FDA要求暂停销售特斯乐(胰蛋白酶抑制剂简介)

FDA要求暂停销售特斯乐

美国食品药品管理局（FDA）近日宣布，由于试验初步分析表明，用于心脏外科手术止血的药物抑肽酶注射剂——特斯乐（Trasylol）可增加致命性风险，生产商拜耳公司同意在全球市场暂停其销售。

FDA尚未收到全部试验数据，但督促拜耳公司、渥太华健康研究所的研究人员和其他药品管理机构尽快对试验结果进行全面评估，以权衡该药的利弊。用于心脏外科手术的止血药尚有其他几种可供选择，因此FDA的决定并不会造成此类药物短缺。鉴于少数医生可能认为对于某些特殊特斯乐的疗效大于风险，FDA承诺正在寻求其他方法以便限制性应用该药。

之前，FDA就已通告研究人员停止特斯乐的研究，因为与其他抗纤维蛋白溶解药相比，该药可增加致命性风险。终点试验的初步分析也表明，少数患者接受该药治疗后发生严重出血事件。早在2006年，FDA曾修改特斯乐的说明书，限制其在失血风险增加患者和冠状动脉搭桥手术需输血患者中的应用。(作者：刘元江)

胰蛋白酶抑制剂简介

目录1抑肽酶药典标准 1.1品名 1.1.1中文名1.1.2汉语拼音1.1.3英文名 1.2来源含量1.3制法要求1.4性状1.5鉴别1.6检查 1.6.1酸度1.6.2溶液的澄清度1.6.3吸光度1.6.4高分子蛋白质1.6.5去丙氨酸去甘氨酸抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶1.6.6N焦谷氨酰抑肽酶和有关物质1.6.7水分1.6.8热原1.6.9异常毒性1.6.10降压物质 1.7效价测定 1.7.1底物溶液的制备1.7.2胰蛋白酶稀释溶液的制备1.7.3供试品溶液的制备1.7.4测定法1.7.5效价单位定义 1.8类别1.9贮藏1.10制剂1.11版本 2抑肽酶说明书 2.1药品名称2.2英文名称2.3胰蛋白酶抑制剂的别名2.4分类2.5剂型2.6抑肽酶的药理作用2.7抑肽酶的药代动力学2.8抑肽酶的适应证2.9抑肽酶的禁忌证2.10注意事项2.11抑肽酶的不良反应2.12抑肽酶的用法用量2.13胰蛋白酶抑制剂与其它药物的相互作用2.14专家点评 3参考资料这是一个重定向条目，共享了抑肽酶的内容。为方便阅读，下文中的抑肽酶 已经自动替换为胰蛋白酶抑制剂 ，可点此恢复原貌 ，或使用备注方式展现 1胰蛋白酶抑制剂药典标准

1.1品名

1.1.1中文名 胰蛋白酶抑制剂

1.1.2汉语拼音 Yitaimei

1.1.3英文名 Aprotinin

1.2来源含量

本品系自牛胰或牛肺中提取、纯化制得的具有抑制蛋白水解酶活性的多肽。按无水物计算，每1mg胰蛋白酶抑制剂的活力不得少于3.0单位[1]。

1.3制法要求

本品应从检疫合格的牛胰或肺中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。

1.4性状

本品为白色至微黄色粉末。

本品在水或0.9%氯化钠溶液中易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中不溶。

1.5鉴别

（1）取本品与胰蛋白酶，分别加水溶解并制成每1ml中含1mg的溶液，各取10μl置点滴板上，混匀后，加对甲苯磺酰L精氨酸甲酯盐酸盐试液0.2ml，放置数分钟后，应不显紫红色。以胰蛋白酶溶液10μl作对照，同法操作，应显紫红色。

（2）在N焦谷氨酰胰蛋白酶抑制剂和有关物质项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1.6检查

1.6.1酸度 取本品，加水溶解并制成每1ml中含5mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），pH值应为5.0～7.0。

1.6.2溶液的澄清度 取本品，加水溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅸ B），溶液应澄清。

1.6.3吸光度 取本品，加水溶解并制成每1ml中含3.0单位的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在277nm的波长处有最大吸收，吸光度不得过0.8。

1.6.4高分子蛋白质 取本品，加水溶解并制成每1ml中含5单位的溶液，作为供试品溶液；另取经112℃加热2小时处理过的胰蛋白酶抑制剂适量，加水溶解并制成每1ml中含5单位的溶液，作为系统适用性试验溶液。照分子排阻色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ H）测定，以亲水的改性硅胶为填充剂（如TSKG4000SWxl柱，7. 8mm×30cm，8μm），用3根色谱柱串联，以3mol/L醋酸溶液为流动相，流速为每分钟1.0ml，检测波长为280nm，柱温为35℃。取系统适用性试验溶液100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，二聚体峰相对胰蛋白酶抑制剂峰的保留时间约为0.9；二聚体峰与胰蛋白酶抑制剂峰间的分离度应大于1.0；胰蛋白酶抑制剂主峰的拖尾因子不得大于2.5。取供试品溶液100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，保留时间小于胰蛋白酶抑制剂主峰的均为高分子蛋白质峰，按峰面积归一化法计算，高分子蛋白质峰的总量不得大于1.0%。

1.6.5去丙氨酸去甘氨酸胰蛋白酶抑制剂和去丙氨酸胰蛋白酶抑制剂 取本品适量，加水溶解并制成每1ml中约含5单位的溶液，作为供试品溶液。另取胰蛋白酶抑制剂对照品，用水溶解并制成每1ml中含5单位的溶液，作为对照品溶液。照毛细管电泳法（2010年版药典二部附录Ⅴ G）测定，使用熔融石英毛细管为分离柱（75μm×60cm，有效长度50cm），以120mmol/L磷酸二氢钾缓冲液（pH 2.5）为操作缓冲液，检测波长为214 nm，毛细管温度为30℃，操作电压为12kV。去丙氨酸一去甘氨酸一胰蛋白酶抑制剂峰相对胰蛋白酶抑制剂峰的迁移时间为0.98，去丙氨酸一胰蛋白酶抑制剂峰相对胰蛋白酶抑制剂峰的迁移时间为0.99；去丙氨酸一去甘氨酸一胰蛋白酶抑制剂峰和去丙氨酸一胰蛋白酶抑制剂峰间的分离度应大于0.8，去丙氨酸一胰蛋白酶抑制剂峰和胰蛋白酶抑制剂峰间的分离度应大于0.5[1]。胰蛋白酶抑制剂峰的拖尾因子不得大于3。

进样端为正极，1.5kPa压力进样，进样时间为3秒。每次进样前，依次用0.1mol/L氢氧化钠溶液、去离子水和操作缓冲液清洗毛细管柱2、2和5分钟[1]。供试品电泳谱图中，按公式100（ri/rs）计算，其中ri为去丙氨酸－去甘氨酸－胰蛋白酶抑制剂或去丙氨酸－胰蛋白酶抑制剂的校正峰面积（峰面积／迁移时间），rs为去丙氨酸－去甘氨酸－胰蛋白酶抑制剂、去丙氨酸－胰蛋白酶抑制剂与胰蛋白酶抑制剂的校正峰面积总和。去丙氨酸－去甘氨酸－胰蛋白酶抑制剂的量不得大于8.0%，去丙氨酸－胰蛋白酶抑制剂的量不得大于7.5%。

1.6.6N焦谷氨酰胰蛋白酶抑制剂和有关物质 取本品适量，加流动相A溶解并制成每1ml中含5单位的溶液，作为供试品溶液。另取胰蛋白酶抑制剂对照品，加流动相A溶解并制成每1ml中含5单位的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定，用阳离子色谱柱（如TSKGEL ICCationSW柱，7.8mm×7.5cm，10μm），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾3.52g，磷酸氢二钠7.26g，加水1000ml使溶解）为流动相A，以磷酸盐－硫酸铵缓冲液（取磷酸二氢钾3.52g，磷酸氢二钠7.26g，硫酸铵66.07g，加水1000ml使溶解）为流动相B，按下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，检测波长为210nm，柱温为40℃。胰蛋白酶抑制剂峰的保留时间约为17～20分钟；N焦谷氨酰胰蛋白酶抑制剂峰相对胰蛋白酶抑制剂峰的保留时间为0.9；N焦谷氨酰胰蛋白酶抑制剂峰与胰蛋白酶抑制剂峰间的分离度应大于1.0；胰蛋白酶抑制剂峰的拖尾因子应大于2.0。

 时间（分钟）  流动相A（%）  流动相B（%）  0  72  28  21  30  70  30  0  100  31  72  28  40  72  28取供试品溶液40μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法计算，N焦谷氨酰胰蛋白酶抑制剂的峰面积不得大于1.0%；单个未知杂质的峰面积不得大于0.5%，未知杂质的峰面积的和不得大于1.0%。

1.6.7水分 取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A）测定，含水分不得过6.0%。

1.6.8热原 取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含15单位的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ D），剂量按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。

1.6.9异常毒性 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含4单位的溶液，依法梭查（2010年版药典二部附录Ⅺ C），按静脉注射法给药，应符合规定。

1.6.10降压物质 取本品，加氯化钠注射液溶解并稀释，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ G），剂量按猫体重每1kg注射1.5单位，应符合规定。

1.7效价测定

1.7.1底物溶液的制备 取N苯甲酰L精氨酸乙酯盐酸盐171.3mg，加水溶解并稀释至25ml。临用时配制。胰蛋白酶溶液的制备  取胰蛋白酶对照品适量，精密称定，加盐酸滴定液（0.001mol/L）溶解并制成每1ml中约含0.8单位（每1ml中约含1mg）的溶液，临用时配制并置于冰浴中。

1.7.2胰蛋白酶稀释溶液的制备 精密量取胰蛋白酶溶液1ml，用硼砂－氯化钙缓冲液（pH 8.0）稀释成20ml，室温放置10分钟，置冰浴中。

1.7.3供试品溶液的制备 取本品适量，精密称定，加硼砂一氯化钙缓冲液（pH 8.0）溶解并制成每1ml中约含1.67单位（每1ml中约含0.6mg）的溶液，精密量取0.5ml与胰蛋白酶溶液2ml，再用硼砂一氯化钙缓冲液（pH 8.0）稀释成20ml，反应10分钟，置冰浴中（2小时内使用）。

1.7.4测定法 取硼砂－氯化钙缓冲液（pH 8.0）9.0ml与底物溶液1.0ml，置25ml烧杯中，于25℃±0.5℃恒温水浴中放置3～5分钟，在搅拌下滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）调节pH值为8.0，精密加入供试品溶液（经25℃保温3～5分钟）1ml，并立即计时，用1ml微量滴定管以氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定释放出的酸，使溶液的pH值始终保持在7.9～8.1。每隔60秒读取pH值恰为8.0时所消耗的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的体积（ml），共6分钟。另精密量取胰蛋白酶稀释溶液1ml，按上法操作，作为对照（重复一次）。以时间为横坐标，消耗的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）为纵坐标作图，应为一条直线。供试品和对照两条直线应基本重合，求出每秒钟消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的体积（ml），按下式计算。

每1mg胰蛋白酶抑制剂的效价（单位）

式中 4000为系数；

W为胰蛋白酶抑制剂制成每1ml中约含1.67单位时的酶量，mg；

n1为对照测定时每秒钟消耗的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的体积，ml；

n2为供试品溶液每秒钟消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的体积，ml；

2为供试品溶液中所加入胰蛋白酶的量为对照测定时的2倍；

f为氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）校正因子。

1.7.5效价单位定义 能抑制一个胰蛋白酶单位[每秒钟能水解1μmol的N苯甲酰L精氨酸乙酯（BAEE）为一个胰蛋白酶单位（microkatal）]的活力称为一个胰蛋白酶抑制剂活力单位（EPU）。每1EPU的胰蛋白酶抑制剂相当于1800KIU。

胰蛋白酶抑制剂活性是测定对已知活性的胰蛋白酶的抑制作用。用胰蛋白酶原有活性与残存活性间的差值计算活力单位。

1.8类别

蛋白酶抑制药。

1.9贮藏

遮光，严封保存。

1.10制剂

注射用胰蛋白酶抑制剂

1.11版本

《中华人民共和国药典》2010年版

2胰蛋白酶抑制剂说明书

2.1药品名称

胰蛋白酶抑制剂

2.2英文名称

Aprotinin

2.3胰蛋白酶抑制剂的别名

赫素林；赫泰林；屈来赛多；特斯乐；特血乐；抑肽酶；郝泰林；抑胰肽酶；Antikrein；Aprotininum；Trasylol；Zymofren

2.4分类

循环系统药物 > 抗血栓药物 > 其他抗凝抗栓剂

2.5剂型

5万KU（5ml），10万KU（10ml），10万KU（10ml），20万KU（10ml），50万KU（50ml）。

2.6胰蛋白酶抑制剂的药理作用

胰蛋白酶抑制剂是由牛胰腺提取的单链多肽，为广谱蛋白酶抑制剂，对各种激肽酶原、胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶酶、胃蛋白酶等均有抑制作用。胰蛋白酶抑制剂能拮抗纤溶酶原的活化，也可直接抑制FⅫ、FⅪ的活化。胰蛋白酶抑制剂按一定化学比例与被抑制的酶形成可逆的抑制物酶（纤溶酶、链激酶等）复合物，其抗纤溶作用是对过度激活的纤溶酶活性有直接抑制作用，因此能保护FⅤ、FⅧ及血浆α2球蛋白；而合成抗纤溶剂（如氨甲环酸）是通过与纤溶酶的高亲和力使之能与纤维蛋白竞争纤溶酶的赖氨酸结合区，从而保护纤溶酶底物（纤维蛋白）不被纤溶酶降解，作用机制与前不同。胰蛋白酶抑制剂的止血作用与抑制纤溶酶和激肽酶原的性能相关。此外，胰蛋白酶抑制剂还能阻止纤维蛋白溶解过程中激肽的产生，保护血小板功能。

2.7胰蛋白酶抑制剂的药代动力学

胰蛋白酶抑制剂口服不吸收，以静脉给药血药浓度最高，迅速分布于细胞外相，并进入内脏，以肾脏最多，次为软骨、肺、脾、胰和血液中，脑、肌肉、肾肠内浓度较低。静脉注射或静脉滴注后清除甚快，血浆半衰期为20～150min。在肾脏代谢成较短的肽和氨基酸，代谢物无活性以尿排出。

2.8胰蛋白酶抑制剂的适应证

1.用于创伤或手术后局部或全身纤溶亢进出血，如前列腺术后渗血、换瓣术、肝移植、外周血管手术、溶栓剂过量等。

2.弥散性血管内凝血（DIC）引起的继发性纤溶亢进症。

3.用于宫内胎死继发DIC时的子宫收缩无力症（通过中和过度生成的激肽，胰蛋白酶抑制剂能使子宫收缩加强，而避免剖宫产，并使凝血因子消耗减少），及治疗宫腔置避孕器后的出血症（宫腔内滴注胰蛋白酶抑制剂浓缩剂或合并应用氨甲环酸）。

4.手术后伴尿路出血。

5.用于减少心脏外科手术后渗血。

6.休克型胰腺炎。胰蛋白酶抑制剂常与生长抑素（抑制胰消化液分泌的激素）合用治疗坏死性胰腺炎，能抑制激肽释放酶，因而用于严重休克状态。

7.预防术后肠粘连（在腹腔手术后将胰蛋白酶抑制剂直接注入腹腔）。

8.作为纤维蛋白封口胶的组成部分，使用前立即与钙和凝血酶混合。

9.用于治疗和预防那些需要对蛋白溶酶（如胰蛋白酶、纤溶酶和血浆或组织中的血管舒缓素）的活性进行抑制的疾患；也用于发生在创伤和手术后的过度纤溶性出血，如妇产科或成人体外循环时；还用于因溶栓治疗而引起的并发症（如使用链激酶和尿激酶时引起的并发症），及治疗和预防各型腹膜炎、各种纤维蛋白溶解所引起的急性出血、各种严重休克状态。

2.9胰蛋白酶抑制剂的禁忌证

1.对胰蛋白酶抑制剂过敏者。

2.DIC（有明显的反应性纤维蛋白溶解除外）患者禁用。

2.10注意事项

1.妊娠最初3个月不宜使用（因动物试验具有胚胎毒性作用）；妊娠第13～36周，胰蛋白酶抑制剂仅用于纤维蛋白溶解和（或）原发性急性纤维蛋白原溶解时，以避免DIC。

2.药物对哺乳的影响：缺乏对哺乳的研究，但胰蛋白酶抑制剂口服的生物利用度几乎为零，即使药物分泌到乳汁，也很少对婴儿产生影响。

3.胰蛋白酶抑制剂可干扰出凝血时间、血清肌酐激酶（CK）、血清肌酐、氨基转移酶等的检验值。

2.11胰蛋白酶抑制剂的不良反应

少数过敏体质患者用药后可能引起过敏反应或过敏样反应，对首次应用者较少发生，再次应用者发生率可达5%，症状包括颜面发红、皮疹、恶心、血压下降、心动过速或心动过缓、呼吸困难，重者可能发生严重的低血压和过敏性休克，极少数患者可能死亡。一旦发生严重过敏反应，应立即停药，采取积极抗过敏措施，如应用肾上腺素、容量置换和皮质激素等。在外科体外循环手术中，如果用硅藻土法测定ACT，可能会使ACT结合，形成一种酶抑制剂复合物而发挥抑制蛋白酶的作用。胰蛋白酶抑制剂能抑制人胰蛋白酶及糜蛋白酶，阻止胰腺中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活；能抑制纤溶酶原和纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶的活化；能抑制血浆和组织中的血管舒缓素，从而起到维持血管张力和通透性的作用。它不仅可以结合游离的酶分子，而且还可以结合已经与其他物质结合的酶，只要该酶的活性中心还存在。因此，胰蛋白酶抑制剂既可以抑制游离的纤溶酶，又可抑制在溶栓治疗中因采用链激酶治疗时所形成的纤溶酶链激酶复合物的活性。

2.12胰蛋白酶抑制剂的用法用量

1.（1）静脉注射：①试验剂量：首次1万KU，10min内缓慢滴注后无过敏反应者才能进行治疗；②预防出血：于手术前1天开始，每天给药2万KU；（2）静脉滴注：①体外循环心脏直视手术中及术后减少渗血：每次300万～500万KU，在体外循环前全量1次性加入预充液中；②其他纤维蛋白溶解而引起的出血：每天8万～12万KU，病情减轻后减为每天2万～4万KU；（3）静脉泵入：用于止血：患者仰卧（因偶有全身性过敏反应），给药50万～100万KU，每分钟最大速率为5万KU，继之在1～4h内再泵入20万KU，直到出血被控制；（4）宫腔滴注：每次2万KU；（5）腹腔注射：防止术后肠黏连：可在手术切口闭合前，直接注入腹腔2万～5万KU，切勿与创口接触。

2.儿童：（1）静脉注射：试验剂量：方法同成人；（2）静脉滴注：体外循环心脏直视手术中及术后减少渗血：每次150万～200万KU，在体外循环前全量1次性加入预充液中；（3）静脉泵入：用于止血：患者仰卧（因偶有全身性过敏反应），每天按2万KU/kg给药。为防止过敏反应，先给小剂量1万kU，观察至少10min，尤其是对那些再次使用或怀疑以前已经接触过胰蛋白酶抑制剂的患者，如果给予小剂量后没有过敏反应发生，再给予其余治疗量。

3.纤溶亢进状态下的急性出血：首剂静脉注射50万kU，以后每4小时20万kU，直至出血停止。儿童剂量按照体重计算，一般每天2万kU/kg。

4.妇产科血液系统紊乱性出血：首剂100万kU，然后每小时给予20万kU，直到出血停止。

5.心脏手术进行体外循环时，成人的推荐剂量如下：在麻醉成功后开胸前，通过缓慢静脉推注或滴注（在15～20min内）负荷剂量100万～200万kU。预充液中加入另外100万～200万kU。然后，按每小时25万～50万kU的剂量连续滴注直到手术结束。一般每个疗程所给予的胰蛋白酶抑制剂总量不应超过700万kU。给药时患者应平卧，静脉注射或短时滴注时应该缓慢（最快滴注速度为每分钟5～10ml）。

6.预防腹腔黏连：直接腹腔内注入20万～40万kU，注意勿与伤口接触。

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2.13药物相互作用

1.胰蛋白酶抑制剂可加强神经肌肉阻滞剂的作用。

2.纤溶酶（如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶等）与胰蛋白酶抑制剂的作用相拮抗，故胰蛋白酶抑制剂可用来抑制这些药物引起的出血。

3.曾有报道，胰蛋白酶抑制剂可抑制血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）的降压作用。

2.14专家点评

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