人工神经网络在中药领域中的应用

人工神经网络在中药领域中的应用

20世纪70年代以来，随着计算机技术的不断发展，人工神经网络（ANN）的理论与实践都得到了迅猛提高。ANN的概念来源于生物神经网络（BNN）。限于目前的理论与技术，ANN保留了脑神经网络的基本结构，反映脑神经系统的工作原理。在ANN中，记忆的信息存贮在连接权上，外部刺激通过连接通道自动激活相应的神经元，以达到自动识别的目的。因而，它是与现代计算机完全不同的系统。ANN模拟生物体中神经网络的某些结构和功能，并反过来用于工程或其他的领域。1990年以来，ANN技术在中药研究领域得到了大量地应用。因为ANN是通过自学习、自组织，对电信号及图像的直接处理过程，没有任何人为干预，该技术的应用专业性不强，非中药专业研究人员也可操作。因此，应用ANN可以更客观、公正地评价中药。

ANN在中药研究中的工作程序信号获取

运用相关技术获取全面反映中药内在质量的电信号或图像，综合评价中药。可以用色谱法（GC、HPLC等）反映中药中化学组分状况；用光谱法反映中药中各种原子的化学环境；用显微技术（显微镜、电镜等）及其他技术反映药材的形态特征。

特征提取

常用的特征提取方法主要手段是傅里叶变换、小波变换、特殊函数转换和专用的图像特征提取算法等。当然，压缩后的数据经过某种规则的变换后可恢复原来的信号。

检测

目前应用最多的是误差逆传播网络（B-P网络）。其特点是同一层内神经元不连接，在整个信号传递中不存在任何信号的反馈。输入层不具有运算功能，仅用来进行信号的分配和传递。隐含层和输出层的神经元具有运算功能，输出整个网络的最终运算结果。

在中药材分类识别中的应用

目前，中药材的人工神经网络评价在中药研究中有许多报道，也是该技术在中药研究中较有前景的领域。

1993年，蔡煜东等用B-P网络模型评价中药威灵仙的质量，采用气相色谱分析方法，对色谱峰与样品抗炎作用的复杂对应关系进行预测，预测率为100%，建立了中药威灵仙的质量评价系统。他还用B-P网络对中药厚朴的气相色谱分析得到的各组分相对含量进行分析，将12个样品分为3等，即优质厚朴、劣质厚朴及厚朴代用品，与植物学鉴定结果完全一致。

张亮等用红外光谱技术，采用B-P网络对中药雷公藤和昆明山海棠浸出物进行分类识别，识别率为90%。

乔延江等对不同来源的62个蟾蜍样品的高效液相图谱进行识别，结果准确、可靠。

苏薇薇等以苦丁茶中20种宏量、微量元素为分类特征，对78个苦丁茶样品进行分类，所得结果和生药鉴定结果一致。

笔者也对中药地榆及羌活的高效液相指纹图谱用小波变换B-P网络进行识别尝试，识别率大于95%。

以上多是以光谱或色谱技术反映化学信息，中药化学成分的复杂及多样性就更要求增加训练样本。另外，对于神经网络的建立，在进行训练时应注意中药鉴定的准确性，否则将构建错误的网络系统。

在中药制剂分析中的应用中药的有效性是不言而喻的。但由于中药化学成分的复杂性及有效成分的不确定性，对其进行质量控制也是中药行业所面临的重要问题之一。对于中药制剂是否按全处方投料，用现代分析方法检测极其复杂，甚至难于回答。在国际上得到认可的指纹图谱技术最近在国内得到初步推广。但其数据处理非常烦琐、复杂。ANN为此提供了方便。

张亮等运用二值自适应共振理论网络结合红光光谱技术对中药戊己丸的3个缺省药材的混合物进行识别，其识别率分别为85%、80%、90%，平均正确率为85%。可见ANN对中药制剂进行分析具有可行性。同时，科研工作者对一些化学药品的组分含量测定也有探讨，结果均良好，甚至好于其他方法。提示ANN也可以测定中药指标性成分的含量，说明它可以作为一种有前途的化学计量方法。

在中药药动学、药效学中的应用药物筛选是中药新药研制的前提。ANN可以用作药物分子的药效预测，根据该化学成分的理化参数（折射率、疏水性参数、取代位的电性参数等），既可以预测有无某药效，又可预测药效的大小。另外，ANN可以对中药的药动学-药效学的相关性进行分析，能非常灵活地通过自组织、自学习等功能找到药动学参数与药效学参数之间的关系，可以把药物作用时间、剂量、浓度和代谢活性物质的浓度作为输入变量，预测药效。同时，也可以根据药效学参数预测药动学参数。这种预测精度很高，预测值与目标值的相关系数一般在0.99。当然，它不能代替生理相关性，所以还不能取代动物实验为基础的分析方法。

在中药化学结构预测中的应用国外已应用ANN对化学成分的图谱（质谱、紫外光谱、红外光谱、近红外光谱、核磁共振光谱、光学折射图谱等）进行结构分析。库瑞等设计了神经网络系统用于识别判定图谱的功能团，表明该系统对某些功能团的判断正确率达94%～99.5%。除上述外，ANN还可以用于中药对照品的HPLC色谱峰纯度检查以及组方优化等。

ANN方法在科学上应用越来越广泛，尽管它仍处于发展阶段，尤其是在中药研究方面应用还较少。但相信在不久的将来，关于ANN的方法、参数、训练样本、学习过程以及预测结果都会有更加详尽的讨论。ANN在中药研究领域将会有更加广泛的应用。

陈皮化学成分研究：“陈久者良”，泡水后有这3大功效

陈皮为芸香科植物橘CitrusreticulataBlanco及其栽培变种的干燥成熟果皮，具有 理气健脾，燥湿化痰之功 。陈皮作为药用 历史 悠久，始载于《神农本草经》，名橘柚，并将其列为上品。至唐代，孟诜著《食疗本草》首次明确提出“陈皮”这一称谓。传统中医药理论认为陈皮“陈久者良”，指出陈皮需放置陈久方能作为药用。陈皮作为常用大宗药材，用途广、用量大，2015年版《中华人民共和国药典》一部共收载含陈皮的成方制剂176种，但陈化程度、陈化机理等研究相对薄弱。因此，有必要考证陈皮“ 陈久者良 ”的 历史 沿革及分析陈皮陈用现代研究现状，以期为陈皮乃至陈药“陈久者良”的研究提供参考。

本草关于陈皮“陈久者良”的论述

关于陈皮“陈久者良”，历代本草论述较多。梁代陶弘景云“ 橘皮疗气大胜，以陈久者良 ”，并在《本草经集注》中记载六味中药须陈用，“凡狼毒、枳实、橘皮、半夏、麻黄、吴茱萸皆须陈久者良，其余须精新也”。刘宋时期《雷公炮炙论》言“其橘皮年深者最妙”。至唐代，孟诜著《食疗本草》首次明确提出“陈皮”这一称谓，后世药学典籍对橘皮之“陈”多有论述;孙思邈在《千金食治》中提到陈皮“ 入药以陈久桔皮辛辣气稍和为佳 ”。至宋代，经济文化的发展带动了本草的发展，关于陈皮陈用的论述出现频率较高，《图经本草》云“收之并去肉，暴干，黄橘以陈久者入药良”;《绍兴本草》亦云“唯橘皮以陈久者佳”。《汤液本草》言“ 色红故名红皮，日久者佳，故名陈皮 ”。明代关于陈皮以“陈久者良”的观点以趋于成熟，陈嘉谟《本草蒙筌》言“久藏者名陈皮，气味辛烈，痰实气壅服妙”;《本草品汇精要》称“至十月霜降后已成熟者，味辛而黄大谓之橘皮，医家所用陈皮即经久者是也”;《本草乘雅半偈》谓“专胜在皮，虽年深日久，不但芳辛不改，转更清烈”;《药鉴》在“六陈药性”中提到“ 陈皮须用隔年陈 ”，又称陈皮“必须年久者为美”;《本草汇言》亦云“ 又他药贵新，惟橘皮贵陈 ”。

本草关于陈皮“陈久者良”原因的论述

陈皮为何需要陈久入药，历代本草亦有所论述，李中梓在《雷公炮制药性解》一书不仅指出橘皮“产广中，陈久者良”，还解释其原因为“陈皮辛苦之性，能泄肺部。金能制水，故入肝家，土不受侮，故入脾胃，采时性已极热，如人至老成，则酷性渐减，收藏又复陈久，则多历梅夏而烈气全消，温中而无燥热之患，行气而无峻削之虞。［”清代吴仪洛在《本草从新》中再次阐述陈皮“陈久者良”的观点:“橘皮，如人至老年，烈性渐减，经久而为陈皮，则多历寒暑，而躁气全消也。［16］”汪昂亦在《本草备要》中提到:“广中陈久者良，故名陈皮，陈则烈气消，无燥散之患。［17］”由此可知，古人认为橘皮久置可减少因辛燥之性而至的耗气之弊。

本草关于陈皮“陈久者良”贮藏年限的界定

关于陈皮陈化时限的界定，历代本草说法不一，有1年、2年、3年至数十年、几十年不等，也有“陈久”、“陈年”、“多年”、“经年”等不能明确具体时间的说法。如《药鉴》载有“陈皮须用隔年陈”［13］;明代《本草要略》云“陈皮隔年者方可用”;《怡堂散记》“(陈皮)新者气烈，须备广产，二三年者为上”［18］;《食鉴本草》云橘皮以“多年者尤好”［19］;元代《日用本草》“陈皮多年者更妙”等论述。

历代本草典籍主要对陈皮“陈久者良”新用、陈用的区别以及贮藏年限加以论述，而现代主要从不同贮藏年限陈皮化学成分变化、药理作用的强弱比较、贮藏年限的 探索 等几个方面对其进行科学阐释。

不同贮藏年限陈皮化学成分研究

陈皮主要含黄酮类、生物碱类、挥发油及多糖类成分 ，目前研究者对不同贮藏年限陈皮的化学成分研究主要集中在黄酮类及挥发性成分上。

黄酮类

不同贮藏年限陈皮黄酮类成分的变化，不同学者研究结果也不一致。不同贮藏年限陈皮的黄酮类成分橙皮苷含量测定结果表明陈皮贮存的时间越长 ，橙皮苷含量越高 。根据陈皮醇提物的红外指纹特征吸收，也验证了橙皮苷的含量随贮存期的延长而增加，贮存期的增加还伴随着一些有机酸或有机酯类物质的产生。比较不同年份新会陈皮总黄酮和橙皮苷含量的变化规律，结果表明贮存期越长，总黄酮含量和橙皮苷含量越高。分析不同贮藏年限陈皮中橘皮素、新橙皮苷、柚皮苷、橙皮苷、川陈皮素、槲皮素、芦丁、圣草枸杞苷的含量表明5年、3年陈皮中8种类黄酮组分的含量均高于1年、2年的陈皮和新鲜陈皮。相反，有研究表明随着贮藏年限的增加，陈皮提取物中多甲氧基黄酮的含量降低。对不同贮藏年限陈皮中总黄酮含量变化规律进行研究，表明随贮藏年限的增加其总黄酮含量有下降的趋势，但变化较微小。研究表明随着贮藏时间的增加，橙皮苷含量减少，3＇，4＇，5，7，8－五甲氧基黄酮含量随着贮藏时间延长而增加，4＇，5，7，8－四甲氧基黄酮含量随贮藏时间增加总体呈增加趋势，桔皮素和5－羟基－6，7，8，3＇，4＇－五甲氧基黄酮含量随着贮藏时间增加呈波动变化。

引起不同贮藏年限陈皮黄酮类变化的原因，也有相应的研究报道。对“陈皮需用隔年陈”进行探讨认为橙皮苷是一种黄酮类苷，由芸香糖基与橙皮苷元组成，存放时间越长，陈皮内含的芸香糖与橙皮苷元结合形成的橙皮苷越多，故含量越高。而有学者认为陈皮存放时间越长，阻碍橙皮苷从陈皮中分离出来的挥发性物质越少，故橙皮苷能更充分地被分离出来。研究表明广陈皮中5个主要活性黄酮成分(橙皮苷、川陈皮素、3，5，6，7，8，3＇，4＇－七甲氧基黄酮、桔皮素、5－羟基－6，7，8，3＇，4＇－五甲氧基黄酮)的含量随贮藏年限的不同，存在一定的变化，其变化趋势基本一致:开始时，黄酮类成分的含量随贮藏年限的延长有一定增加趋势，含量增高的原因比较复杂，既有可能与药材贮藏过程中相关酶的活性变化有关，又有可能与药材所含挥发性成分的散失有关。 首次发现黑曲霉 可以 促进陈皮中黄酮类物质的变化 ，其变化机理及其过程可能与黑曲霉相关代谢酶有关。

挥发油

研究者对挥发性成分的研究结果也不尽相同。在挥发油种类上，发现不同贮藏年限新会陈皮挥发油成分在物质种类上基本一致。认为相隔10年的新会陈皮在成分上多了一些分子量较大的醇、酮、酚、酸、酯及一些氧化物成分。 广陈皮随着贮藏年限的增加 ， 挥发性成分种类减少 ，如里那 醇、香茅醛、乙酸辛酯、香芹酚等成分随着贮藏年限的增加而逐渐消失 。更有研究者认为陈皮陈用的目的是通过其贮存日久而达到所含的挥发油挥发，其气味消失， 从而能理气调中，又不因燥性烈而伤阴 。

在挥发油含量上，研究表明挥发性成分 随贮藏时间增加损失不显著 ，也发现随着贮藏年限的延长，挥发油的效率并未降低，说明陈久的陈皮中仍然保留了挥发性药效物质。随着贮藏时间的增加，挥发性成分的含量逐渐降低。不同贮藏时期的广陈皮挥发油总体上呈现分子量较小的成分减少，分子量较大成分增加的趋势。 新鲜及陈旧陈皮样品的挥发油 ，各低沸点成分随贮藏时间 延长均有下降 ，而较高沸点成分下降缓慢。挥发油成分对伞花烃研究结果相似，3 30年陈皮对伞花烃含量先增加再降低: 3 18年不等的陈皮随着贮藏年限的延长 ，对伞花烃的 含量几乎以成倍的速率增长20 30年不等的陈皮对伞花烃的含量随着贮藏年限的增加而降低 。另外， 随着贮藏年份的增加 D－柠檬烯和β－月桂烯含量逐渐降低，而α－蒎烯和β－蒎烯含量逐渐增加。也有研究表明随存放时间的增加，D－柠檬烯含量增加，但β－芳樟醇、α－松油醇、2－甲氨基安息香酸甲酯、α－法呢烯等成分的含量会降低;γ－松油烯、异松油烯 含量先增加后降低 。

陈皮贮藏年限的 探索

目前关于不同贮藏年限陈皮的鉴别主要有性状鉴别、红外光谱鉴别和电子鼻技术鉴别等。对不同贮藏期外观性状的研究表明陈皮贮藏年限越长，其颜色越深，香气越淳而辛苦味渐减。该方法为定性鉴别且主观性较强，难以准确评价不同贮藏年限的陈皮样品。利用傅里叶变换红外光谱技术(FTIR)和相关系数比对法对不同贮藏年限陈皮甲醇提取物进行鉴别，发现陈皮醇提物的红外谱图在2851、1716和1516cm－1等处的峰强随着贮存期的增加而有着明显的渐增趋势。胡继藤等［35］采用FTIR和GC－MS分析测定不同贮藏年份的新会陈皮样品，结果表明新会陈皮药材FTIR谱图中1630cm－1与1740cm－1峰比值与年份的相关性达到0．94;GC－MS总离子流图中，β－月桂烯峰与2－甲氨基－苯甲酸甲酯峰的峰面积比值与年份的相关性达到0．89。对不同贮藏年限陈皮进行鉴别区分，依据电子鼻获取的陈皮气味信息数据，BP人工神经网络模型判别区分效果良好，对不同贮藏年限的陈皮测试集样本识别率为86．36%，对不同贮藏年限陈皮样品综合识别率达96%。

陈皮“陈久者良”品质评价

不同贮藏年限 陈皮药理作用 研究现代研究结果表明陈皮具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、祛痰平喘、解痉、抑制脂肪生成 等药理作用。结合文献资料，对不同贮藏年限陈皮药理作用的研究主要集中在抗氧化、祛痰、解痉等方面。

抗氧化作用:

陈皮所含黄酮类成分具有抗氧化活性，能够有效清除体内的自由基及毒素，预防、减少疾病的发生。采用DPPH法、FRAP法和ABTS法分别分析比较了不同贮藏年份广陈皮的抗氧化活性，并探讨黄酮类化合物含量与抗氧化性之间的相关性。结果表明，广陈皮抗氧化能力随贮藏时间增加总体呈下降趋势，不同贮藏年份广陈皮的总黄酮含量与DPPH自由基清除能力和ABTS自由基清除能力呈正相关，而与FRAP铁还原能力相关性不明显。也有研究结果表明随着贮藏年限的增加，DPPH自由基清除能力提高。利用FRAP和DPPH法评价不同成药时间陈皮提取物抗氧化活性，结果抗氧化活性随贮藏时间延长而增强，5年陈皮抗氧化活性高达11．07mg/gDW。

祛痰作用:

通过小白鼠气管段酚红法证实贮存1年与5年陈皮水煎剂对动物均能产生化痰作用，但结果表明以贮存5年者效佳。分析比较贮存年限为6个月、18个月、24个月、36个月陈皮水煎剂和挥发油的祛痰作用，结果36个月陈皮挥发油和18个月的陈皮水煎剂具有理想的祛痰效果。用酚红法以贮存期分别为6个月、18个月、30个月的陈皮药材水煎剂及其挥发油对小鼠进行了祛痰作用研究，结果表明贮存期为6个月的陈皮药材水煎剂和贮存期为18个月的陈皮药材挥发油祛痰作用较好。

解痉作用:

比较研究贮存期分别为 6个月、18个月、30个月的陈皮药材水煎剂 及其挥发油对大白兔离体十二指肠收缩活动的影响，结果表明不同贮存期陈皮水煎剂、挥发油均可降低大白兔离体十二指肠的收缩幅度和紧张度，且呈剂量依赖性，对由乙酰胆碱(Ach) 引起痉挛的十二指肠作用强度大小依次为30个月、18个月、6个月 。

不同贮藏年限陈皮临床研究通过对5年、10年、20年新会陈皮治疗功能性消化不良(FD)的临床研究， 发现20年陈皮治疗FD比5年和10年陈皮的疗效更好

陈皮自古有“ 陈久者良”一说 ，关于陈皮陈化时限的界定， 历代本草说法不一，有1年、2年、3年至数十年、几十年不等，也有“陈久”、“陈年”、“多年”、“经年”等不能明确具体时间的说法 。结合古本草与现代研究现状，究竟陈皮陈化多久方可药用仍未得到解决。究其原因是由于不同贮藏年限陈皮样品受到品种、产地、贮藏养护方法等的影响而导致品质差异性不明显，从而难以准确判定陈皮以贮藏多少年为佳。因此，应在同一产地、同一品种、同一贮藏条件下研究不同贮藏时间陈皮品质的变化，进而深入探讨陈皮贮藏年限这一科学问题。

陈皮“陈久者良”的品质评价应是不同贮藏年限陈皮“性状－成分－药效”的动态研究。因此，探究不同贮藏年限陈皮的品质应在固定采收时间、采样地点、果树树龄、贮藏养护的前提下，从不同贮藏年限陈皮性状的改变、化学成分的变化以及药理药效的不同等几个方面着手，结合物理、化学、生物学方法对其加以阐述。不同贮藏年限陈皮化学成分的变化，如对伞花烃、橙皮苷，对其药理作用以及药效的发挥有何影响?是否能解释陈皮“陈久者良”的机制?对伞花烃可以直接用于软饮料、冰制食品、糖果、口香糖、调味料中;用于制成软胶囊，用作镇咳、祛痰药、治疗慢性气管炎。而橙皮苷具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、调节免疫力、防辐射、保护心血管系统等多种药理活性［57］。这些成分的改变是否影响陈皮药效作用，还需进一步结合药理药效对其加以研究。

目前主要基于化学成分变化、药理作用强弱探讨陈皮“陈久者良”，而陈皮陈用的机制机理现代研究相对薄弱。李中梓在《雷公炮制药性解》中指出陈皮“多历梅夏而烈气全消”，梅夏季节多雨，微生物生长代谢旺盛而导致酶活性变化，进而影响陈皮次生代谢产物的积累。课题组前期由既往以中药为背景研究陈皮“陈久者良”转变为以微生物为背景研究陈皮陈化过程、机理及其对中药品质的影响，并首次发现黑曲霉促进陈皮中黄酮类物质的增加，其变化机理及其过程可能与黑曲霉相关代谢酶有关。

因此，下一步应应用微生物学、食品生物化学、分子生物学、分析化学、贮藏养护学等多学科结合方法深入探讨不同贮藏年限陈皮所分离微生物与酶活性、化学成分、药理作用变化的相关性，阐明陈皮陈化机理以阐释陈皮乃至陈药“陈久者良”的科学内涵。在明确陈皮陈化机理后，应 探索 是否有“人工催陈”方法来缩短陈化时间、减少经济的损失、资源的浪费。

参考文献

人工神经网络的特点和优越性

人工神经网络的特点和优越性，主要表现在三个方面：

第一，具有自学习功能。例如实现图像识别时，只在先把许多不同的图像样板和对应的应识别的结果输入人工神经网络，网络就会通过自学习功能，慢慢学会识别类似的图像。自学习功能对于预测有特别重要的意义。

预期未来的人工神经网络计算机将为人类提供经济预测、市场预测、效益预测，其应用前途是很远大的。

第二，具有联想存储功能。用人工神经网络的反馈网络就可以实现这种联想。

第三，具有高速寻找优化解的能力。寻找一个复杂问题的优化解，往往需要很大的计算量，利用一个针对某问题而设计的反馈型人工神经网络，发挥计算机的高速运算能力，可能很快找到优化解。

人工神经网络是1943年，心理学家W.S.McCulloch和数理逻辑学家W.Pitts提出来。

他们通过MP模型提出了神经元的形式化数学描述和网络结构方法，证明了单个神经元能执行逻辑功能，从而开创了人工神经网络研究的时代。

把这种网络看作一种运算模型，由大量的节点（或称神经元）之间相互联接构成。每个节点代表一种特定的输出函数，称为激活函数。每两个节点间的连接都代表一个对于通过该连接信号的加权值，称之为权重（weight），神经网络就是通过这种方式来模拟人类的记忆。

1949年，心理学家提出了突触联系强度可变的设想。60年代，人工神经网络得到了进一步发展，更完善的神经网络模型被提出，其中包括感知器和自适应线性元件等。M.Minsky等仔细分析了以感知器为代表的神经网络系统的功能及局限后，于1969年出版了《Perceptron》一书，指出感知器不能解决高阶谓词问题。

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