设计临床科研试验的主要原则

设计临床科研试验的主要原则

作者：张振馨

关键词：临床科研原则

随着医学的发展，新的药物和治疗方法不断涌现，在这些新药物和治疗方法中，有的有效，有的无效，有的甚至对人体有害。医生要为病人选择疗效好和副作用少的药物和方法，必须了解新药临床试验的概况，掌握疗效评价的原则。

临床试验是一种医学研究的方法，属于实验性研究的范畴。通过成功的临床试验能科学的评价药物、疗法和预防性干预措施的效果及副作用，并使试验结果外推到总体病人或总体人群。现从临床流行病学角度谈谈设计临床试验的主要原则。

一、新药临床试验分期

1.Ⅰ期临床试验是在人体进行的新药试验的起始期，主要是观察药物的安全性，确定用于临床的安全有效剂量和给药方案，包括药物耐受性试验，药代动力学和生物利用度研究的小规模临床试验。

2.Ⅱ期临床试验是通过随机对照临床试验评价药物的疗效和安全性。

3.Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，是多中心的，在较大的范围内进一步评价新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用等。

4.Ⅳ期临床试验为上市后的监察，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性的考察，着重于新药的不良反应监察，其次为研究和鉴定药物的远期疗效和新的适应证。

我国的Ⅱ期临床试验分两个阶段，相当于国外的Ⅱ期和Ⅲ期试验；我国的Ⅲ期临床试验相当于国外的Ⅳ期临床试验。

另外，早期的临床试验常不分期。例如，有的制药厂研制出治疗脑血栓的新药，在动物实验中疗效显著，制成针剂在临床应用，其给药方案和剂量参照国外“同类”产品。而医生在应用此类产品时，进行了严格的血液学指标的监测，发现和国外“同类”产品并不相同，存在着潜在的不安全因素。此类药物未经完善的临床试验而用于临床是值得我们关注的。

二、临床试验中的关键设计

(一)设立对照组

早期临床疗效研究多是病案分析性质的临床经验总结，不设对照组，也不论疾病是否有自愈倾向，根据治疗后病情的变化用治愈率表示疗效。此后，有的设计根据医生或病人的主观愿望先确立治疗组，然后随意选择同期或不同期，在同一医院或不同医院，应用不同治疗方法的同类病人为对照，并非确立了研究对象后，将他们随机分配到治疗组和对照组中。虽然有的论文报道临床试验采用随机对照，但没有描述二组治疗前均衡性检验的结果。这些方法(无对照、无随机对照或无证据说明进行了随机对照)都不能真实地反映所研究药物的疗效。影响临床试验的因素很多，包括：

(1)治疗措施；

(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理发生期和临床期特征和结局，同一种疾病在不同的病人中表现的类型、病程、严重程度、试验前的治疗、并发症和预后也不一样；如脑血管病有自愈的倾向，变性病呈慢性进行性发展直至死亡)；

(3)安慰剂效应(根据报道安慰剂对临床多种疾病的有效率达30%；

(4)霍桑效应(某些疾病的病人，因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应，对疗效产生正负两方面的影响)；

(5)其他因素(对象的选择，观察测量的指标和方法，以及受试者的失访率等)。由此可见，在接受某种治疗的实验组中，在研究终点时所统计出来的

临床试验采用的对照方法如下。

1.随机对照：随机不同于随意和随便，有特定的含义和实施方法。随机是指通过不同的方法(简单、分层、区组随机)，使研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在两组间分布均衡，保证试验组和对照组的可比性，如果在研究结束时无其他方面的偏倚，则可以把两组间疗效差异归因于治疗方法的不同。此外，很多统计学处理方法建立在随机原则基础上，随机分组是统计学分析的基础。

2.随机的自身对照和交叉的自身对照：此类对照是随机对照的特殊方式。自身前后对照是受试者接受前后两个阶段的治疗，分别应用两种不同的处理措施，并分别对其效果进行观察和对比分析。两阶段之间通常有一个间隔时间，即洗脱期，以消除前阶段用药对后阶段的影响。洗脱期约为所用药的5个半衰期，多用于慢性疾病，如高血压、神经系统变性病。交叉试验是用随机的方法把病人分为两组，一组先用甲药试验，后用乙药对照；另一组先用乙药试验后用甲药对照。试验与对照间有洗脱期，实施此类对照的条件是原有的治疗作用在间歇期内被洗脱掉。第二阶段开始前两组病例的基本情况应与第一阶段开始时完全一样。

3.历史性对照：不同病例前后对照研究，又称历史性对照研究，以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。历史性对照比较方便，节省人力物力，但偏倚往往很大，因为随时间的迁移，诊断标准、治疗条件、医务人员水平都在改变，因此两组病人很难有可比性。为了增加可比性，宜将两组病例的主要特征进行配对；不同时间的两组病人应是同一医疗机构，由同一批医生进行；历史对照应是最近临床试验的研究对象，并具备和试验组同样的诊断标准、纳入标准、疗效评价指标和方法等。此外，所研究疾病的自然史(发病原因、机理、临床过程、并发症及自然转归等)必须明确。

4.无对照组研究：除治疗措施外，多种因素都将影响临床试验的结果。因此，无对照组的研究结果通常很难说明问题。对于随机事件的抽样研究必须设有对照组。如果使不可能的事件变成可能，甚至成为必然，这种突破性研究无需对照，如肾移植手术。

(二)控制假阳性(α)和假阴性(β)错误，使临床试验真实可靠

假阳性率是用某药(研究因素)治疗某种疾病(研究疾病)实际无效，而研究结果却判为有效的错误概率，也称α值，第Ⅰ类错误概率。假阴性率是有效的研究因素判为无效的错误概率，也称β值，第Ⅱ类错误。设立对照组和将研究对象进行随机化分组是控制混杂偏倚，减少这两类错误的重要环节。此外，必须考虑下列几方面。

1.正确地估计样本量，避免抽样误差，以便在计算治愈率时能得出差异有显著性的结果。样本过小，往往造成研究结果的假阴性。

2.选择研究对象要有确切具体的诊断标准、纳入和排除标准，避免因选择的受试病人不能代表总体，而仅代表部分病人所产生的选择偏倚。例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计中，选择病人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。另一种情况，患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗，有可能因实际的时间窗超过3小时而出现降低疗效，增加出血的危险。因此，必须制定排除标准，把不能肯定确切发病时间者除外。临床试验中通常把具有下列情况的患者，作为排除对象：

(1)同时患有另一种影响本次科研效果的疾病；

(2)同时患其他严重疾病者；

(3)已知对药物有不良反应者。此外，选择研究对象应选能服从试验安排的依从性好的患者，否则会影响研究结果的准确性。

3.采用盲法收集资料，控制信息偏倚。如果研究对象知道自己，研究人员知道研究对象的分组情况，则将产生观察性偏倚。已知分在对照组的受试者往往对治疗失去信心而中途退出。被试者可能会因入治疗组受益而报告不真实的结果。研究者希望自己的研究得出阳性结果，有可能歪曲观察结果。为了避免这种偏倚，最可靠的方法是使上述两者均不了解分组情况，即谓之“盲”法原则。

4.确定统一的治疗方案、观察指标和方法，使两组得到同样的处理和观察，以取得较为真实的结果。观察指标是衡量疗效的主要内容，无论是主观指标(临床症状和体征)，还是客观指标(临床实验室检查)的观察，其测量的可靠程度都影响“疗效”。主观指标易受研究对象和研究人员的心理状态，启发暗示和感官差异的影响，因此在测量时应将这类临床的定性测量进行量化处理(量表法、测量项目分级化和加权以及形象排列分级)，试验中尽量用有客观测量数据的指标作为评价指标(如死亡或仪器测量数据)。这是控制信息偏倚的另一个重要环节。

试验设计的三个基本要素是什么？三个基本原则是什么

【基本要素】

1.受试对象：是处理因素作用的客体，根据受试对象不同，实验可以分为三类：动物实验、临床试验、现场试验。

2.处理因素：是研究者根据研究目的而施加的特定的实验措施，又称为受试因素。

3.实验效应：是处理因素作用下，受试对象的反应或结局，它通过观察指标来体现。

【基本原则】

1科学性原则

实验是人为控制条件下研究事物(对象)的一种科学方法；是依据假设，在人为条件下对实验变量的变化和结果进行捕获、解释的科学方法。 。

2.可行性原则

在实验设计时，从原理、实验实施到实验结果的产生，都实际可行。

3.简便性原则

实验设计时，要考虑到实验材料要容易获得，实验装置简单，实验药品较便宜，实验操作较简便，实验步骤较少，实验时间较短。

4.可重复性

重复、对照、随机是保证实验结果准确的三大原则。任何实验都必须有足够的实验次数才能判断结果的可靠性，设计实验只能进行一次而无法重复就得出“正式结论”是草率的。

5.单一变量原则?

不论一个实验有几个实验变量，都应确定一个实验变量对应观测一个反应变量，这就是单一变量原则，它是处理实验中的复杂关系的准则之一。

6.对照性原则实验中的无关变量很多，必须严格控制，要平衡和消除无关变量对实验结果的影响，对照实验的设计是消除无关变量影响的有效方法。

【基本思路】

首先，应认真研究实验课题，依据科学的实验思维方法，找出其中的实验变量和反应变量，理解题目已知条件所隐含的意义。明确实验目的、实验原理及实验要求的基本条件。

其次，充分利用所给器材和试剂，构思实验变量的控制方法和实验结果的捕获方法。—般情况下，题目中所指定的器材、试剂，任何一种都应在实验的相关步骤中出现，避免遗漏或自行增加某种器材或试剂。精心策划实验方法、严格设计实验过程、合理设置对照或变量，并引入科学的测量方法

最后再选择适宜的实验材料(实验对象)，在注意实验步骤关联性的前提下表述实验步骤，并从不同的角度分析实验结果。实验步骤的关联性需要考虑步骤排列的顺序性和实验主体(生物个体、器官、组织、细胞等)活性的维持；更高层次的关联，是认识探究过程的关联和递进，不断地淘汰、修正、检验假设，最终接近正确结论。这也是实验科学最基本的原则和要求。最后，能够做到有效预测实验结果、科学描述实验结果，并得出科学的实验结论。

【设计方法】

一份完整的实验设计方案，应该包括：实验名称，实验目的，实验原理，实验对象，实验条件，实验材料、用具和装置，实验步骤，实验现象，实验结果的假设和预期，实验结果的分析和讨论。

【基本内容】

实验名称：是关于一个什么内容的实验。

实验目的：要探究或者验证的某一事实。

实验原理：进行实验依据的科学道理。

实验对象：进行实验的主要对象。

实验条件：完成该实验必需的仪器、设备、药品条件。

实验方法与步骤：实验采用的方法及必需操作程序。

实验测量与记录：对实验过程及结果应有科学的测量手段与准确的记录。

实验结果预测及分析：能够预测可能出现的实验结果并分析导致的原因。

实验结论：对实验结果进行准确的描述并给出一个科学的结论。

【设计步骤】

观察现象

这里的观察是指在处于自然常态条件下进行的积极主动行为。观察时必须仔细而周详，且要作相应的记录，更为重要的是观察时要保持客观的态度，要避免产生定势思维和经验幻想，以确保观察的真实可靠性。

2.提出问题

对事物作慎密观察以后会因疑问想作进一步了解而提出问题，但是，一般只有有意义的问题才值得去探讨。因此，研究时，不仅要提出问题，更要提出确切的问题，并保证问题的叙述要清楚且正确。例如“蚯蚓如何借助肌肉的收缩与舒张而移动身体的?”

3.作出假设

所谓假设，就是对可见现象提出一种可以检测的解释，提出假设后应寻找证据，如果符合事实则假设成立。假设实际上是对所提出的问题所作出的参考答案。在检测假设之间，常先提出实验的预期结果，如果预期没有实现，则假设不成立。一般来说假设的形成可分为两步：首先依据发现的事实材料或已知的科学原理，通过发散性思维，提出涵盖各种可能的初步假定；之后，依据假定进行推理、排除并综合分析，得出具体的假定性结论。例如：“动物激素饲喂小动物的实验”，其假说是：“甲状腺激素对动物的生长发育有影响”，假定性结论是“用适量的甲状腺激素饲喂蝌蚪，生长发育加速”。

4.设计、进行实验

实验是实现验证假说和解决问题的最终途径。科学的实验过程必须要注意以下内容。

5.平衡控制

平衡控制主要是针对无关变量与额外变量的控制。因为实验中的无关变量很难避免，只能设法平衡和抵消它们的负面影响。

二期临床试验应符合的四项基本原则

1、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

2、此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

3、本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究。

4、确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。

扩展资料

临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床前研究也很重要，因为他们都是新药开发中不可缺少的环节），因为药品的最基本属性--有效性及安全性最终都是靠它检验的。

新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价，因试验动物不同有所差异；在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。可以说，无论从有效性和安全性，还是从资金投入上讲，临床试验都非常重要。

一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。所以，临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。

中国没有试药方面的专门法律，国内规范试药行为的只有一部《药物临床试验质量管理规范》，该规范并不具备强制作用，且临床药物试验前，试药人与院方签订的“知情同意书”也存在漏洞。

目前很多临床试验单位在实践中并没有尊重，甚至侵犯受试者的知情同意权，隐瞒药物风险性、解释不清或只达成口头知情同意等。

--药物临床试验

临床研究基本原则和核心要素的关系

临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员,还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。

为了充分发挥这些人员的作用,他们应当充分了解临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于临床研究的方法、手段、目的的特殊性,例如,需要人类受试者的参与、临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等,临床研究与一般的科学研究不同,需要满足更多的条条框框,遵循更多的原则。

可以讲,一个富有临床治疗经验的好医生,未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求,才能保证在将来的工作中处于主动地位

概括地讲,所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则:伦理道德原则;科学性原则;GCP与现行法律法规。

药物研究的一个重要逻辑是:先前的研究结果应影响后续研究的计划。例如,I期临床试验的研究结果是Ⅱ期临床试验方案的制订依据,而Ⅰ期临床试验的计划和设计应当基于临床前药理学、药代动力学和毒理学的研究结果。开发计划还应经常随着研究结果做适当的改变。例如临床疗效验证的研究结果可能揭示需要开展更多的人体药理学研究。

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