水飞蓟素药理研究进展

在众多的抗自由基天然产物中，水飞蓟素（silymarin）为少数几个在临床上广泛使用的药物之一，而且经过近30年的临床检验，证明该药的确切疗效和极低的毒性。近年来对该药的研究较为活跃，归纳该药的主要作用特点有以下几点：

1抗自由基活性

水飞蓟素对于由CCl4、半乳糖胺、醇类和其它肝毒素（如Amanitaphalleodes）造成肝损害有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由CCl4

代谢物引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶Ⅱ（NADPH）单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。Carlos等人用化学发光法测定水飞蓟宾（silybin）和水飞蓟素体外抗超氧阴离子O2-、羟基自由基、烷氧基自由基的作用。水飞蓟素和水飞蓟宾能抑制H2-O2-luminol产生的化学发光。采用此种方法可以判断物质的抗氧化能力。与（＋）儿茶素（carechin）和VitE相比，抑制此体系化学发生50％时，水飞蓟素的浓度为0.30μg／mL，水飞蓟宾为0.75μg／mL，儿茶素为25ng／mL，VitE为30μg／mL。水飞蓟素和水飞蓟宾抑制luminol-过氧化酶产生的化学发光，则表示其抗超氧阴离子的作用。与SOD比较，抑制化学发光50％时，SOD的浓度为3.2ng/mL、水飞蓟素为0.8μg/mL、水飞蓟宾为5.5μg／mL，说明水飞蓟素和水飞蓟宾抗超氧阴离子作用较弱。采用特丁基氢过氧化物与亚铁离子的化学发光法，来判定水飞蓟宾和水飞蓟素对烷氧基自由基的作用。抑制化学发光50％时，水飞蓟素浓度为1.6μg／mL、水飞蓟宾为2.8μg／mL、VitE为2.5μg/mL。这个结果表明水飞蓟素和水飞蓟宾对烷氧基自由基有非常强的清除作用。H2O2被催化能生成氧气（O2），通过测定生成O2的量，可以间接判定H2O2对物质的氧化作用，但无论是SOD还是水飞蓟宾二琥珀酸酯二钠盐（SDH）都不能改变O2的生成速度，表明他们两者都无清除H2O2的作用。采用脱氧核糖法测定SDH对羟基自由基的清除作用，其结果表明SDH不象其它黄酮类抗氧剂，如槲皮素和myricetin，SDH在含有Fe3+-EDTA和H2O2的体系中不刺激·OH的生成，而且无论是否存在EDTA，均能抑制脱氧核糖的降解。SDH在无EDTA存在时也能抑制脱氧核糖降解，说明它具有一定金属离子络合能力，但这种作用并不与其浓度成正比，只能说明络合能力较弱。而且实验表明SDH能与·OH迅速结合，其反应速度常数为K=（1.0～1.2）×1010／ms。

2抗脂质过氧化作用

水飞蓟素和水飞蓟宾为抗氧自由基活性物质。其抗脂质过氧化的作用已经被实验证实。Philippe等人报道水飞蓟素对由CCl4诱导所致脂质过氧化的保护作用，并讨论了作用机制，指出水飞蓟素具有防止CCl4诱导的脂质过氧化作用，即水飞蓟素减少CCl4的代谢激活生成的自由基和对这些自由基有清除作用。

水飞蓟宾或水飞蓟素能使CCl4对脂质的共价结合明显减少。CCl4所致的脂质过氧化被水飞蓟素和水飞蓟宾分别减少72％和32％。Valenguela等人报道SDH对由NADPH-Fe2+-ADP和特丁基氢过氧化物诱发微粒体脂过氧化抑制作用。评价脂质过氧化的方法为测定生成的丙二醛和化学发光。结果表明水飞蓟素对·OH的清除作用强于对丁氧基自由基的清除作用。·OH自由基可攻击脂肪酸、蛋白质核酸，导致组织损伤。在所有活性氧自由基中，·OH引起的损害最大。Bindoli等人研究了水飞蓟素在线粒体和微粒体中抗Fe2+-抗坏血酸或NADPH-Fe2+-ADA诱发的脂质过氧化作用。通过O2摄入量、丙二醛生成和线粒体膨胀来确定水飞蓟素的抗脂质过氧化作用。在其实验中，当水飞蓟素先于Fe2+-抗坏血酸加入线粒体时，其浓度为3μmol/L即可产生抗脂质过氧化作用，而在20μmol／L时则完全抑制由Fe2+-抗坏血酸引发的脂质过氧化作用。反之将Fe2+-抗坏血酸先于水飞蓟素加入线粒体中时，水飞蓟素在80μmol／L时，完全抑制Fe2+-抗坏血酸诱发的脂质过氧化。水飞蓟素抗由Fe2+-抗坏血酸诱发脂质过氧化作用。可以从O2摄入量和丙二醛的生成量中观察到，水飞蓟素在25μmol／L时，可完全抑制脂质过氧化发生，并且在等摩尔浓度时，水飞蓟素在线粒体中抗脂质过氧化作用为α-生育酚的10倍。在肝微粒体内，水飞蓟素能抑制由NADPH-Fe2+-ADP诱导的脂质过氧化。其浓度与在线粒体内抑制脂质过氧化的浓度大致相同。Valenguela等人研究了水飞蓟素对由乙醇诱导的肝脂质过氧化的抑制作用，当口服乙醇时，由于乙醇被细胞色素P45201E1氧化代谢，生成烷氧基自由基，它使肝脂质过氧化，产生丙二醛和促使化学发光加强。同时，也使肝中的谷胱甘肽（GSH）减少了36％，氧化型谷胱甘肽（GSSG）增加128％，GSH／GSSG比值减少。然而预先给予水飞蓟素时，当单独给乙醇时，丙二醛的生成和化学发光加强受到完全抑制。这表示由乙醇引起的肝脂质过氧化受到抑制。水飞蓟自己本身能作为自由基清除剂，特别是对由细胞色素P45201E1代谢激活所生成的乙氧基自由基有较强的清除作用。通过灭活这些自由基，水飞蓟素阻碍这些自由基与不饱和脂肪酸的作用。水飞蓟素能使肝中总GSH增加32％。我国学者芮耀诚等人研究了水飞蓟宾对缺血-再灌注脑产生氧自由基、脂质过氧化物及白三烯（LT）的影响。以脑缺血沙土鼠为模型，将SOD和丙二醛作为指标，观察药物对氧自由基、LT及脂质过氧化的作用。脑缺血-再灌注损伤引起脑组织中SOD和MDA含量的显著变化，SOD值降低、MDA升高，ip水飞蓟宾100，200，400mg／kg，使沙土鼠脑缺血损伤后的SOD含量显著升高，MDA显著降低。脑缺血30min，再灌注30min后，LT含量显著升高，水飞蓟宾（200mg／kg）能显著降低缺血-再灌注引起的LT升高。Antonello等人给小鼠服高铁饮食并服用水飞蓟宾100mg（kg·d），4个月后测定其脂质过氧化，其结果表明肝的GSH水平增高，特别是GSSG水平也增高，这虽然与常规细胞氧化应激时，GSH减少相矛盾，但是高水平的GSSG反映了由GSH过氧酶代谢脂质氢过氧化，而使GSH氧化加剧。实验结果还表明，使用水飞蓟宾能防止脂质过氧化和肝GSH增加。而且还说明水飞蓟素也为铁离子络合剂，即水飞蓟宾通过双重作用减少铁离子超载所致的毒性。

3抗脂氧酶作用

Dgle等人发现脂氧酶抑制剂对冷束缚应激所成的胃溃疡有较强的抑制作用。并指出其溃疡生成涉及LT。而水飞蓟素在其实验模型中，显示具有较好脂氧酶抑制作用。其抗溃疡作用优于雷尼替丁，溃疡指数（ulcerindex）为（0.58士0.34）％。Fiebrich等在体外实验也证明水飞蓟素为脂氧酶抑制剂和前列腺素合成酶抑制剂。Pueria等人研究水飞蓟素在各种炎症模型上和白细胞迁移的药理作用，表明水飞蓟素对由角叉菜胶引起急性炎症的抑制作用，其ED50为62.42mg／kg。水飞蓟素对由甲苯引起的小鼠耳水肿型作用，依据临床给药不同而产生不同药效。局部给药时的抑制率为44.52％，而吲哚美辛为35.96％，而经腹腔内给药作用较低，说明其生物利用度较低。水飞蓟素在高剂量时能抑制由角叉菜胶所致的白细胞浸润，ED50为73.34mg／kg，而且中性白细胞迁移也明显减少。这表明水飞蓟素在体内有较强的抗炎作用，正是由于水飞蓟素的抗自由基作用，使其能抑制环氧酶和脂氧酶，并预示水飞蓟素除保肝作用外，还可作为抗炎药物使用。我国学者林爱友等人认为脑组织和脑血管含有丰富的脂氧酶，具有合成LT的能力，脑缺血时LT释放增加。以槲皮素为对照，研究了水飞蓟宾对培养猪脑基底动脉合成及释放LT的影响。其研究结果表明水飞蓟宾同槲皮素一样，具有抑制脑血管内5-脂氧酶合成和释放LT的作用，这揭示水飞蓟宾对脑缺血具有保护作用。

4抗GSH徘空作用

GSH被认为是对抗化学诱导细胞毒最重要的生物分子。GSH能参与活性异生物质的清除、氢过氧化物的还原或直接清除自由基。GSH在异生物质诱导肝损伤中的保护作用已经为实验所证实。水飞蓟素和SDH具有对异生物质，包括毒伞素（phalloidin）、鹅膏蕈碱（α-amanitin）、镨（praseodymium）、CCl4、乙硫酰胺（ethione）引起肝毒性具有保护作用。水飞蓟素不同于其它抗氧化的黄酮类似物，它可以增加肝和其它组织中GSH水平。已发现服用水飞蓟素后，在肝、肠、胃等消化器官中，GSH增加，说明水飞蓟素能增加氨基酸的内脏通透性，这使GSH合成增加，并且抑制由胆汁释放GSH。在非消化器如肺、脾、肾等器官，水飞蓟素不能影响其水平变化，在肾中其GSH水平稍有降低，这说明肾在体内是一个血浆GSH降解的主要部位。水飞蓟素使GSH在消化器官内增加，可以保护上述组织免受异生物质的损害，起到解毒作用。有报道使用SDH可以使服用过量乙酰胺苯酚小鼠肝中GSH增加，并且消除其药害作用。

5抗肿瘤作用

各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，应用抗氧化剂，特别是自由基清除剂可以防止这一过程的发生。水飞蓟素作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗恶性肿瘤的作用。近两年来对水飞蓟素的抗肿瘤作用研究得特别活跃。Ahmad等人研究了水飞蓟素对引起小鼠皮肤肿瘤增长的若干个皮肤肿瘤起动因子（EGFR）的防护作用，实验证明这些皮肤肿瘤增长因子的作用完全可以被水飞蓟素抑制。在其研究中，使用含有EGFR表达的表皮肿瘤细胞A431，评价水飞蓟素抗皮肤肿瘤的增长作用和由于激活EGFR导致细胞循环过程紊乱。用水飞蓟素处理过的细胞，完全抑制了配基诱导EGFR激活，并且不影响蛋白质水平。使用水飞蓟素也可导致酪氨酸磷酸化，在水飞蓟素抑制EGFR激活过伴有EGFR内激酶活性受到抑制，用水飞蓟素处理细胞显示了对DNA合成及细胞增长的抑制。上述结果表示水飞蓟素对皮肤病的化学防护作用是由EGFR信息修补体系调节所致。由于表皮生长因子受体和其家族的表皮生长因子在前列腺癌中起重要作用，因此，抑制表皮生长因子就成为一种防治前列腺癌的研究方向。Zi等人证明水飞蓟素能抑制人前列腺癌Dul45细胞的增长。用人乳腺肿瘤细胞MDA-MB468测定了水飞蓟素的活性，结果显示出极大的抑制作用。Zi等人还报道了水飞蓟素对12-O-四癸酰基佛波醇-13-酸酯（TDA）和oradaicacid（OA）引起小鼠皮肤肿瘤有抑制作用，预先以水飞蓟素处理小鼠皮肤然后加入TPA或OA，则其诱发肿瘤作用被抑制，同时由TPA和OA引起的肿瘤坏死因子（TNFα）的RNA在小鼠皮肤上表达也被完全抑制。巨噬细胞产生的TNFα在肝脏类症损伤中起非重要的作用，如重症肝炎和慢性肝炎等病人体内产生TNFα的能力均高于正常人，肝脏表面存在大量的TNFα受体，在脂多糖（LPS）所致的肝损伤中，TNFα是一个关键性介质。我国学者张俊年等人也研究了水飞蓟宾对肝脏类症损伤、TNF产生及其生物活性的影响。结果表明：水飞蓟宾在体内外均可显著抑制LPS诱导TNF产生，在体外能抑制TNF对肝细胞因子GSG-7701和成纤维细胞系L929的细胞毒作用：在体内对LPS诱导的痤疮丙酸杆菌致敏的小鼠肝脏类症损伤有保护作用。这表明水飞蓟素的保肝作用机制可能与其抑制TNF的产生和活性有关。

6降血脂作用

动脉粥样硬化（atherosclerosis）是心、脑血管病的重要病理基础，血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化形成的重要危险因素。大量临床试验证明，血浆甘油三酯（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平下降，都会使冠心病的危险性增加，与此相反，降低血浆TC和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样硬化病变的进展，减少冠心病的危险性。极低密度脂蛋白（VLDL）和TC可能不是独立的危险因素，但是它们与心血管病的死亡率也有明显联系，所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段之一。水飞蓟素体外实验具有抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A的作用。Krecman等人研究水飞蓟素对高胆固醇饮食小鼠引起血胆固醇过多症的抑制并以丙丁酚作对照药。其结果表明：水飞蓟素和丙丁酚对总胆固醇和VLDL-C和LDL-C及亚型HDLa和HDLb都有显著升高作用，但丙丁酚只有降低作用。

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