胎儿甲状旁腺同种异体移植(手术分级制度的分级标准)

胎儿甲状旁腺同种异体移植

作者：黄静光 覃建宏

胎儿甲状旁腺同种异体移植治疗甲状旁腺功能低下症，疗效确切，维持时间久

，已被公认。国外开展甲状旁腺移植研究已有90年历史，但同种异体移植成功报道

较少；我国自1980年提出运用胚胎组织甲状旁腺同种异体移植获得成功以来，不少

学者对此作了进一步研究和应用，成功率明显提高，积累了许多经验。现将近年来

有关胎儿甲状旁腺同种异体移植的研究进展情况综述如下。

1　移植物的来源

良好的供体是移植成功的基础，目前甲状旁腺移植的组织来源主要是胚胎甲状

旁腺及成年人甲状旁腺。国外主要以健康的甲状旁腺或亢进的甲状旁腺腺体为供体

。国内主要以胚胎甲状旁腺为供体。认为6～7个月龄胎儿具有再生能力强，对损伤

敏感性低和抗原性弱等优点［1］。陈国锐等学者还测定5个月胎儿血清钙为2.75～

3.25mmol/L［2］。后来不少学者作了进一步研究，山东医科大学内分泌研究室采

用4～7个月水囊引产作供体，证实4个月龄胎儿已有分泌甲状旁腺激素(PTH)功能［

3］；中国医学科学院高祖华等从细胞分化程度、分泌功能和免疫原性3个方面对胎

儿甲状旁腺进行了研究，结果证明胚胎20～28周的甲状旁腺组织已分化成熟，能分

泌一定浓度的PTH［4］。同时通过进一步研究证明胚胎甲状旁腺具有免疫原性低的

优越性［4］。目前国内学者普遍认为胎儿甲状旁腺是最理想的供体［5］。

2　移植物的预处理

成年供体由于抗原性强、再生能力差，移植成功率低，目前国内已基本放弃以

它作为供体。而有关胚胎器官是否有抗原性，过去是有争议。有学者认为胚胎表面

在移植时不必考虑血型、组织血型等问题。Tucn对58例胚胎肝、胸腺、骨髓、脾的

淋巴细胞测定，结果发现64%有HLA-DR抗原，50%有AP抗原［3］，高祖华等学者通

过甲状旁腺移植供体组织比较，也证明了胚胎组织甲状旁腺ABC抗原含量与成人基

本相同，DR抗原含量显著少于成人的含量［4］，而在临床移植应用中，仍有不少

病例出现排斥反应而招致手术失败。术前或术后应用适量的免疫抵制剂，可提高移

植的成功率［6］。因此，说明胚胎甲状旁腺有一定的抗原性，只是比成人供体为

弱。

供体预处理是提高移植成功率的有效方法，目的是降低HLA-DR抗原的阳性表达

，消除过客的淋巴细胞。目前国内常用预处理方法有：①体外高氧环境培养；Nei

y认为高氧环境对血细胞没有氧毒作用，能保存腺体的实质细胞，选择性地杀死移

植物中过客淋巴细胞，组织存活时间因之而延长。亦有学者报道高氧环境下不能延

长移植物存活时间。②普通空气培养；George报道普通空气下培养的甲状旁腺单层

细胞，能持续分泌PTH达100天，冷冻保存后可达2年。Storrling认为移植前培养3

～50天能延长保存时间，可能是组织培养改变了移植腺体表面抗原结构。但Peeg也

提出在普通空气中培养，组织内的或附着在组织中的过客淋巴细胞不能充分杀死，

存活时间不能延长。③60Co照射及裸鼠过度：此方法1990年由Sollonger提出［7］

。国内学者陈国锐、刘仁斌等用同种方法进行观察，获得良好效果［8,9］。此方

法的理论依据是：经过裸鼠过渡后，引起排斥反应的过客细胞可能死亡或离开了移

植物；同时增殖能力强的细胞(如淋巴细胞、血管内皮细胞等)对60Co辐射有较大敏

感性，而相对稳定的细胞群(如PTC细胞)对辐射的敏感性较小［7～9］。④紫外线

照射：Takafumikamei移植前用紫外线照射加环磷酰胺对移植物进行预处理，然后

同种异体移植，移植物存活22.2±6.00天，比未经照射7.3±0.9天明显延长，与单

用紫外线照射10.9±1.3天，单用环磷酰胺12.6±2.6天差异有显著性。故用紫外线

预处理移植物再加免疫抑制剂的使用也是降低排斥反应的有力措施，目前国内应用

此方法较少，未见有文献报道。

3　移植部位

缺乏淋巴细胞的移植区有利于移植物的生存［5］，过去常采用的部位有：肾

包膜下、肌肉、腹股沟区、右下腹壁、腹腔内和甲状腺等处。1995年熊志刚等学者

提出脑室内移植可避免排斥反应［10］。国不同部位移植报道的病例不多，因此仍

难以区别何处部位为最优。

4　移植方法

目前，移植方法主要有：带血管蒂的胚胎甲状腺甲状旁腺同种异体移植法，小

薄片植入埋藏法，胚胎小碎片移植或注射法三种［11］。陈国锐等报道21例带血管

胎儿甲状腺、甲状旁腺移植于股三角区治疗甲旁低，结果成功15例，失败6例［12

］。1998年刘仁斌等报道：运用60Co照射及裸鼠过渡胚胎甲状旁腺同种片状移植4

例，均获得满意效果［9］；山东医科大学附属医院内分泌科颜玉刚报告运用同种

异体胎儿碎片行肾包膜下注射21例，总有效率92%，优良率86%。

目前国内同种异体胎儿甲状腺、甲状旁腺移植方法种类繁多。纵览近十年来报

告，1991～1998年国内比较盛行带蒂血管甲状腺、甲状旁腺移植法，此方法的优点

是移植体在较短时间内得到充足的血液供应，起效快。但是由于带血管异体移植，

也带了排斥反应大、吻合口血栓形成而招致失败的风险［13］。近两年来不少学者

又积极主张应用“传统”的小薄片或碎片移植，加强术前供体的过渡处理，术后小

剂量、短时间运用免疫抑制剂［9］，也取得了较好的疗效。

5　移植后处理

同种异体胚胎甲状腺、甲状旁腺有一定抗原性已成定论。抗排斥反应的焦点是

抗T细胞，其措施有：①免疫抑制剂应用；②移植物的体外培养；③抗淋巴细胞的

单抗；④单抗加补体处理；⑤紫外线照射；⑥白细胞介素Ⅰ、Ⅱ受体单抗；⑦抗白

介素H受体单抗加CsA；⑧人工免疫隔离膜。

1990年Ochiai等对日本生产的FK506免疫抑制剂作了报道：认为它具有抑制T细

胞和调节免疫反应的作用［14］。国内主要应用同种异体胚胎组织作移植供体，它

具有免疫原性低的特点。目前主要运用的免疫抑制剂有：CsA糖皮质激素、环磷酰

胺、硫唑嘌呤和中药雷公藤等。多数学者主张术前和术后短时间使用免疫抑制剂。

Bloom等发现术前3天应用CsA，术后不用其它任何免疫抑制剂，PTC移植存活时间有

明显延长。

近年有学者［6］等报道：通过大鼠实验，短期大剂量应用CsA对甲状旁腺移植

物存活期的影响观察，发现存活期平均76.57±23.92天，认为短期大剂量运用CsA

，同样可以起到良好免疫抑制效果。刘仁斌等又报告，通过裸鼠中间过渡，60Co照

射的胚胎组织，术前运用1天和术后运用3天小剂量CsA，临床应用4例病人，取得满

意疗效。报告术后运用硫唑嘌呤1～2个月［15,16］；如卢方等报告术后运用硫唑

嘌呤2周［17］，均取得同样的满意效果。

6　移植效果的判定

目前国内外判定移植效果的方法较多。主要有：临床症状、体征观察、血钙、

血磷、血镁的测定，还有特殊物理和实验室检查。

以临床表现来判断效果是比较简单而实用的方法。主要监测的项目有：感觉异

常情况，Chvoslek征、Troasseau征、抽搐情况，钙用量情况，血钙、血磷、血镁

的测定［8,15］，根据这些监测项目的变化判断移植效果和成功与否。

特殊检查要求条件更高，精确度更好，常用的监测手段有彩超、CT、MRI、放

射性同位素，选择性动脉造影，血清PTH测定等。使用高频、彩色编码及彩色多普

勒仪可显示1cm左右的甲状旁腺，CT、MRI同时使用大剂量131I、99Tc、201T1，分

辨率将大大提高，更容易发现隐存的甲状旁腺，可检出0.7cm左右甲状旁腺［3］。

Gomce报道以上技术加125I、111In标记的单抗更加优越。

7　胎儿甲状旁腺移植展望

胎儿甲状旁腺具有免疫原性低、来源丰富的特点，是甲状旁腺低下症同种异体

移植的最理想供体已成定论。但仍然存在有一定排斥免疫原性，急慢性排斥反应是

影响PTC移植成功率的关键。为防止或减少排斥反应，今后可采用的方法是：

7.1　选择免疫原性低的同种异体胎儿供体；胎儿甲状旁腺具有一定免疫原性，但

不同胎龄的胎儿免疫原性有一定差异，胎龄越小，胸腺的发育越不成熟，免疫原性

越低。自身的胎儿或有亲属血缘关系的胎儿，移植效果往往较好，这可能是有血缘

关系的胎儿供体与受体之间可容程度较好的缘故；其次是甲旁低的母体胎儿，甲状

旁腺往往处于代偿发育和功能亢进，供体自身功能较强。因此，选择供体时，尽可

能选择胎龄小，但发育良好，分泌功能强的自身或有血缘关系的胎儿。有助于提高

移植的成功率。

7.2　组织配型　尽管有学者提出胚胎组织不需组织配型，但临床移植的排斥反应

出现和胚胎组织的抗原性检测，充分说明组织配型仍然是保证移植物成活的关键，

目前除HLA血清学配型和细胞学配型外，还有日本Tsuji报道HLA-PP、Pc Rsso、Pc

Rtlp型，认为HLA-DP抗原在混合淋巴细胞反应和严重急性移植物抗缩主病中起重

要的作用。Ferasat用配型来判断HLA多肽的表位和结构，认为这些方法比传统的抗

原配型与临床更有关。当然胎儿的采血配型有一定的难度，有待今后进一步探讨。

7.3　综合措施降低排斥反应发生率　现有资料表明：单独运用任何一种方法都无

法避免排斥反应的发生。因此，目前多数学者主张采取综合措施降低术后排斥反应

的发生率，主要的方法：选择理想的胚胎组织，术前裸鼠过滤，经60Co或紫外线照

射，采用排斥反应低的小薄片或碎片移植或注射方法，术前和术后中小剂量、短时

间的免疫抑制剂的使用。有利于降低术后排斥反应的发生率，这恐怕是当前和今后

一段时期内同种异体胚胎甲状旁腺移植最理想途径。

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手术分级制度的分级标准

手术依据其技术难度、复杂性和风险度，将手术分为四级：

1、一级手术：手术过程简单、技术难度较低、、风险度较小的各种手术。

2、二级手术：手术过程不复杂、技术难度一般、风险度中等的各种手术。

3、三级手术：手术过程较复杂、技术难度较大、风险度较大的各种手术。

4、四级手术：手术过程复杂、技术难度大、风险度大的各种手术。

扩展资料

手术权限

(一)低年资住院医师：在上级医师指导下，可主持一级手术。

(二)高年资住院医师：在熟练掌握一级手术的基础上，在上级医师临场指导下可逐步开展二级手术。

(三)低年资主治医师：可主持二级手术，在上级医师临场指导下，逐步开展三级手术。

(四)高年资主治医师：可主持三级手术。

(五)低年资副主任医师：可主持三级手术，在上级医师临场指导下，逐步开展四级手术。

(六)高年资副主任医师：可主持四级手术，在上级医师临场指导下或根据实际情况可主持新技术、新项目手术及科研项目手术。

(七)主任医师：可主持四级手术以及一般新技术、新项目手术或经主管部门批准的高风险科研项目手术。

(八)对资格准入手术，除必须符合上述规定外，手术主持人还必须是已获得相应专项手术的准入资格者。

参考资料

-手术分级制度

胚胎是怎样形成的

　　胚胎是指雄性生殖细胞和雌性生殖细胞结合成为合子之后，经过多次细胞分裂和细胞分化后形成的有发育成生物成体的能力的雏体，你想了解胚胎的形成过程吗?下面就让我来给你科普一下胚胎是怎样形成的。

　　胚胎的形成 　　一般来说，卵子在受精后的2周内称孕卵或受精卵;受精后的第3～8周称为胚胎。从一个受精卵发育成为一个新个体，要经历一系列非常复杂的变化，这里只能简要地介绍胚胎发育的情况。卵细胞受精以后即开始分裂、发育，形成为胚胎。先形成的胚胎为桑椹胚(胚胎的形状像桑椹)，然后形成囊胚(胚胎呈囊状)，并且植入在子宫内膜中，吸取母体的营养，继续发育。囊胚壁为滋养层，囊中有内细胞群。胚胎继续发育，内细胞群的一部分发育成外胚层、内胚层和中胚层这三个胚层，再由这三个胚层分化发育成人体的所有组织和器官。

　　卵裂及胚泡

　　受精后26～30小时开始卵裂，每10～12小时进行一次卵裂，有16～32个细胞时开始称为桑椹胚，此时开始到达子宫腔。第4～5天时，形成早期胚泡，透明带溶解消失，胚泡开始侵入子宫内膜，11～12天完成植入。胚泡滋养层细胞迅速增殖，由单层变为复层，外层细胞融合形成合体滋养层，深部的一层细胞界限明显，称细胞滋养层。植入后，滋养层向外长出许多指状突起，称绒毛，逐渐发育、分化形成胎盘。滋养层直接从母体血液中吸取营养供胚胎发育所需。

　　植入

　　胚泡逐步埋入子宫内膜的过程称植入(inplantation)，又称着床(imbed)。着床是哺乳动物特有的生殖活动。植入约于受精后第5?6天开始，第11?12天完成。研究表明，胚泡产生的层粘连蛋白(laminin)和子宫内膜上的受体蛋白促使胚泡粘附在子宫内膜，胚泡与子宫内膜随即形成微绒毛交错现象，滋养层细胞和内膜上皮细胞间形成桥粒等专门固着结构。植入时，内细胞群侧的滋养层先与子宫内膜接触，并分泌蛋白酶，消化与其接触的宫内膜组织，胚泡则沿着被消化组织的缺口逐渐埋入子宫内膜功能层。经过着床，原来漂流的胚泡紧密附着于子宫壁，进而埋入子宫壁中，从而取得母体营养和保护，建立起母子间结构上的联系。

　　植入是一个深刻变化过程，母子双方暂时的结合，是将两个在基因型上和在发育阶段上不同的个体统一起来，两者既紧密联系又保持各自的独立。从某种意义上来说，胚泡着床与同种异体移植过程十分类似。子宫对胚泡这个?异体?不仅不排斥，反而能够容纳并保护其正常发育，直至分娩。

　　植入过程相当复杂，胚泡的发育必须与子宫内膜的改变同步才能发生植入。几乎所有哺乳动物的子宫仅在某一特定的时期才允许着床，同时，胚泡也只在特定发育阶段才能与子宫内膜识别并着床。这个特定发育阶段在各种动物胚胎之间有很大差别。

　　在植入过程中，滋养层细胞迅速增值并分化为内外两层，外层细胞的细胞界限消失，称合体滋养层;内层由单层立方细胞组成，称细胞滋养层。细胞滋养层细胞有分裂能力，可不断产生新细胞加入合体滋养层。胚泡全部植入子宫内膜后，缺口修复，植入完成。此时，合体滋养层内出现腔隙，其内含有母体血液。

　　胚盘形成

　　第2周时进行胚泡内细胞团细胞增殖与重排。靠近胚泡腔的细胞形成一层立方形细胞，为胚胎本身的内胚层;内胚层上方的细胞呈柱状，为外胚层;两层细胞紧密相贴形成椭圆形的二胚层胚盘。胚盘下方内胚层延伸，形成卵黄囊内层。胚盘内胚层构成卵黄囊顶壁，胚盘上方外胚层与滋养层间出现腔隙，逐渐扩大成羊膜腔。胚盘外胚层构成羊膜囊底壁，羊膜囊其余部分来自滋养层。胚盘上原条的出现与退缩，标志着中胚层的形成与三胚层胚盘的建立。中轴线的中胚层形成脊索。在脊索头端前方及原条尾端后方各有一圆形区，没有中胚层进入，内外胚层紧密相贴，分别称口咽膜及泄殖腔膜，为以后形成口腔和肛门的部位。脊索诱导其上方外胚层增厚形成神经板，进而形成神经沟及神经褶，神经褶在背中线愈合形成神经管。神经管头端与尾端尚未闭合的孔，称前、后神经孔，于第4周末全部闭合。

　　体形建立

　　三胚层所构成椭圆形扁平胚盘，由于其中部细胞生长迅速，周缘向腹侧卷折，分别形成头褶、尾褶及腹褶。头、尾、腹褶进一步卷折向中央收缩，在胚体腹侧与尿囊及卵黄囊柄的附着点形成一圆柱形脐带区。胚胎由盘状逐渐形成头宽尾细的圆柱形，胚体悬浮于羊膜腔内羊水中。上、下肢芽于第4周先后出现，至第8周末，肢芽的各区段明显可辨，手指及足趾形成。外生殖突出现，但尚不能分辨性别。

　　颜面及感官形成

　　颜面造形始于第4～5周;形成5个隆起，第7周面突移动，开始形成颜面;第8周形成具有人脸特征的颜面。眼、耳、鼻等感官形成并定位。

　　早期分化

　　中胚层

　　中胚层分为三部分，在脊索两旁的中胚层为轴旁中胚层，其外方为间介中胚层，最外侧为侧板中胚层。第3周末，两侧轴旁中胚层增厚并分节，形成体节，致使体表形成许多小的隆起，第5周末，44对体节全部形成。每个体节将分化形成生骨节、生肌节及生皮节。它们分别形成该体节段内的软骨、骨、肌肉以及皮肤真皮。间介中胚层形成泌尿生殖系统。侧板中胚层由于中间出现腔隙而分为两层，紧贴外胚层的中胚层称体壁中胚层，将分化为体壁的骨骼、肌肉和结缔组织等;围于内胚层周围的中胚层称脏壁中胚层，将分化为内脏器官的平滑肌、结缔组织和浆膜等。二层之间的腔称原始胚内体腔，以后分化为心包腔、胸腔及腹腔。

　　内胚层

　　随圆柱形胚体的形成，内胚层卷折形成原肠，为消化和呼吸系统的原基，将分化为消化管、消化腺、喉、气管和肺的上皮以及甲状腺、甲状旁腺、胸腺、膀胱及尿道等的上皮。

　　外胚层

　　神经管头区迅速生长，形成5个脑泡，神经管向腹侧弯曲，使胚胎呈?C?形。在神经管形成时，两侧神经褶外侧的外胚层细胞与神经褶脱离，形成位于神经管背外侧的细胞索，称神经嵴，以后分化为周围神经系统的神经节及肾上腺髓质等。位于体表的外层将分化为表皮及其衍生物，一些器官的上皮组织。

　　至第8周末，体内主要器官系统雏形结构均已建立，可区分出头、面、颈、躯干及四肢，胚胎初具人形。

　　性激素影响

　　在正常人的性器官分化过程中，无论是男性基因还是女性基因，在开始发育的头几周内，其性器官在解剖上是毫无区别的。大约怀孕六周开始出现原始性腺。这时的原始性腺具有双向腺趋势，即原始性腺既可能发育成睾丸，又可能发育成卵巢，这取决于以后的发展。大约第八周，原始性腺分化成功能性睾丸，具备了分泌睾丸酮的能力。反之，则向女性化方向发育，一直到怀孕后大约第十二周才出现了卵巢的分化。

　　雌激素有促进骨骼生长和骨骼闭合的双重作用。因为女孩子发育一般比男孩子早两年。因此，在刚开始发育时女孩子一度比男孩子个子高，但由于骨骼闭合早，因此，男孩子后来居上，一般要比女孩子长得高大。

　　胚胎停止发育的原因 　　一、自身免疫抗体与胚胎停育的关系：

　　1、抗精子抗体(ASAB)与胚胎停育，抗精子抗体作用于子宫胎盘血管内皮细胞上的磷脂，使血管内皮细胞受损，血小板聚集，血栓形成，使蜕蟆或胎盘血供不足，发生胎停育。也有人认为抗精子抗体的产生与人工流产术后导致局部炎症有关。抗精子抗体还可以通过干扰胚胎着床、发育及胎盘形成而引起胎停育。

　　2、抗精子抗体与胎停育：精浆内有强效的免疫抑制物，若免疫抑制物不足或缺陷，女方对丈夫的精子就易产生免疫反应，导致受精卵着床及发育异常，此外精子本身的异常也与胎停育密切相关。

　　3、抗子宫内膜抗体与胎停育：抗子宫内膜抗体是一种以子宫内膜为靶细胞，并引起病理反应的自身抗体，抗子宫内膜抗体(EMAB)与子宫内膜中抗原结合，激活补体，致子宫内膜产生细胞毒损作用，对孕卵产生抗植入作用，引起不育或流产，当子宫内膜炎或内膜异位症时，内膜组织可能转化为抗原或半抗原刺激机体合成抗子宫内膜抗体。

　　二、内分泌异常与胎停育的关系：

　　1、高泌乳素(PRL)与胎停育：血清泌乳素是垂体前叶分泌的一种多肽激素。若脑垂体功能异常或占位性病变则可发生高泌乳素血症，抑制下丘脑促性腺激素的合成和释放，引起卵泡发育及排卵障碍，并干扰受精和胚胎发育，导致不育或胎停育。

　　2、孕激素(P)与胎停育：正常妊娠中，随着受精卵的发育，绒毛分泌人绒毛膜促性激素，黄体功能进一步提高，当黄体功能不全，孕激素分泌受到影响，势必影响胚胎的正常发育。

　　三、宫颈支原体感染与胎停发育的关系

　　支原体(UU)可通过垂直传播影响胚胎，最终导致胚胎发育障碍而流产。

　　四、其它因素与胎停育的关系：

　　1、染色体异常与胎停育，在胎停育流产的患者中，最常见的染色体异常是平衡易位，对于染色体平衡易位携带者其自身遗传物质无丢失，但生殖细胞在减数分裂时会产生异常配子，这些配子与正常配子结合后即可导致流产、死胎、智力低下和畸形等遗传效应。

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