肿瘤转移的临床检测进展

肿瘤转移的临床检测进展

作者：谢志坚综述 吴求亮审校

肿瘤转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征，是一系列具有内在联系的多个步骤

相互作用的结果，最早是Liotta提出的粘附、降解、移动学说，每个步骤也是有多

个因素的共同参与，因而其具有复杂性。它是目前肿瘤患者死亡的主要原因。当前

确定肿瘤转移主要是依据常规病理切片的结果，但有些患者虽进行了根治手术，且

常规病理切片淋巴结无转移，但随后仍出现肿瘤转移。所以单纯根据常规病理切片

来进行预后的判断往往欠科学，因此急需发展新的手段来检测肿瘤的转移。近年来

随着免疫学与分子生物学的发展，为更敏感地检测到淋巴道、血道中转移的肿瘤细

胞提供可能，本文对该领域的研究进展作一综述。

1常规病理学方法

淋巴结转移的检测通常是HE染色，但敏感性较低，一般为104～105个正常细胞

中能检出一个肿瘤细胞，连续切片检测能增加结果的稳定性，最早对淋巴结的微小

转移灶的检测方法是连续切片法，有作者对400例乳腺癌常规切片阴性的淋巴结进

行连续切片检测，检出率为13%。Wilkinson和Fisher的研究表明连续切片检测可使

检出率提高14%～24%。但由于该法工作量大且有较高的假阴性，所以难以推广应用

2免疫组织化学方法

2.1粘附分子

肿瘤要产生转移必须先从原发灶脱落，然后游走至血管、淋巴管，与之产生粘

附并进入管腔才能产生转移，而粘附分子在其中起着重要作用。粘附分子有许多种

类，与肿瘤的转移有关的研究主要集中在上皮粘附素(Ecadherin)和CD44这两个

因子上。

2.1.1上皮粘附素

Ecadherin是一种钙依赖性的具有使细胞之间产生粘附功能的糖蛋白，是产

生细胞连接的分子基础。有研究表明许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌均

可出现Ecadherin的减少，Ecadherin的减少使肿瘤细胞之间的粘附力降低，肿

瘤细胞容易脱落而出现转移。因此Ecadherin被看作抑制肿瘤转移的因素［1］。

Hunt［2］的研究表明，对于较小的乳腺肿瘤，Ecadherin的表达与淋巴转移具有

相关性，认为Ecadherin的减低是肿瘤转移过程中的早期事件。

2.1.2CD44

另一个粘附分子CD44主要参与细胞与基质间的粘附，且参与细胞的伪足形成，

与细胞的迁移有关［3］。许多研究表明，CD44基因的表达与肿瘤的转移具有显著

相关性，尤其CD44v与细胞骨架的相互作用在肿瘤的发展与转移中起着重要作用［

4］。且CD44v6阳性患者的预后显著较差，经多因素分析认为CD44v6是独立于肿瘤

分期、淋巴结状态的预后指标［5］。

2.1.3其他粘附分子

其他的粘附分子有整合素族与选择素族。整合素族为细胞表面的糖蛋白受体，

是由α、β亚单位通过非共价键连接的异二聚体，可以与纤粘蛋白、层粘蛋白、胶

粘蛋白等结合，参与细胞与基质的粘附。有研究表明，恶性肿瘤细胞间粘附力降低

、侵袭力增加与整合素受体表达下降有关，Gui的研究对正常、良性、恶性乳腺组

织的整合素受体表达水平进行了比较，发现恶性肿瘤的整合素受体表达明显下降，

多因素分析结果表明β1、α1、αv亚属可作为乳腺癌腋淋巴结转移的重要

指标。选择素族有P、E、L三种亚型，有研究表明E选择素在乳腺癌的转移中起着

重要作用［6］。

2.2自分泌运动因子及受体

自分泌运动因子(AMF)是一种分子量为55KD66KD的热溶蛋白质，它是一个家

族，通过与受体(AMFR)作用而刺激细胞运动，AMFR是一个分子量为78KD的糖蛋白，

研究证实AMF受体gp78的表达直接与肿瘤的转移能力有关，人癌标本中的gp78表达

与临床病理特征和病人预后有关。Maruyama［7］的研究表明101例食道癌中有55例

gp78表达阳性，它的表达与肿瘤生长方式、肿瘤大小有关，且淋巴结有转移者gp7

8表达率较高，说明与AMFR相关的肿瘤细胞运动促进了肿瘤的生长与转移。有淋巴

转移的大肠癌其gp78表达率明显增高，gp78阳性患者的5年生存率明显低于阴性者

［8］。

3多聚酶联反应(PCR)方法

近年来，在这方面的研究取得了长足的进展，多采用RTPCR法扩增外周血、

骨髓或淋巴结在正常情况下不表达的组织或肿瘤特异性mRNA，其敏感性为1×106。

因为mRNA在细胞外很不稳定，所以一旦在组织或体液中检测到特异性mRNA就意味着

有肿瘤细胞转移，且有些肿瘤尽管有RNA表达但无蛋白表达，因此RTPCR法比蛋白

测定具有更高敏感性。

3.1前列腺特异性抗原mRNA

有研究者对前列腺癌的微转移进行了研究，检测了前列腺癌患者外周血、骨髓

或淋巴结中前列腺特异性抗原(PSA)表达，结果表明：在确定有转移的患者外周血

中PSA的检出率为40%，显著高于无转移的10%。且具有良好的特异性［9，10］。

3.2细胞角蛋白mRNA

细胞角蛋白(CK)是一个多基因家族，主要在上皮细胞表达，CKs有20多个不同

亚类构成，主要有CK8、CK19、CK20等，由于CK8、CK19能在正常人外周血中表达，

而CK20不在外周血中表达，所以CK20可作为有些肿瘤如乳腺癌、膀胱癌和大肠癌的

血道转移指标［11］。Soeth用巢式RTPCR监测了57例大肠癌患者的骨髓CK20mRN

A表达，阳性率为65%［12］。CK19作为乳腺癌淋巴结的转移指标也取得了较好的结

果，10个常规切片阳性的淋巴结CK19mRNA也为阳性，而53个阴性淋巴结中有5个CK

19mRNA为阳性，表示有微小转移［13］。CK是目前检测肿瘤微转移使用较多的一个

指标。特别是检测食道癌与头颈鳞癌的淋巴转移方面，得到大家的认可。

3.3酪氨酸酶mRNA

酪氨酸酶是黑色素细胞合成黑色素的关键酶，在正常情况下黑色素细胞不会出

现在外周血，所以一旦在外周血检出酪氨酸酶可提示有血道转移。Wang［14］对2

9例黑色素瘤患者的区域淋巴结，其中一半作HE染色，不确定时作HMB45或S10

0免疫组化染色，另一半作酪氨酸酶mRNA的RTPCR检测。29例临床Ⅰ、Ⅱ期黑色素

瘤常规病理检查有11例淋巴结阳性，而检出酪氨酸酶的有19例，18例阴性的淋巴结

RTPCR阳性有8例，平均随访1年后，这8例患者全部复发。因此酪氨酸酶mRNA的R

TPCR对于判断术后是否需要全身化疗以及化疗效果具有指导意义。有研究者报道

，应用RTPCR法能敏感地检出黑色素瘤免疫治疗后患者血与骨髓中的残留细胞，

对预示复发及探讨复发机制具有重要意义。

3.4肿瘤排斥抗原mRNA

肿瘤排斥抗原MAGE也被列为肿瘤转移指标，有研究表明，94%的食道癌，81%的

大肠癌，80%的乳腺癌，83%的胃癌在12种MAGE基因亚型中至少有一种阳性。在14例

常规病理检查为阴性的淋巴结中，有7例MAGE阳性，其中有5例出现血管侵袭。该方

法的特异性高，假阳性率很低，但由于有12种基因亚型给实验操作带来困难。

3.5癌胚抗原mRNA

癌胚抗原CEA曾被广泛用于恶性肿瘤的诊断，近来有研究表明检测外周血中CE

AmRNA的表达可以作为是否存在血道转移的指标，31例结直肠癌肝转移患者中有26

例外周血CEAmRNA的表达阳性［15］。从102例消化道肿瘤、乳腺癌的606个淋巴结

中进行CEA检测发现，常规组织切片淋巴结阳性率为16%，而CEA诊断阳性率为56%。

从预后结果来看，CEA与组织学诊断的阳性率在根治切除患者中分别为64%与4%，在

相对治愈切除患者中分别为85%与37%，在姑息切除患者中分别为100%与86%，在复

发患者中分别为100%与85%。由此可见CEAmRNA可作为一个重要的检测指标。Mori［

16］对13例大肠癌患者的117个淋巴结进行了CEAmRNA检测，发现88个常规检测阴性

的患者淋巴结有47个淋巴结CEAmRNA阳性。该作者还对65例消化道肿瘤及乳腺癌患

者的406个淋巴结进行CEAmRNA的RTPCR检测并进行了随访，微转移率为40.1%，有

淋巴转移的15例患者6例复发，29例有微转移的患者4例复发。21例无微转移患者无

复发，这进一步说明了CEAmRNA的重要性［17］。

3.6蛋白溶解酶类mRNA

癌细胞合成和释放溶解酶是促进癌细胞从瘤体分离继而引起转移的一个重要因

素。肿瘤部位细胞外液中许多酶活性增高，如肽酶和组织蛋白酶，这些酶多来自于

癌细胞的溶酶体，也可来自肿瘤坏死区的巨噬细胞，这些酶在癌细胞分解细胞外基

质与松解细胞粘附中起重要作用。

3.6.1内糖苷酶mRNA

内糖苷酶能特异地降解基底膜成分硫酸乙酰肝素，该酶的活性与一些肿瘤细胞

的转移能力有关［18］。

3.6.2Ⅳ型胶原酶mRNA

Ⅳ型胶原是基底膜的主要成分，它能被Ⅳ型胶原酶特异性水解，它至少有三种

不同形式，它不仅能降解Ⅳ型胶原，还能降解Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ型胶原，纤粘蛋白，

弹性蛋白及白明胶。有研究发现，该酶的水平在许多高转移性肿瘤细胞中增加，因

此该酶在肿瘤的侵袭与转移中起着重要作用。在小鼠杂交瘤细胞和癌基因转染的细

胞中，Ⅳ型胶原酶的表达与转移能力相关。Pyke等利用原位杂交发现在大部分浸润

型基底细胞癌和鳞癌中可见Ⅳ型胶原酶的mRNA表达［19］。有研究者对高转移与非

转移口腔癌细胞株的金属蛋白酶2(MMP2)表达进行研究，发现高转移口腔癌细胞株

主要表达MMP2，且MMP2的活性与淋巴转移和对局部下颌骨侵袭显著相关［20］。

3.6.3血纤维蛋白溶酶原激活酶mRNA

血纤维蛋白溶酶原激活酶(PA)是一种特异性的丝氨酸蛋白酶，它催化非活性血

纤维蛋白酶转化为活性血纤维蛋白酶。血纤维蛋白酶是一种广谱蛋白酶。它催化血

纤维蛋白、粘连蛋白及层粘连蛋白。还能活化潜在的蛋白酶。它以组织型(tPA)

与尿激酶(uPA)型两种形式存在，它们的功能是不同的，参与癌侵袭与转移的是

uPA。

3.6.4组织蛋白酶B、DmRNA

组织蛋白酶B、D是溶酶体蛋白酶，参与对细胞外基质的溶解，有一些实验结果

表明，它们也与肿瘤转移有关［21］。

3.7血管内皮生长因子C及受体mRNA

血管内皮生长因子(VEGFC)是血管内皮生长因子家族中的一员，是近年来才

被发现的一种生长因子。Jeltsch［22］发现转血管内皮生长因子C基因鼠皮下出现

大量扩张淋巴管，这才确立了血管内皮生长因子C在淋巴管生成中的重要地位。它

可由肿瘤细胞或基质细胞产生，作用于淋巴管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体(flt

4)而后出现淋巴内皮细胞增殖。这样，对肿瘤淋巴转移的分子机制有了新的、更进

一步的认识。有研究者运用原位杂交技术对前列腺癌的血管内皮生长因子C(VEGF

C)及受体的表达进行了研究，发现血管内皮生长因子C及受体mRNA表达在淋巴结转

移阳性组明显高于阴性组［23］。Kurebayashi［24］对乳腺癌的VEGFA、B、C、

D的mRNA进行PCR检测，发现淋巴结转移阳性组只表达VEGFC，这进一步说明了VE

GFC在淋巴转移中的重要作用。但也有作者发现在恶性间皮瘤中VEGFC的表达与

淋巴转移无关［25］。在这一方面还存在较大的争论。我们认为从理论上说既然肿

瘤淋巴转移是肿瘤细胞脱离原发部位，通过肿瘤周围淋巴管游走至淋巴结，且有充

分证据证明VEGFC是与淋巴管增生有关，那么VEGFC很可能参与肿瘤转移的过程

，这当然需要研究的更进一步证实。

4基因水平分析方法

肿瘤基础研究表明，肿瘤细胞转移须通过多个步骤才能完成，且每个步骤多由

多个基因共同控制，只有在转移相关基因与转移抑制基因平衡失调才最终决定是否

导致转移。近年来有关该领域的研究一直是肿瘤基础研究的热点。由于肿瘤的发生

发展与癌基因的激活有关，所以部分癌基因的表达可能与肿瘤的转移有关。1984年

Vousden等发现小鼠淋巴瘤有了活化的cKras基因表达时，同时也就获得了转移

性。1987年Collard以人的cHras癌基因转染非侵袭性、无转移能力的小鼠BW5

147T淋巴瘤细胞，发现转染后的细胞侵袭力增高，将这种细胞经尾静脉注射，可发

生肝、肾等器官的转移，且这种转移与细胞的ras基因的表达水平有关。有研究者

用fos基因转染大鼠3Y1细胞，可使其获得较高的肺转移能力。

随着近年来对癌基因的临床意义的阐明，一些癌基因不仅可作为肿瘤的常规诊

断指标，而且可被列为转移的指标。原癌基因RET可作为转移性髓样甲状腺癌的诊

断指标［26］；Zhang［27］的研究表明P53基因突变可作为结直肠癌淋巴结转移的

前兆，而在头颈部鳞癌中P53基因的过表达也有明确的诊断意义：P16往往表达在转

移的淋巴结中［28］；cerbB2已被列为膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌的恶性指标；

最近有研究发现口腔与肺鳞癌中有cerbB2的过表达［29］。有研究者［30］从

鼠高转移乳腺癌细胞中筛选出转移相关基因mtal，它在高转移乳腺癌细胞株中的表

达比低转移株高4位，且与转移潜能有关。还有研究者［31］发现cMyc与Bcl2

基因在乳腺癌中的共同表达与淋巴转移有关。

5展 望

肿瘤转移一直是肿瘤基础研究的热点，随着近年来分子生物学的发展，在该领

域研究取得了突破，但怎么找到更敏感，更具特异性的指标始终是肿瘤研究工作者

的奋斗目标。敏感性提高的同时怎样降低假阳性率，确定肿瘤微转移与个体的预后

之间的关系，以及阐明肿瘤转移相关基因之间的相互作用还需我们付出更多的努力

，总之，随着肿瘤转移相关机理因素的进一步阐明，必将对肿瘤转移的早期诊断、

治疗方案的选择及预后的判断带来深远的影响。

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肿瘤HRD的产生、检测和临床应用

当DNA发生损伤和突变时，为了维持正常的生命活动，细胞内有多种DNA损伤修复机制维持细胞基因组的稳定性；一旦细胞丧失了有效修复DNA损伤的能力，就可能发生三种反应：细胞衰老、细胞凋亡和细胞癌变。

在DNA损伤中， 最严重的损伤是单链断裂和双链断裂 ，不过单链断裂更常见。这些断裂如果不能得到及时、准确的修复，会使基因组变得不稳定，进而引起癌变，甚至直接导致细胞死亡。而对于双链断裂而言，它虽然少，但是情况更严重，如果不能及时修复，细胞的DNA就会变得不稳定，细胞最终走向死亡。

双链DNA断裂有两种主要的修复方式。一种是 非同源末端连接（NHEJ） 修复，它更像个紧急救火队长，先不管修复的对不对，把断掉的DNA连上再说。这种方法最 主要的优点是快，但是非常容易出错 ，一旦出大问题，对细胞来说有可能就是毁灭性的打击。另外一种是 同源重组（HR） 修复途径，参与这种修复方式的蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等，其中 最为人所熟知的是BRCA蛋白 。这种修复方式像外科手术，是一种高保真、无错误的修复方式。

同源性重组修复（ HRR）是重要的DNA双链修复机制。暴露在电离辐射和其他DNA损伤因子下引起的DNA双链断裂(DSBs)是HRR的强诱导剂，可以启动HRR过程。与其他修复方式相比，HRR利用细胞内的配对染色体DNA序列相似的特性，可以获得精确修复的效果。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，DSBs启动的几种HR通路已经被阐明 [1] 。

HRD 通常指细胞水平上的 HRR 功能障碍状态，当 HRD 存在时，DSB会过度依赖非同源末端连接（NHEJ）、微同源末端连接（MMEJ）和单链退火途径（SSA）等低保真、高易错的替代性 DNA 损伤修复途径，从而极可能造成核酸序列的插入/缺失，拷贝数异常，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定 [2] 。HRD 可由 HRR 相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。

HRD 会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，其中包含可被鉴别的基因突变、插入/缺失模式，以及染色体结构异常、基因拷贝数变异等，这也是当前构建HRD临床检测方法的理论基础。同源重组修复缺陷（HRD）已成为晚期卵巢癌患者临床应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的新型生物标志物，也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的 PARP 抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。

恶性肿瘤中 HRD 的发生率与肿瘤部位、组织学类型及其所采用的检测方法密切相关。对转移性（n=3504）和原发性（n=1854）泛癌种队列的全基因组测序（WGS）通过 CHORD 算法分析，结果显示，在转移性癌中，HRD 的发生率为6%，其中在卵巢癌中的发生率（30%）最高，在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中发生率（12% ~13%）相当，而在其他肿瘤中少见；HRR 相关基因突变频率为 6%，以卵巢癌（30% ~ 50%）和乳腺癌（12% ~ 24%）最常见，其次 是 胰 腺 癌（7.3% ~ 13.0%）和 前 列 腺 癌（5.3% ~ 13.0%） [3] 。

HRD 是较稳定的恶性肿瘤分子标记。对来自32 例早期乳腺癌的 81 个穿刺活检小标本进行 HRD评估，同一肿瘤不同穿刺活检标本间 HRD 评分具有高一致性（R 2 =0.98） [4] 。配对分析来自 50 例患者的原发性以及复发性卵巢癌组织的 HRD 状态，发现同一患者的原发和复发组织的 HRD评分也具有高一致性（R 2 =0.93） [5] 。

HRD 的临床检测方法可分为三大类：HRR 相关基因突变检测，基因组瘢痕与突变谱系分析以及HRD 功能性检测。下表总结了一些相关的研究 [6-7] 。

目前全球已有多种 PARP 抑制剂获批上市，如由FDA批准的奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib），尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及近期由 NMPA 批准的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，已相继在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中获批诸多适应证，与此同时，HRD临床检测作为 PARP 抑制剂重要的疗效预测标志物也得以迅速发展。

在 QUADRA 研究中，HRD 阳性队列的 98 例患者接受尼拉帕利治疗的客观缓解率（ORR）为 24％，中位预期缓解持续时间（DOR）为8.3个月 [8] 。PAOLA?1研究中 HRD 阳性患者接受奥拉帕利+贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药一线维持治疗的中位 PFS 分别为37.2个月和17.7个月，而HRD阳性且BRCA突变阴性患者的中位 PFS 分别为 28.1 个月和 16.6 个月 [9] 。在PRIMA研究中，HRD阳性/BRCA突变型组的疾病进展或死亡风险降低60%，HRD阳性/BRCA野生型组疾病进展或死亡风险降低 50% [10] 。上述 3 项研究均采用Myriad myChoice? CDx确认肿瘤HRD状态，HRD阳性定义为肿瘤BRCA1/2突变和（或）GIS评分≥42分。

ARIEL3研究采用FoundationOne CDx（F1CDx）检测LOH 确定 HRD 状态，其中 LOH 高的阈值为≥16%，HRD阳性定义为BRCA突变型或BRCA野生型但LOH高。探索性分析结果显示，鲁卡帕利维持治疗组 LOH高的患者较 LOH 低的患者中位 PFS 延长（9.7 个月 vs6.7个月，P=0.0338），而安慰剂组中，LOH 高组与 LOH低组患者的中位PFS均为5.4个月 [11] 。

PROfound 研究结果显示奥拉帕利可降低携带BRCA、ATM致病性或可能致病性突变的mCRPC患者66%的疾病进展或死亡风险，经独立评审委员会评估携带 BRCA、ATM、BARD1、RIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D 和 RAD54L 等其他 HRR基因致病性或可能致病性突变的患者 PFS 均可改善 [12] 。

除此之处目前基于 Myriad myChoice?CDx、FoundationFocusTM CDx或类似方法进行乳腺癌、胰腺癌 HRD 状态评估的临床应用也还在不断探索中。

如何提高肿瘤标志物检查结果的准确性

如何提高肿瘤标志物检查结果的准确性

　　恶性肿瘤标志物升高不一定都是肿瘤，有的可能是生理性或良性疾病;同时也有部分恶性肿瘤其肿瘤标志物为阴性。这些敏感性或特异性不高的肿瘤标志物检查，给临床决策带来了困扰。那么，如何能够提高肿瘤标志物检查结果的准确性呢?下面是我为大家带来的如何提高肿瘤标志物检查结果的准确性的知识，欢迎阅读。

　　胰腺癌

　　研究显示，联合检测糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原242(CA242)及癌胚抗原(CEA)可提高胰腺癌诊断的特异性，CA19-9和CA242联合检测，对胰腺癌的治疗效果评估和预后判断更有价值。胰腺癌未转移组CEA、CA19-9和CA242联合检测对胰腺癌的诊断敏感性为74.5%，特异性71.2%，优于单项检测。

　　肺癌

　　肺癌患者的血清CA242含量较低，但CEA+CA242联合检测时，肺癌阳性率明显高于各单项检测的阳性率，其中CEA+CA242组达到61.5%。

　　有针对性地对肿瘤标志物进行检查

　　根据病史，对体检发现可疑有恶性肿瘤的患者，应进行有针对性的肿瘤标志物检测。

　　例如对乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)长期阳性的高危人群，应每6个月做一次甲胎蛋白(AFP)和B超的联合检查，可使肝癌的检出率高达95%以上;若发现AFP轻度升高而B超未见占位者，应定期追踪复查，必要时补做CT、磁共振成像(MRI)、肝血管造影以提高早期诊断水平。

　　对有恶性肿瘤家族史者，根据其家族肿瘤部位对恶性肿瘤标志物进行有选择性的检查。

　　在恶性肿瘤术前、术后定期复查，动态观察恶性肿瘤标志物的变化，指导治疗和评估预后。

　　对在体检中发现的肿瘤标志物升高者，要追踪检查，以明确诊断。

　　肿瘤标志物动态变化，对诊断意义大

　　肿瘤标志物监测值呈逐渐上升趋势，则恶性肿瘤可能性大;肿瘤标志物监测值呈逐渐下降趋势，则恶性肿瘤可能性小。

　　恶性肿瘤手术后肿瘤标志物下降或降至正常，动态观察中肿瘤标志物又升高，则复发或转移的可能性大。

　　肿瘤标志物检查与临床表现以及相关检查综合评定

　　当发现某一些肿瘤标志物升高，一定要了解患者的一般病史，进行体检和相关检查，做出初步诊断。

　　同时监测相关指标的意义

　　有报道显示，对良性肝病患者，在AFP升高病例中有90%者其AFP<1000mg/L，AFP在21~200mg/L者占55%;而在AFP阳性的肝癌患者中，亦有49%者其AFP在21~200mg/L。活动性慢性肝炎和慢性肝硬化病例，AFP呈低浓度升高，但不超过200mg/L，常见有丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显升高，与AFP量呈同步关系，一般在1~2个月内，AFP随着病情好转及ALT下降而下降。

　　因此，若AFP呈低浓度阳性持续达2个月或更久，且ALT正常，则应特别警惕亚临床肝癌的存在。

　　对原发与转移性病变的鉴别

　　当结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌转移到肝脏，可有AFP升高，其升高幅度很少超过100mg/L，极少超过500mg/L，但CEA检测值明显升高，因此可作为原发与继发肝癌的鉴别。另外，临床上有原发癌病史，无肝病背景，影像学检查有肝内大小相仿、散在的`多发占位者提示继发性肝癌。

　　在肿瘤标志物升高时，为了明确诊断，常常进行CT、MRI、正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)或病理学检查等。

　　影响肿瘤标志物检查结果的其他因素

　　从留取标本开始的全过程中任一环节，例如采集标本时间、采集标本类型、部位以及患者的准备情况等都影响结果。

　　采集时间点

　　某些肿瘤标志物在特定时间不宜检查，如糖类抗原125(CA125)在女性月经期中，前列腺特异抗原(PSA)在进行前列腺物理检查、膀胱镜检查、前列腺活检后不宜检查。

　　如果不能在上述检查之前采血，应在检查1周后进行PSA检测。

　　应尽可能避免在输液过程中采血，输液不仅使血液样本稀释，同时输入的液体成分也可干扰检测，对于输注脂肪乳的患者，建议在输注完成后的8~12个小时再行采血检验。

　　合并特殊疾病时的注意事项

　　通常来讲，肝脏及肾脏疾病可引起肿瘤标志物升高，感染等良性病变有时也会在一定程度上引起检测值的升高。

　　此外，化疗早期会出现肿瘤标志物水平的短暂升高，在采血检测时都应加以考虑。

　　其他注意事项

　　采集标本时，应严格执行无菌操作，不可混进防腐剂、唾液、皮肤碎屑等其他物质，以免影响检查结果。

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