究工作。这是目前很多国内企业不敢涉足中药注射剂的主要原因之一。科研人员除了执行药品注册法规和药典的相关规定外，还应针对中药注射剂的特点另行制定有关技术要求，从药理毒理及临床方面进行更多的研究，尽量在安全有效、质量可控等方面提供更多的证据，以保障临床用药的安全性。

研制新工艺、新型制剂

粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明度好、容易保存、运输方便等优点，水针改粉针是近年来剂型改制的热点。冻干粉针在物理稳定性或化学稳定性方面的优势是明显的，但并非所有的注射用产品均可使用冻干工艺，处理不当可能导致产品复溶困难，以及不能恢复药物的生物活性。因此，改制粉针，需要综合考虑处方、工艺、成本、效益等因素。

工艺技术创新是中药注射剂二次开发的必由之路。如超滤技术、冷冻干燥技术在制备工艺中的应用，乳浊液型、混悬液型注射液的开发应用，缓释、控释和靶向制剂的研究，都为中药注射剂的发展做出了有益的探索。在发展中药注射剂的过程中，应使传统的中医药理论与现代科学技术相结合,应用先进的制剂学技术研制中药注射剂的新型制剂，使中药注射剂向定向、定量给药和安全、稳定、高效方面发展。

中药品种保护指导原则 中药注射剂

中药品种保护指导原则

| 2010-07-01

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中药品种保护指导原则

1 总则

根据《中药品种保护条例》有关规定，为继承中医药传统，突出中医药特色，鼓励创新，促进提高，保护先进，保证中药品种保护工作的科学性、公正性、规范性，特制定本指导原则。

2 一般要求

2.1符合《中药品种保护条例》第六条规定的品种，可以申请一级保护。

2.1.1对特定疾病有特殊疗效，是指对某一疾病在治疗效果上能取得重大突破性进展。例如，对常见病、多发病等疾病有特殊疗效；对既往无有效治疗方法的疾病能取得明显疗效；或者对改善重大疑难疾病、危急重症或罕见疾病的终点结局（病死率、致残率等）取得重大进展。

2.1.2相当于国家一级保护野生药材物种的人工制成品是指列为国家一级保护物种药材的人工制成品；或目前虽属于二级保护物种，但其野生资源已处于濒危状态物种药材的人工制成品。

2.1.3用于预防和治疗特殊疾病中的特殊疾病，是指严重危害人民群众身体健康和正常社会生活经济秩序的重大疑难疾病、危急重症、烈性传染病和罕见病。如恶性肿瘤、终末期肾病、脑卒中、急性心肌梗塞、艾滋病、传染性非典型肺炎、人禽流感、苯酮尿症、地中海贫血等疾病。

用于预防和治疗重大疑难疾病、危急重症、烈性传染病的中药品种，其疗效应明显优于现有治疗方法。

2.2符合《中药品种保护条例》第七条规定的品种，可以申请二级保护。

2.2.1对特定疾病有显著疗效，是指能突出中医辨证用药理法特色，具有显著临床应用优势，或对主治的疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。

2.2.2从天然药物中提取的有效物质及特殊制剂，是指从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位制成的制剂，且具有临床应用优势。

2.3凡存在专利等知识产权纠纷的品种，应解决纠纷以后再办理保护事宜。

2.4企业应保证申报资料和数据的真实、完整、规范、准确。试验资料应注明出处、完成日期、原始档案存放处，印章应与试验单位名称一致，并有主要研究者签字，试验数据能够溯源。

2.5临床试验负责单位应为国家药物临床试验机构，研究的病种应与其认定的专业科室相适应，参加单位应为三级甲等医院。

二级甲等医院可参加以广泛应用的安全性评价为目的的临床研究。

2.6试验过程应符合国家食品药品监督管理局发布的各项质量管理规范的要求，试验原始资料应保存至保护期满。

2.7申请企业应具备良好的生产条件和质量管理制度，生产设备、检验仪器与申报品种的生产和质量检验相匹配，并具有良好的信誉。

2.8国家中药品种保护审评委员会在必要时可以组织对申报资料的真实性进行现场核查，对生产现场进行检查和抽样并组织检验。

2.9中药保护品种生产企业在保护期内应按时按要求完成改进意见与有关要求的各项工作。

3 初次保护

3.1初次保护申请，是指首次提出的中药品种保护申请；其他同一品种生产企业在该品种保护公告前提出的保护申请，按初次保护申请管理。

3.2申报资料应能说明申报品种的可保性，并能客观全面地反映中药品种生产工艺、质量研究、安全性评价、临床应用等方面的情况。

3.3申报品种一般应完成监测期、注册批件及其他法律法规要求的研究工作。

3.4申报品种由多家企业生产的，应由原研企业提出首次申报；若质量标准不能有效控制产品质量的，应提高并统一质量标准。

3.5综述资料包括临床、药理毒理和药学等内容的概述，并说明适用条款及申请级别的理由。

3.6临床资料

3.6.1申请一级保护品种的临床资料应能证明其对某一疾病在治疗效果上取得重大突破性进展，或用于预防和治疗特殊疾病。

3.6.2申请二级保护品种的临床资料应能证明其有显著临床应用优势，或对主治的疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。

3.6.3临床试验设计应科学合理，尤其要注意评价指标公认性、对照药的合理性及足够样本量。一般应选择阳性对照，阳性对照药的选择应遵循“公认、同类、择优”的原则，并详细说明选择依据, 必要时选择安慰剂对照。应进行与阳性对照药比较的优效性检验，或在确认申报品种有效性的前提下体现其与阳性对照药的优势。试验的样本数应符合统计学要求，且试验组病例数一般不少于300例；多个病证的，每个主要病证病例数试验组一般不少于60例。

在安全性评价中，应注重常规安全性观察，如三大常规检查、肝肾功能、心电图检查等，以及与品种自身特点和主治适应症有关的特殊安全性观察，如含有配伍禁忌品种、前期研究提

示有特殊毒性品种、注射剂等。

3.7药学资料

3.7.1原料应有法定标准，并且内容完整、项目齐全，必要时还应有较完善检测项目。

多基原药材应明确其基原，主要药味应明确产地，有相对稳定的供货渠道，并有相关证明性材料；注射剂原料药必须固定基原和产地，提供相应的保障措施。

以中药饮片投料的应提供炮制方法及标准，直接购买中药饮片的，还应明确生产企业及供货渠道。

3.7.2应提供详细的生产工艺（原料前处理、提取、纯化、浓缩、干燥、制剂成型等全过程）、主要工艺参数及质量控制指标、工艺流程图和工艺研究资料。工艺研究资料应能说明现行生产工艺的合理性，并提供工艺过程中各个环节所采取的质量保障措施。

3.7.3申报品种必须是执行国家正式药品标准的品种，药品标准应能有效地控制药品质量，注射剂标准中必须建立指纹图谱和安全性检查项目，且应有近三年企业质量检验情况汇总表及省级药品检验机构的检验报告，以说明质量标准的执行情况。

3.7.4单味药制剂的主要药效成分应清楚，并应有相应的专属性质量控制方法。

3.8改变剂型的品种应有试验资料证明其先进性和合理性。改变剂型的普通制剂，应与原剂型比较，证明其在药物稳定性、吸收利用、可控性、安全性、有效性或患者顺应性等方面具有的特点与优势。

改成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂等，应与普通制剂比较，证明其在药物释放、生物利用度、有效性或安全性等方面具有的特点与优势。

改变剂型品种还应具有显著临床应用优势，或对主治疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。

3.9对传统中成药进行重大工艺改进的品种，与原品种及同类品种比较必须在服用剂量、制剂稳定性、质量标准可控性、有效性或安全性等方面具有明显优势，并提供相关资料。

工艺改进的品种还应具有显著临床应用优势，或对主治疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。

3.10处方中含有十八反、十九畏等配伍禁忌药味，含有重金属的药味，毒性药材（系列入国务院《医疗用毒性药品管理办法》的毒性中药材），其他毒性药材日服用剂量超过药典标准，炮制品或生品的使用与传统用法不符以及临床或文献报道有安全性隐患药味的品种，应有试验资料证实其用药安全性。

3.11申报中药注射剂品种保护的，其各项技术要求不得低于现行中药注射剂的注册要求，尤其是安全性研究资料必须是在国家认定的GLP 实验室进行，并有不良反应检索报告。

3.12中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂应有中药、天然药物、化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究和临床试验资料，以证实其组方合理性。

3.13申请企业应提出在保护期内对品种改进提高计划及实施的详细步骤。如进一步完善生产过程控制，提高完善质量标准，加强基础和临床研究，完善药品说明书等。

3.13.1生产用原料药材需明确和固定产地。

3.13.2进一步研究生产全过程中影响产品质量的关键环节及技术参数，完善生产过程的质量控制和质量管理。

3.13.3进行质量标准提高和完善研究，增强检测项目的专属性，研究建立与功能主治及安全性相关的检测指标，并按国家药品标准修订程序完成标准修订工作。

3.13.4进一步开展临床和基础研究，进行更大范围的临床观察，完善使用说明书，指导药物合理应用。如应针对品种特点和现有研究资料的不足，明确主治范围、药物相互作用、特殊人群的应用、安全性评价、量效关系、作用机理、药物的体内过程、不良反应、使用禁忌、注意事项等。

4 同品种保护

4.1同品种，是指药品名称、剂型、处方都相同的品种。同品种保护申请，是指初次保护申请品种公告后，其他同品种生产企业按规定提出的保护申请。

4.2已受理同品种申请的品种，由国家中药品种保护审评委员会组织有关专家及相关单位人员进行同品种质量考核。同品种质量考核包括现场检查、抽样和检验三方面的内容。

根据工作需要，可以委托省级食品药品监管部门进行现场检查和抽样。4.2.1现场检查现场检查是以被考核品种执行的国家标准为依据，对该品种生产的全过程进行检查。4.2.2抽样按国家食品药品监督管理局制定的《药品抽样指导原则》，在企业的成品仓库抽取3批样品，抽样量应为全检量的三倍，必要时也可在市场购买并由企业确认。申报品种含多个规格的，可以抽取主要生产的一种规格，质量标准中涉及定性、定量的还应抽取相应的适量药材。4.2.3检验抽取的样品由国家中药品种保护审评委员会委托中国药品生物制品检定所或省级药品检验所按申报品种执行的国家药品标准进行检验。5 延长保护期

5.1延长保护期申请，是指中药保护品种生产企业在该品种保护期届满前按规定提出延长保护期的申请。

5.2申请延长保护的品种应能证明其对主治的疾病、证候或症状较同类品种有显著临床疗效优势。

5.3申请企业应按改进意见与有关要求完成各项工作并提交相关资料。

5.4延长保护期的品种在临床、药理毒理、药学等方面应较保护前有明显改进与提高，如生产用药材和饮片基原明确、产地固定，工艺参数明确，过程控制严格，质量标准可控完善，主治范围确切，药品说明书完善等。对有效成分和有效部位制成的制剂，其量效关系、作用机理和体内代谢过程应基本清楚。

5.5申请企业应提出在延长保护期内对品种改进提高的详细计划及实施方案。

医药行业站在“新周期”前端——专访青侨阳光卢桂凤

红刊 财经王飞

医药行业已步入新周期，mebetter（你有我优）的药将变成主流。与此同时，对于一些有前景的公司，是到了可以好好挑一挑的时候了。

2018年的医药板块表现颇不平静，上半年逆势大涨、一路高歌，下半年却在疫苗事件、医保带量采购的作用下偃旗息鼓。自12月6日集采靴子落地以来，医药板块已跌逾10%。医药股在2019年将向何处去？

青侨阳光经理卢桂凤在接受《红周刊》专访时明确表示，医药行业已步入新周期，“当需要更高的效率的时候，高价仿制药系统性回归是必然的。在长期政策明朗的情况下，可以优选有前景的公司，而且它们当前的估值也不高。”

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医药行业步入新周期 me better药将变成主流

《红周刊》：医药体制改革这么多年，您认为当前走到了怎样的节点，将会给医药行业带来怎样的变化？

卢桂凤：在1998年，中国推行了城镇职工医保，而后十几年是医保扩围的周期。这个阶段的核心逻辑是“很多人看不起病到都能看得起病”，这也是医保慢慢的从几千万人到几亿人再到全民医保逐渐扩围的过程。而在这个过程中，产生了医药行业的医保扩围红利，由于医保扩围的雨露均沾属性，医药行业整体出现大幅增长，牛股遍地。随后医保扩围的红利周期过去，进入摸索期，其中“三明模式”等都是当时的 探索 产物。再到2015年-2017年之间，医药行业进入了新的周期，这个新周期的核心主线是“普遍都看得起病到更好的看病”，这也是从医保扩围到升级的过程。同时，我认为这个过程将会贯穿未来的十年、二十年甚至三十年，而我们现在正处于新周期的前端部分。所以，很多的政策都是沿着“优质看病”这个主线慢慢展开（比如从一方独大到三方制衡，确立医保局的地位，加速审评，集采等），这个趋势也会越来越清晰。

除此之外，我认为未来的逻辑主要围绕“扶持创新，提升效率”展开。首先，因为更好的看病亟需创新，所以创新在不断地得到政策扶持。国内原来的治疗水平非常落后，国内肿瘤患者五年生存率只有30%多，美国则高达50%-60%。在这种情况下，更好疗效的创新药、医疗器械等就成了急需品，我们也可以看到，2015-2017年之间政策对创新的扶持不断加码。其次，扶持创新很费钱，这个钱的压力就需要找到合适的出口。因为医保扩围的红利期已经走完，医保增速回落到了不可逆的相对稳态水平，这时扶持创新就会对原来整个医疗体系的效率提升做出更高的要求，倒逼原来的体系提升效率。比如集采降价就是高价仿制药的回归，仿制药本质上应该是to B的业务，原来中国的仿制药企享受了过多的阶段性红利，还有鼓励民营医院、三方服务，鼓励药房剥离，分级诊疗等都是有效提高效率的途径。

未来医药行业会有越来越多的政策推出，这个推出的过程就是对创新的扶持，对效率提升的挖掘，现在看到的集采降价只是政策的一部分。

《红周刊》：您刚提到集采降价，有观点认为集采靴子落地将会带来仿制药的“末日”和创新药的“新机”，您怎么看？

卢桂凤：关于集采降价我更倾向于这是一种 游戏 规则的重塑，随着规则的改变竞争点也发生了变化。原来是品牌、渠道的竞争，现在演变成成本、质量、效率的竞争。前面已经提到，仿制药企享受了过渡期的红利，而为了更好的扶持创新，仿制药会是一个重要挤压水分的地方。所以，仿制药未来整体景气下行是相对确定的，但“仿制药的末日”这个说法却有点过，毕竟符合新的 游戏 规则的仿制药企也会受益。

我们也可以看到，在上一轮医保扩围期快结束的时候，一些高价仿制药企有一个“高度一致”的动作就是转型创新，比如科伦药业、丽珠集团、海正药业、中国生物制药（港）、石药集团（港），包括恒瑞医药在2011年之后也开始大幅加码创新药。这从侧面说明部分一线药企在用行动来给出它们自己的判断：未来走高价仿制药这条路可能是会受损的，而走创新药的路是会受益的。

至于说集采靴子落地带来创新药的“新机”，我不是很认同。其实在2015-2017年间，创新药的逻辑就在不断地展现，而本次集采只展现了过程中的一隅，这是一贯的延续，并不是一个“新机”。

《红周刊》：哪些创新药企会成为市场主流？

卢桂凤：创新药可以细分为三类，第一类是me too（你有我也有）的药，其本质是改结构避专利、提前上市，比如说贝达的埃克替尼。国内头部的药企基本都具备这个能力，而且中国的临床成本、人力成本具有相对优势，有可能做得更好。第二类是me better（你有我优）的药，其本质是在别人已经创新完成的基础上做得更好，以更好的疗效在原来的市场战胜竞争对手，比如恒瑞医药的吡咯替尼和百济神州的赞布替尼，这两种药物都比原研药好。同时这一类药物对科学的理解、对高端人才的要求以及对产品的疗效都有更高的要求，国内只有为数不多的药企可以做到。第三类是first in class（首创）新药，其本质是从无到有，即药物的开拓者。这类药的不确定风险非常大，但是 探索 成功后的前景也非常大，目前可能会有一些小企业在 探索 first in class药，但国内绝大多数药企还不具备这个能力。因此，我认为现阶段me too药是主流，但因为医保对效率的追求以及更多原研仿制药的更快上市，慢慢的me too药的压力会越来越大，mebetter药会变成主流，这也是创新药的主流。

无需回避调整 趁势选个股

《红周刊》：您认同最近医药板块的大幅回调的“原罪”是集采政策吗？

卢桂凤：我觉得集采降价对于医药股的回调应该是起到了“推波助澜”的作用，而不是核心的“原罪”。主要有以下三点原因：第一点，之所以年初医药股有较大涨幅是因为医药企业业绩较好以及多重利好政策的推行，导致市场误认为医药股即将进入牛市，但这具有一体两面属性。2017年的新版医保目录对创新升级加大了扶持力度，使得医药企业的业绩完成阶段性释放的同时也导致医保结余率下降很快，叠加随后的医保穿底风险的发生，控费的压力逐渐显现。其实这是一个连环嵌套的因果效应，可能大家对集采的认知出现了偏差。

第二点，当市场不断走熊，未来走向不是很清楚，这时候所谓的防御板块就成为了聚焦点。 历史 上，每当到了熊市的特定阶段，防御板块都会相对走强，但在熊市的偏末尾阶段防御板块也会有大幅补跌效应。很有可能年初医药股上涨就是抱团取暖效应的体现，后半年又像是到了偏末尾阶段开始补跌杀估值，当然现在是不是熊末还有待验证。

第三点，对医药行业周期阶段的误判。原来很多人会觉得医药进入了一个景气的业绩持续高增长的新周期，这是不切实际的。原来的医药行业普惠式的医保扩围红利期已经结束，未来的阶段整个行业的增速不可能太高，借鉴欧美的经验来看，只可能比GDP高一点点。而下半年市场对行业周期产生了新的认知，所以医药板块出现大幅回调。

《红周刊》：那么我们是否可以说，当前只有一部分医药股具有防御品种属性，大多数已经变得不值一看？

卢桂凤：以前医药行业处于医保扩围红利期，绝大多数的药企的业绩都在增长，区别只在于增长的多少而已。而医保扩围红利期过去，的确有很多医药股会出现业绩萎缩。所以，只有一部分医药股称得上防御品种，但不是说其它的企业不值得一看，这里面还是会有很多的机会。比如部分处于利基市场的企业，它们趁着上一轮牛市做了很多收购、有很多商誉，现金流也不太好，在今年的下杀非常剧烈。但底层的竞争优势还会继续存在、盈利还会很强，成长也很乐观，三五年后再回头看这些企业，现在看到的问题可能都不是问题。

《红周刊》：从操作上来说，选择短期回避是否明智？

卢桂凤：首先，我认为短期有很多不可预测的变量很正常，长期来看政策走向很明朗。从大方向上来说，医药行业会在走向效率提升。当需要更高的效率的时候，高价仿制药系统性回归是必然的。其次，分析医药股的估值需要分两个维度。第一，从 历史 角度看，2008年、2012年医药股估值最低在27倍，而现在只有25-26倍。所以，从这个角度来说医药股已经处于最低点了。第二，对标港股的估值，剔除一些新兴的医药公司，港股医药股估值可能只有16倍左右，A股又处于相对高位。但是回归本质，即使港股整体估值在16倍，前景好的公司的估值依然会跟着高，前景不好的公司的估值依然会比较低。A股也有很多前景很一般的公司，估值体系远没到底，但是对于一些有前景的公司，医药股目前的估值并不高。我觉得是到了可以好好挑一挑的时候了，没必要回避。

“新”“强”“特”“逆”四字主线 2019年医药股值得期待

《红周刊》：您认为投资中药和化学药公司时最主要关注它们的哪些特点？

卢桂凤：在谈中药前首先要提一点，中药理论其实有很深的东方整体论思维的痕迹，不像西药是在西方的还原论思维框架下发展壮大，这就会带来两方面影响。一方面，中药跟东方文化更贴合容易形成品牌效应占领消费者心智，包括同仁堂、片仔癀等品牌中药都会受益于这种认可；但另一方面，因为缺乏还原思维中药普遍存在分子成分不明确、临床疗效不确切的问题，在新医改逻辑下这个问题又被进一步扩大，导致中恒集团、步长制药等药企股价下滑幅度很大。所以，我觉得投资中药企业最需要关注的是品牌力和渠道，如果是直接卖给消费者，那么需要判断企业的品牌力是否足够优秀；如果是走医院渠道，那就需要留意在新医改思路下，是否有疗效不确切而被监管的风险。

化学药是西方文化的还原论思维的产物，在逻辑上那就应该是个标准品。在一个足够高效的化药行业体系里，竞争方向是两类：一类是创新药靠专利保护获得超额收益，一类是仿制药比拼质量、价格、效率。所以，我觉得投资化学药企业最需要关注的是企业所走的路线，如果是走创新药路线，那就需要看在产品的临床效果方面是否有强劲的竞争力；如果是走仿制药路线，那就需要看质量是否可靠、成本是否占优、效率是否够高。

《红周刊》：您觉得哪些中药龙头值得关注，他们的护城河是什么？

卢桂凤：前面已经提到了中药的特性，我觉得直接针对消费者的以“品牌”为主要竞争点的消费型中药值得关注，比如同仁堂、片仔癀等，其不可替代的 历史 传承和文化层面的品牌认同是很强的护城河，当然现在的价格是否有足够吸引力还需自己判断。除此之外，进入新周期，所有卖给医院、依靠医保来买单的药品都会面临一个格局重构。由于中药普遍存在疗效不确定的问题，中药注射剂压力很大，而且这种压力未来可能只增不减，适度谨慎是必要的。

《红周刊》：总体来说，您现在的医药投资逻辑是怎样的？

卢桂凤：我的投资思路简单概括就是4个字：新、强、特、逆。投新是因为“真正有临床价值的创新”在新的长周期里会是确定受益的类别；投强是因为在行业的“平原地带”、可以充分竞争的领域、在行业规范后还是会有洗牌集中的过程；投特是因为医药行业里有大量的不适合集中的“山区”，这里会有一大批盈利强劲前景乐观的小而美的“隐形冠军”；投逆是很多事件冲击会给我们带来逆境反转型的投资机会。如果这4个字多重组合共同作用，尤其是“新、强、特”如果能够和“逆”共振，可能会是比较好的机会。

《红周刊》：对于即将到来的2019年，您对医药股的走势有怎样的预期？

卢桂凤：从长远看，我认为市场会越来越充分的认识新周期。首先，创新型的药企在未来很可能有超预期的表现，但这个表现又取决于产品的表现。有真正的好产品驱动，药企的估值才可以不断地爬坡，市值也可以不断地上行。

其次，受损的医药股可能会得到修复，但估值还是会长期承压。

最后，因为医保上一轮的结余率下滑得比较严重，叠加医保的控费压力会贯穿明年一整年，所以我认为医药行业整体的大牛市概率不大，但是依然有很多药企的表现值得期待。

2009年心脑血管疾病药品的销售额及医药市场相关统计数据

统计数据显示,心脑血管疾病用药占据中药注射剂总体市场金额的58 .1%,紧随其后的肿瘤用药份额为24.4%,呼吸系统疾病占10.2%。三大领域采购金额占总体金额的92.7%。

中药注射剂已覆盖21个省市的1400多家医院。

中药注射剂产业一直处于风口浪尖上,正面是国家大力发展中药的政策基本面向好,反面则是接二连三出现不良反应事件,让消费者无所适从。

1月18日,在全国食品药品监督管理工作暨党风廉政建设工作会议上,国家食品药品监管局宣布将继续推进中药注射剂的安全性再评价,制定安全性评价技术指导原则,对重点品种开展综合评价,淘汰有严重安全隐患的品种。

据统计,目前我国中药注射剂年销售额约为200亿元,进入2009年医保目录和基本药物目录基层版的中药注射剂品种分别为46个和8个,但是接连曝光的中药注射剂不良反应事件,使中药注射剂从消费者的质疑层面演变成为一场产业危机。

安全性再评价工作的继续拉开了行业洗牌大幕,目前,我国生产中药注射剂400多家企业,其中很大一部分生产设施落后和科研投入不足的企业临近生死关头。

行业洗牌势在必行

1999-2006年,我国中药注射剂市场年均增长率超过30%,目前年销售规模已超200亿,更可喜的是,去年下半年,停滞已久的中药注射剂新药审评开始解冻。

但接二连三的不良反应事件让整个中药注射剂行业陷入信任危机,从2006年的“葛根素事件”、“鱼腥草事件”到2008年的“刺五加事件”、“茵栀黄事件”,再到2009年的“双黄连事件”和“清开灵事件”,负面影响不可低估。

据统计,目前市场上中药注射液约120多种,占整个4000多种中药不足3%的份额,而不良反应事件却占整个中药不良反应的70%左右。

广药集团方明告诉记者,在中药注射剂领域,我国一直缺少统一细化的标准,很多中药注射剂的产品都进入药品采购目录,导致产品同质化严重。随着行业门槛的提高,中小型生产企业如果不能及时补充资金,提高技术和研发实力,在这一轮竞争中将面临淘汰或被大公司兼并,粗略估计面临淘汰的比例或超过两成。

神威药业董事长李振江接受采访时表示,目前,我国中药注射剂生产企业达400多家,其中很大一部分工艺技术水平不高,生产设施落后,质量控制能力低下,科研投入不足,产品质量难以保证。另一方面临床应用不合理、使用欠规范所致,不合理的联合用药、过量用药、忽略过敏史,甚至药液浓度大、滴药过快等,都可能引发不良事件。

中投证券医药行业分析师余方升表示,针对中药注射剂存在的问题,上世纪90年代末我国就开始了第一次再评价工作。据统计,国内中药注射剂不同剂型的生产批文有1000多个,“鱼腥草事件”发生前,该类产品的生产厂家超过40家,与鱼腥草相关的注射液生产批文450多个,良莠不齐现象非常突出。

心脑血管和肿瘤领域刚性需求强

SFD A南方研究所数据显示,2006-2008年,心脑血管、抗肿瘤这两类疾病用药之和占整个中成药用药市场份额超过了50%,并有提升趋势。中药注射剂在心脑血管领域的使用比例达到了22.39%的增长率。

在心脑血管疾病领域,从2006年至2008年,用药市场总规模从608.4亿元上升至819.66亿元,年增长率在15%以上。对肿瘤疾病的预测更是惊人,预计2020年,中国将有550万新发癌症病例。

余方升指出,随着市场需求的增加,一些龙头中药注射剂品种优势明显。一方面,中药独家注射剂品种优势明显,其垄断性不亚于专利药;另一方面,在心脑血管、抗肿瘤和清热解毒领域中药注射剂发展空间巨大。

统计数据显示,心脑血管疾病用药占据中药注射剂总体市场金额的58.1%,紧随其后的肿瘤用药份额为24.4%,呼吸系统疾病占10.2%。三大领域采购金额占总体金额的92.7%。而且目前中药注射剂已是医院广泛使用的药品,已覆盖21个省市的1400多家医院。

记者了解到,益佰制药(600594,股吧)的艾迪注射液,是目前国内销售额最大的抗肿瘤中药注射剂,该产品覆盖全国700多家三甲医院,2008年销售收入4.17亿元,2009年前三个季度销售收入约3.97亿元,去年全年销售额将近5亿元,预计两三年后将成为销售额达10亿元的产品。康缘药业(600557,股吧)的银杏内酯注射液已通过了SFD A的审评,预计有望成为开闸后第一批获得新药证书的中药注射剂。

提高标准促龙头企业发展

方明说,中药的很多产品因为药理上的原因,即很多中药的药理无法像西药那样一个一个说清楚,而且产品本身受天然条件的限制,存在不稳定因素,所以导致中药注射剂很难敲开国际市场大门。

这一桎梏在2002年迎来转机,指纹图谱对中药质量的定性概念已在全世界范围内被广泛接受。在美国,FD A对植物药的质量控制也要求必须制定指纹图谱的检测标准。

中国医药(600056,股吧)企业行业协会会长于明德指出,中药注射剂与其它中药新剂型如软胶囊剂、滴丸剂、气雾剂、粉针剂等等一样,都是中药现代化进程中技术创新成果。评价药品最重要的是有效,其次是安全,再次是方便、价廉。而治病救人肯定是第一位的。近年来中药注射剂发展很快,但是行业普遍存在的标准偏低的问题应该高度关注。

国家局药品注册司司长张伟对媒体表示,中药注射剂标准提高不能“闭门造车”。提高中药注射剂标准不是单一的,要与药品再评价、药品评价性抽验等工作有机结合起来。在政府主导和引导的同时,企业也要加强责任意识,主动积极参与中药注射剂质量标准研究。

国家药典委员会副秘书长周福成说,中药注射剂是高风险品种,一直是药品标准提高的一项重点。今年药典委将优先安排中药注射剂标准提高工作,同时把更多的资金转向中药注射剂安全性基础研究上,用于涉及通用的安全性指标研究。他同时指出,提高中药注射剂标准不是单一的,而是一项系统的工作,要与药品再评价、再注册等工作综合考虑,才能取得更好的效果。

2009年下半年启动的再评价工作,将从根本上淘汰落后品种,有利于大企业做大做强,整个中药注射剂领域未来将强者恒强,并逐步开拓国际市场。

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