对《中药新药治疗骨坏死的临床研究指导原则》的商讨

对《中药新药治疗骨坏死的临床研究指导原则》的商讨

骨坏死疾病通常由于骨折、脱位、减压病、放射损伤、长期服激素、痛风、镰状贫血等引起，临床以股骨头无菌性坏死最为常见。由于股骨头无菌性坏死病因较复杂，病程长，药物治疗有一定难度。因此，开展中医药治疗该病的临床研究尤为重要。根据长期的临床研究和治疗观察，我们拟对《中药新药治疗骨坏死疾病的临床研究指导原则》(以下简称《原则》)提出以下一些问题，与同行商讨。

1　关于诊断标准问题

《原则》对股骨头无菌性坏死的分期标准，是按其临床X线表现来分期的，分Ⅰ～Ⅵ期。根据临床治疗观察发现，药物对该病的保守治疗最佳适用期为Ⅰ～Ⅱ期。而从该病的病变过程看，处在Ⅰ期的病人，其临床X线表现不明显，如果单从X线改变上难发现病变，容易出现漏诊现象。所以随着诊断技术的提高，应该增加如CT、MR等检查项目，并作为该病的诊断标准的依据之一。

2　关于疗程的确定问题

《原则》中将该病的疗程确定为3个月，据临床观察，一般病人通过3个月治疗后，其药物的疗效还难以完全体现出来。鉴于目前对该病的临床疗效观察尚未完全清楚，因此，在临床研究中，应该增加对疗程与疗效关系的研究，如考察2个疗程是否优于1个疗程，以此来观察和评价药物的疗效。

3　关于病例数的选择问题

股骨头无菌性坏死是骨科领域的疑难病症之一，病因较为复杂，治疗时间相对较长，而病人的来源较少，这就为该病的临床病例选择提出难题。如何解决这一矛盾?笔者认为，根据该病的特殊性及复杂性，对其病例数的选择应与一般的常见病、多发病有所区别(一般要求对照组100例，实验组300例)，是否在保证临床研究科学性的前提下，适当减少临床观察的病例数，而把重点放在提高单个病例的研究质量上。

4　关于疗效判定标准问题

《原则》中将疗效判定标准分为临床疗效判定标准和X线检查疗效判定标准。而临床疗效判定标准是以“疼痛程度”和“关节活动情况”为指标，这样只是考查了病人治疗后的状态，而忽略了治疗中病人症状的变化过程。实际上“疼痛”症状在股骨头坏死病人中有一自然的变化过程，如股骨头无菌性坏死的Ⅱ、Ⅲ期，病人的疼痛症状较为明显，而在VI期，疼痛会自然减轻，这一因素在评定时应予以考虑。疼痛是困扰病人生活的主要症状，不是判定疗效的主要标准，必须参照X线情况。此外，《原则》对X线检查疗效判定标准的描述比较笼统，不具操作性。因此，在确定本病的疗效判定标准时，既要考虑到病人治疗前后症状的改变，又必须参照病人的基线标准(Baseline)。在X线检查疗效判定中，还应考虑到骨小梁的变化、坏死面积的变化以及骨密度的改变等因素，可以通过作半定量或定量观察，如观察骨小梁的变化，从其生成→紊乱→规则→致密；观察坏死面积变化，从其维持不变→缩小20%以上→缩小30%以上等等，并借助图像分析仪来综合分析和评价X线的变化，从而真实地反映药物的疗效。

5　关于合并用药问题

股骨头缺血性坏死病因复杂，治疗难度大，在临床上不排除有合并用药及按摩、牵引等综合治疗。因此，在评价分析药物疗效时，应当选用适当的实验方法和统计方法，以更客观真实地反映观察药物的疗效。

北京王凤仪教授简介？

王凤仪教授,原北京市鼓楼中医院注册执业医师,主任医师。原北京鼓楼中医医院业务院长,股骨头坏死专科学科带头人。王凤仪教授从事中西医结合保守治疗股骨头坏死,和新药开发工作32年,目前,应邀在武汉、郑州、淄博,吉林,济南,等城市进行学术交流和会论。对股骨头坏死的诊断治疗、预后,疗效评定积累了丰富的经验。在全国享有盛誉、目前正在编著《中西医结合治疗股骨头坏死》一书,预计3年之内正式出版发行。有道是：蜡炬成灰泪始干。79岁高龄,不仅培养传承了几名弟子,还为众多骨病患者的健康,奔赴在临床第一线

“商议”和“商讨”的不同！

主要区别是，意思不同、侧重点不同、引证解释不同，具体如下：

一、意思不同

1、商议

指为了对取得一致意见而进行讨论、建议。

2、商讨

指商量讨论。

二、侧重点不同

1、商议

讨论、建议。

2、商讨

讨论、商量。

三、引证解释不同

1、商议

周而复《上海的早晨》第一部二：“梅佐贤受徐义德的委托，特地选择了闹市中这个幽静的所在来和他商议。”

2、商讨

郭绍虞?《中国文学批评史》三之十八：“他们受到家庭环境的薰染，自修有典籍，教养有父兄，商讨切磋有师友。”

-商议

-商讨

中药新药质量研究与中药新药质量标准研究的区别

中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中药新药是未曾在中国境上市销售的中药,主要包含新的有效成分、有效部位以与复方制剂等。其中,有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似,不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物,理化性质与生物活性大多相似,故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药
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中一般至少含有50%以上一样结构类型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的,其中有效成分大多不明确,且所含成分的种类多、含量低,在对相关成分进行分析时,分离难、干扰大。这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。
1 中药新药质量标准研究的特点
1.1 探索性
1.1.1 相关基础研究 如需明确特定中药致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的
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成分分析等,这些工作属新药研究中基础性研究的畴,也是探索性的工作。有了充分的相关基础研究的支撑,才能建立起可控性较强的质量标准。回顾中药质量标准研究的发展历史,可以看出,是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。
1.1.2 质控指标的选择 选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性与有效性关联起来,不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂,可在质量标准中建立pH
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检查项,避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟采用苷元类成分为质控指标的,需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。
1.1.3 分析方法的研究 质量标准中分析方法的研究也是探
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索性的工作。中药所含成分较复杂,需要根据产品的特点进行
研究,尽可能排除干扰,建立具专属性的分析方法。从历年来新
药转正标准所收载的分析方法看,紫外分光光度法、薄层扫描
法等不断减少,而高效液相色谱、气相色谱法不断增加,中药分
析方法的专属性与准确性增强。同时,一些新的方法也在中药
分析中得到应用,如用于多糖类成分的分子量与分子量分布检
查、用于注射剂的指纹图谱等。
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1.1.4 生物学方法研究 近年来,为提高中药复方制剂质量标准的可控性,有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方法,在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探索。如有人采用对感染1 型单纯疱疹病毒(HSV-1)的细胞保护作用等为指标,对中药的生物效价进行了考察[1-2]。氏等[3]采用缩宫素作为对照,以子宫平滑肌的收缩幅度为指标,建立了益母草制剂的生物检定方法。此外,薄层色谱-生物自显影(TLC-Bioautography)法是一种将薄层色谱分离和生物活性测定相结合的药物筛选方法,也有人尝试用于中药的质量控制[4]。
1.2 阶段性
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1.2.1 药物发现阶段 需要参考相关文献,根据中药中所含成分的理化性质,为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的定量分析指标和方法,此时的分析方法不要求非常准确,一般不需进行方法学验证。
1.2.2 临床前研究阶段
需研究建立完整的临床研究用药品质量标准,用于临床用药的质量检验与初步稳定性考察。此时,应进行必要的方法学验证,并关注药材质量、工艺参数的变化对制剂质控指标的影响,关注药效与毒理研究用样品在质控指标上的差异,关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成,如某些药材的鉴别方法研究等。
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1.2.3 临床试验阶段
需在临床试验用药品质量标准的基础上进一步完善,根据临床研究与基础研究进展,对新发现的有效成分、毒性成分等进行研究,并将其质控方法补充到质量标准中。此时,应关注临床试验用样品与药效与毒理研究用样品在质控指标上的差异,并注意观察药品的临床疗效与不良反应与质控指标的相关性。
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1.2.4 批准生产上市后
应关注Ⅳ期临床试验中临床疗效与不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数与设备等的波动对质控指标的影响；必要时应结合药品生产质量管理规(GMP)认证与工艺验证工作,强化生产过程管理,并在质量标准中增加质控指标,以保证药品质量的稳定。此外,还需要结合现代研究的进展,采用新方法、新技术、新指标,不断完善质量标准。
1.3 针对性
1.3.1 有效成分
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中药有效成分新药是从动植物中提取的天然的单一成分,其含量大于提取物的90%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(不同晶型的溶出行为、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重点考察)等,口服固体制剂还需对溶出度等进行考察。
1.3.2 有效部位
中药有效部位是从单一动植物中提取的一类或数类成分组成的,其有效部位的含量应占提取物的50%以上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究,如采用液-质联用技术等方法,说明提取物中有效的一类或数类结构类型的成分含量
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之和大于50%。此外,还需对共存杂质成分的性质进行研究,避免其对有效部位含量测定的干扰。
1.3.3 复方制剂
中药复方制剂所含成分复杂,且有效成分不够明确,难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量,需要研究建立药材、中间体、制剂的质量标准,从影响药品质量的各关键环节入手,进行全过程的质量控制。质量标准研究中应采用多种质控指标,从不同的角度、不同的层面反映药品的质量。除对单一成分进行控制外,还需要对多成分进行整体的质量控制(如指纹图谱、生物学方法等),并尽可能选择与有效性、安全性相关联的指标。
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1.4 关联性
1.4.1 与药材的关联
药材的质量与制剂密切相关,只有采用质量稳定的药材投料,才能保证不同批次中药制剂质量的稳定。在中药新药的研究中,建议固定药材产地、采收期与质量要求等,并完善药材质量标准。如当制剂质量标准中建立某成分的质控项目时,需在相关药材质量标准中增加相应的项目。
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1.4.2 与工艺的关联
工艺与质量标准研究密切相关,如采用水提工艺的制剂,其质量标准中应以水溶性成分为含量测定指标,若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错位,使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的,应分别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺,需要在质量标准中建立有机溶剂残留量的检查方法。
1.4.3 与有效性的关联
对于中药有效成分以与有效部位新药,应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项,并规定其合理的含量
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围,以保证制剂的有效性。对于有效成分不明确的中药复方制剂,可在质量标准中建立指标成分的质控方法,以保证不同批次产品质量的相对稳定,从而保证药品有效性的相对稳定。
1.4.4 与安全性的关联
对于含明确毒性成分的中药,应在质量标准中建立毒性成分的质控方法,并规定其合理的限度,以保证临床用药的安全性。对于既有毒又有效的成分,需在质量标准中规定其合理的含量围,使其在发挥药效的同时保证用药的安全性。
2 存在的问题与对策
2.1 质控指标的选择
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质量标准中质控指标选择的常见问题是：质控指标与药品的安全性、有效性脱钩；质控指标的专属性较差。质量控制应尽量选择与药品的安全性、有效性相关的指标。若有效成分或毒性成分明确,并具备检测条件的,可在质量标准中建立相应成分的质控方法,如士的宁、乌头碱、芍药苷、黄芩苷等；若有效成分或毒性成分明确,但不具备检测条件的,可将理化性质相似的指标成分作为质控指标,如风湿定胶囊处方中八角枫所含毒黎碱难以获得对照品,可测定总生物碱含量；若有效成分与毒性成分均不明确,可考虑结合工艺、处方药味等选择有代表性的指标成分为质控指标,如水提工艺的
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可选择极性大的指标成分,醇提工艺的可选择极性小的指标成分,同时应考虑优先测定君臣药所含成分。此外,还可以采取其他的质控方法,如治疗胃溃疡胃酸过多的中药,可以将制酸力检查列入质量标准,将药品制酸的作用大小与体外消耗盐酸的量关联起来。质量控制指标也可采用与安全性、有效性相关的生物学方法。
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质量控制指标应具有专属性。如绿原酸广泛存在于多种植
物中,据不完全统计,有20 多种药材含有绿原酸,如吴茱萸、金
银花、贯叶连翘、乌骨藤、菊花、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑
叶、石韦、茵、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳风等。如果在含有以上药材的中药质量标准中都以绿原酸为质控指标,不考虑绿原酸与适应症的关联,就很可能使质控指标偏离药品的有效性,并降低质控的专属性。需根据品种的特点进行研究,如百令胶囊的质量标准中,建立了对照药材、腺苷、尿苷同时对照
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的色谱鉴别方法,提高了质控的专属性。
2.2 含量测定限度的确定
中药质量标准含量测定限度确定的常见问题有：限度确定考虑的因素不全面、限度确定不合理、限度表述不规等。中药质量标准中有效成分或指标成分含量限度的确定,一般需考虑以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件下的转移率、药材中的含量、成分的稳定性、多批中试产品的实际含测数据等。对于生物活性较强的成分,建议规定其合理的含量围,以保证临床用药的安全性和有效性。在确定的工艺条件下,中药成分的转移率应基本稳定。药材中相应成分的含
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量状况直接影响到制剂的含量高低,需在研究的基础上,确定适宜的产
地、采收期、质量要求等,并采用与大生产要求一样的药材进行中试研究,以此为确定限度的参考。对于稳定性相对较差的成分,应关注拟定包装材料与贮存条件下的稳定性考察结果。如丹参酚酸在一定条件下会转变为丹参素,若在质量标准中仅规定丹参素含量的低限,难以真实反映药品的稳定性,所以,应规定丹参素的合理含量围。
目前,大多数中药复方制剂质量标准的含量测定项下,仅规定有效成分或指标成分的含量低限,若能够在中药复方制剂
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质量标准中规定其含量的上下限,将有利于保证不同批次药品质量的相对稳定。当然,中药复方制剂中,有效成分或指标成分含量限度围可以根据具体情况适当放宽。在实际生产中,可以采用加强药材质量控制、药材混批勾兑投料、强化生产过程管理等方式,减少不同批次药品质量的波动。

实用中西医结合临床的相关说明

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