对中药制剂工艺研究评价指标的浅见

对中药制剂工艺研究评价指标的浅见

提取效果的好坏直接关系到产品质量，在研究过程中如何评价提取工艺的优劣，用什么作评价指标，便成了研究工作中一个很重要的问题，设计时须先行选择好。提取工艺的评价指标应是提取有效成分质和量的代表，也是提取物临床作用性质和强度的代表，对于一、二类中药新药所用的提取物——有效成分或有效部位来讲，评价指标较好选择。有效成分可直接测其量，有效部位中的主要有效成分也与疗效有直接量效关系，可以代表。但对三、四类新药来讲，大复方成分多，各中药成分不太清楚，作用亦不一样，用什么作评价指标呢?很难选择。目前提取工艺研究中常用以下项目作评价指标。1　化学方法

化学方法是用提取物中的成分含量多少评价提取效果，此法量化程度高，表述清楚，也易于操作，且耗资较少。但复方提取物或单味提取的有效部位选什么成分才能代表其质量呢?药品提取物的质量即指临床疗效的好坏，也就是说所选成分其作用性质、量效关系都应与复方的功能主治保持一致。这点太难，中药复方本来就是利用各药的综合疗效，一个复方里有若干成分，很难找到一个成分，它的作用完全与功能主治一致，可以作为真正的代表。一般可用多指标评价：1.1　水浸出物

《中药新药研究指南》提出：“在研究提取工艺中对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣。”众所周知，水的溶解范围很广，再加热促使各种分子运动加剧以及沸腾的搅拌作用，直接搅拌的作用，使各种成分及微粒都进入煎液中。相同重量的药材，当药材质地较软(如花、叶、全草等)，含糖分、淀粉、粘液质重(如熟地、山药、黄柏等)，而煎煮时加水量多，火大，煎熬时间长，其干膏收率一定比常规条件下提取量高得多，实际上有效成分含量并不一定比常规条件下提取的量多，所以它与功能主治的疗效强度不成量效关系，不能仅用它作提取工艺的评价指标。但在工艺研究中水提干膏率这个指标还是要的，有它的用途：a.作选择剂型的参考指标；b.作考查工艺水平的评价指标；c.作固体制剂日服量、单服剂量及包装规格确定的依据。所以，无论单因素筛选或正交试验，都应将水提干膏收率列入计划。

1.2　有机溶剂浸出物

根据中药制剂是应用多种成分的总体作用治病的原则，可按处方多数主要药物的主要有效成分溶解性质，选择适当的有机溶媒进行浸提，用此提取物作评价筛选工艺。如处方药物含有挥发性的当归、川芎、荆芥、薄荷等，或含乌头碱的生川乌、生草乌等，因它们都易溶于乙醚，则可以用乙醚浸出物作提取工艺评价指标，若处方药物多含生物碱，可用氯仿浸出物作提取工艺评价指标；若处方药物多含皂甙，可用正丁醇浸出物作提取工艺评价指标；但常见的是既含生物碱，又含甙类，也有黄酮、蒽醌等成分，因它们都能溶解于较高浓度的乙醇，所以用70%或80%或85%乙醇浸出物作提取工艺评价指标。这种指标尽管较粗，专属性不强，但有以下特点：第一，含杂质少，有效成分多，且与疗效有直接关系；第二，操作简便，不需特殊仪器，易于普及，目前应用较多。

1.3　大类成分

以方中主要药物的某类具有一定疗效的成分(如总生物碱、总黄酮、总甙、总蒽醌、总多糖……)的提取量作提取效果的评价指标。如某处方以大黄为君药时，可以1，8-二羟基蒽醌为对照品，用比色法测其提取物中总蒽醌含量，作为评价指标；当处方以黄连、黄柏为主要药物时，可用滴定法测其提取物中总生物碱含量作评价指标；当处方中有银杏叶、槐花、菖蒲等药物时，可以芦丁为对照品，用比色法测其提取物中总黄酮含量作评价指标；当处方中有党参、黄芪、黄精、玉竹时，可将其提取物进一步水解后测其葡萄糖或果糖，以单糖计其总多糖含量，用总多糖作提取效果的评价指标。这种指标操作简便，不须特殊的大型检测仪器，普通实验室里都能完成，且所得数据基本上与疗效有量效关系，在一定程度上可以代表提取物的质量。

1.4　指标成分

《中药新药研究指南》(第26页)对提取工艺研究的评价指标有明确意见：“可采用处方内某药味的指标成分在提取物中的总量作为评价指标”。为了节省人力、物力、财力及时间，为了前后保持一致，为了使指标成分更具代表性，作为工艺评价指标的成分最好与质量标准中含量测定成分保持一致。根据《中药新药指导原则》规定应首选：“处方中君药(主药)、贵重药、毒药”的主要有效成分或指标成分作为评价指标，这种指标表述清楚，但这是从复方中测定单体成分的含量，其技术水平、仪器设备要求高，实验经费使用多，且难于成功。其次，中药复方是利用综合疗效，很难找到某个成分能代表该复方的功能主治。不过从促进中医药事业的发展和提高中药新药的研究水平出发，这个工作是必须要做的。2　生物学方法

在研究工艺条件时，若各样品间只存在有效成分数量的差距，用化学法评价是比较恰当的，但若由于工艺条件差别大，如不同溶剂，不同提取方式以及含热敏、光敏成分或有效成分不清楚的药物等等，试验中制出的样品间不仅存在同类有效成分量的差别，而且存在不同种类的有效成分，或者复方中成分复杂而某个指标成分不能代表其疗效者，最好用生物学方法作工艺研究评价指标。因为生物学方法体现在：(1)整体制剂所含全部成分的综合作用；(2)与临床作用接近，它对疗效更具评价力。生物学方法目前应用最多的有微生物学方法和药理学方法。

2.1　微生物学方法

一些清热解毒的药物，或外用消毒杀菌的药物可用最小抑菌浓度来作提取效果的指标。

2.2　药理学方法

根据处方的功能主治选择最主要药效学指标来评价提取工艺的优劣。如紫抗注射液用药物对HCT-8及K562细胞毒效力作评价指标。3　有效组分——综合评价

前述化学方法与生物学方法皆各有所长，但单独使用皆不够全面和理想，根据笔者研究经验，将化学方法与生物学方法结合起来，发挥各自优点，可找出产生复方功能主治作用的物质的主要部分——有效组分，用它作评价指标，更具科学性和合理性。因它既包含复方的作用又包含有产生作用的物质。

中药复方有效组分的研究要点如下：

3.1　将中药复方药物用系统溶剂法的各溶剂以极性从小到大依次进行提取制备出相对应的样品。

3.2　根据复方的功能主治，选择2～3个最具代表性的药效指标，对各样品作平行药效试验，筛选出作用最强的样品，即有效组分。

3.3　对有效组分进行化学分析，找出有效成分及其含量测定方法。如枕中健脑液，方中含人参、黄芪、远志、石菖蒲等药。它的有效组分的研究，我们采取的方法是：

(1)用石油醚-乙酸乙酯-正丁醇-乙醇-水的溶剂系统，用此五种溶剂依次对枕中健脑液全方药物进行提取，制备出A、B、C、D、E五个相对应样品。

(2)根据功能主治，用了两个药效学试验项目：A对模型小鼠学习、记忆能力的影响；B对模型大鼠组织中乙酰胆碱酯酶活性、神经递质DA和NE含量影响。考查了A、B、C、D、E五个样品的作用。试验结果：C组分-正丁醇浸出物药效最好。故确定正丁醇浸出物为该复方的有效组分。

(3)分析C组分，并结合文献报导，人参皂甙是其有效成分，故建立了该组分中人参二醇的含量测定方法。

所以，枕中健脑液工艺研究的全过程皆用正于醇浸出物和人参二醇含量作评价指标。4　工程及经济指标

利用生产的可操作性、可行性及成本作为评价指标。

以上指标各有其独到之处，如水浸出物，可直接影响固体制剂的服量与剂型选择，影响液体制剂的澄清度与稳定性；有效组分与疗效的量效关系更为密切，直接影响制剂的有效性；指标成分技术含量高，一定程度上表明工艺研究现代水平。为了提高中药复方工艺的科学性、合理性和可行性，最好用多指标综合评价。为了平衡指标间的差异，多指标的各分指标宜用权重系数(按指标作用主次分配)加以调节。如生脉饮提取工艺条件筛选，方法选L9(34)，评价指标可选(1)水浸出物×10%；(2)正丁醇浸出物(有效组分)×50%；(3)人参皂甙Rg1×40%。

新技术为中药制剂发展添活力

■新技术、新辅料不断推出
　　多数的固体制剂都要经过制粒过程。近年来随着制药工业的发展，制粒技术也得到了很大的提高，对中药制剂工艺产生很大的推动作用。
　　流化床制粒技术(一步制粒技术)是比较受青睐的制粒技术，其特点有：大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50%～70%；颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时，由于制粒过程在封闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到好的保障。上海中药二厂曾经采用流化喷雾干燥技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。
　　快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术，通常是将放有固体物料(辅料)的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带一定棱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭、快速。
　　传统的中药颗粒剂、片剂、丸剂存在吸湿性强，易裂片，霉变的缺点，应用薄膜包衣技术，可以克服些不足。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠(小肠)溶型，随着新的pH敏感包衣材料的合成，使大肠和结肠定位给药成为可能。通过选择包衣材料和设计包衣处方，可使包衣膜在一定的pH值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，从而使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。国内药品生产企业充分利用该技术，不仅将其用于普通片剂，而且应用于水丸等多种剂型。
　　目前，β环糊精(β-Cyclodextrin)包合物已经广泛应用在中药制剂领域中，它可以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性，使液体药物粉末化，防止挥发性成分挥发，降低药物的刺激性和毒性。云南中医学院的研究人员曾经用β-环糊精对银翘解毒颗粒剂中的薄荷和荆芥挥发油进行包含，以挥发油利用率为主要指标筛选出包合工艺条件。该研究是在油与β-环糊精比例为1∶8(毫升∶克)，包合温度为30℃，包合时间1小时的条件下进行，并用TLC(薄层层析)检查包结前后挥发油的稳定性。最后的结果表明，β-环糊精包结工艺能更有效地保存挥发油有效成分，并可提高其稳定性。
　　固体分散体技术是指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术体系。应用水溶性或亲水性很强的物质做固体分散物载体，可以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度，目前应用此技术的产品有复方丹参滴丸、苏冰滴丸、香连滴丸等。近年来，该技术在缓释制剂中也得到了很好的应用。研究证明，应用水不溶性载体或难溶性材料做载体，可以阻止药物释放，达到缓释或控释的目的，如以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载体制成的蒿甲醚固体分散体缓释制剂。
　　微型包囊技术是利用高分子材料，将药粉微粒或药液微滴包埋成微小囊状物的技术。药物微囊化后，提高稳定性，延长疗效，掩盖不良气味。研究人员曾经对汉防己甲素、斑蝥、紫杉醇、青蒿素、三尖杉酯碱等天然药物成分进行了研究，效果良好。但是微囊剂仍存在许多问题。平均粒径的控制，靶部位释药速率控制，能生物降解并可吸收的囊材等研究还需进一步加强。
　　■中药新剂型研究进展喜人
　　随着制剂新技术的研究进展，制剂工艺的改进，国内已经出现了许多中药新剂型。
　　中药片剂是中药新剂型中发展最快的剂型之一，目前品种可达1000种以上。有关的类型包括压制片、糖衣片、口含片、泡腾片、溶液片、微囊化片、胃漂浮片、缓释片等。中药片剂若含有粘性成分少、疏松性成分多或油性较强的药物时，易造成裂片；浸膏片含有大量引湿成分，易受潮、变软、黏结和霉变，一般采用除去引湿杂质或加入防潮辅料或包衣解决。
　　近年来，科技人员应用新的制剂技术又研制出一些作用特点明确，疗效好的品种，如复方愈创木酚甘油醚双层缓释片，胃幽净漂浮片，五黄止血泡腾片。
　　胶囊剂硬胶囊和软胶囊，其中软胶囊可以掩盖药物的不适嗅味，服用方便，使容易接受，成为研发和生产的热点。对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化的药物，油性药物及低熔点的药物适宜制成软胶囊，同时软胶囊省去了吸附辅料，使制剂小型化，避免药物的游离和渗出。目前已有不少中药制成了软胶囊，如市场上销售的藿香正气软胶囊、新感冒软胶囊、牡荆油胶丸等。
　　颗粒剂具有传统汤剂或散剂的特点，又克服了它们的许多缺点，其生物利用度高，生产工艺简单，容易实现机械化生产。由于超滤技术，絮凝澄清技术，流化制粒技术等新技术和新辅料的应用，颗粒剂发展迅速，在原有品种的基础上，已开发出无糖型颗粒剂和泡腾颗粒剂。如无糖型花针冲剂，芍甘止痛泡腾颗粒剂等。
　　中药滴丸剂主要有两类：一种是将油性成分分散在基质中，用滴制法制备；另一种是将不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸。滴丸载药量小，原料药必须精制，富集有效成分或有效部位。目前市场上此类产品有雷公藤滴丸，葛根黄酮滴丸等。
　　*非经胃肠道给药剂型
　　涂膜剂制备工艺简单，使用方便，在一些皮肤病、职业病等防治上有较好的作用。目前数涂膜剂仅限于医院制剂室生产，医院内部使用，对制剂的质量控制也只是处于初步的摸索阶段。复方中药组分复杂，有些成分可能于成膜材料发生物理或化学的反应，破坏了涂膜剂的稳定性。此外，涂膜剂的载药量也较小。因此，对于涂膜剂的开发还需进一步研究。
　　目前定型巴布剂研发及应用较多。它是将药物以水溶性高分子为基质，不粘皮肤，无橡胶硬膏的皮肤过敏反应，有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的吸收。目前国内的巴布剂产品有用吉祥草、矮地茶等苗药成分制成的平喘止咳贴，行气通便贴等，还有采用PVA为基质制成的五味子巴布剂、五行散巴布剂、杏钱巴布剂等。但是巴布剂的基质及制备工艺的研究还缺乏深入的研究，而中药水浸膏成分复杂，巴布剂在中药制剂中的应用还有一定的局限性。
　　气雾剂和喷雾剂通过呼吸道可以直接到达作用部位，奏效快，使用方便。国内某些用于急救的传统复方中药已经被开发成气雾剂，如吉林省中医中药药研究院研究人员开发的救心气雾剂用于治疗心绞痛发作。但是气雾剂载药量小，以及抛射剂的限制，许多中药不适于制成气雾剂。
　　中药注射剂已经广泛地应用于临床，满足中医急症用药的需要。一些从中草药中分离得到的活性单体，应用新技术，取得了可喜的进展。相关产品包括黄芪多糖脂质体注射剂，紫杉醇脂质体冻干型注射剂，三尖杉酯碱毫微囊注射剂，喜树碱固体脂质纳米粒注射剂，盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂等。中国药科大学的研究人员曾经把中药复方“散结化瘀冲剂浸膏”和5-Fu结合制成的磁性微球制剂用于肿瘤的治疗。但是也有业内专家指出，由于中药成分复杂，使中药注射剂存在稳定性不好，刺激大，易发生沉淀等缺点。

中药制剂的化学定性鉴别中实验结果与理论不相符的原因

中药制剂的化学定性鉴别中实验结果与理论不相符的原因是：(1)化学成分的复杂性; (2)原料药材来源的多样性; (3)以中医药理论为指导原则,评价中药制剂质量; (4)制剂工艺及辅料的特殊性等等原因。
1、实验目的: 通过对加味香连丸的薄层定性检识,掌握中药制剂薄层鉴别方法和原理.
2、实验原理: 利用对照品,对照药材作为对照,对中药制剂进行 TLC实验。
以上就是中药制剂的化学定性鉴别中实验结果与理论不相符的原因。

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