治病与致毒的距离

牛黄解毒丸，是有800年历史的名药。牛黄解毒片系由牛黄解毒丸改变剂型研制而成，是许多家庭常备的“祛火药”。近些年来，牛黄解毒片不良反应或事件发生有上升趋势，引起了专家学者的注意。是什么原因导致“清热解毒”的名方频发安全问题？如何避免类似龙胆泻肝丸事件的再次发生，既保护这个经典名方不再重蹈龙胆泻肝丸的覆辙，又保证人民的用药安全，成为摆在中医药工作者面前的一个新的命题。

资料显示：牛黄解毒片存在安全隐患

牛黄解毒片是清热解毒的名方，因其疗效较好，至今仍为临床常用药物。近年来，有关牛黄解毒片引发安全性问题的报道屡屡出现。

国家食品药品监督管理局药品评价中心药品不良反应监测处从上个世纪90年代末开始关注牛黄解毒片（丸）的安全性问题。据该中心张力博士介绍，从1960年到现在，我国医药卫生期刊上报道的牛黄解毒片不良反应或事件病例约为70余例，常见不良反应主要为过敏反应和长期大量服用引起的慢性砷中毒症状，其中严重的不良反应主要表现为重症药疹或固定药疹、过敏性休克、肝损害和成瘾性等。应引起注意的是，牛黄解毒片使用说明书上并没有注明药物不良反应，也缺乏安全性问题警示语，甚至未注明疗程，仅在禁忌中注明“孕妇禁用”。虽然该药在我国是作为处方药进行管理，但由于用药习惯的延续，牛黄解毒片还是成为部分的家庭常备药物，很多患者在服用此药时并未在医生指导下进行，且往往随意增加药量、延长用药时间。

据悉，牛黄解毒片的安全性问题也引起了国外药品监管部门的关注。2003年，新西兰卫生部政府网站就公布了由于牛黄解毒片中含有砷而被召回的消息，并提出砷盐可导致严重的恶心呕吐、皮肤损害、出血性肠胃炎、心律失常、贫血、周围神经病变、抽搐和麻痹等不良反应。

现场调查：患者不知道解毒片会“致毒”

“牛黄解毒片还会引起不良反应？没人告诉我们。”几乎所有在药店购买牛黄解毒片的人，在被问及是否了解该药的不良反应时，都会这样惊讶。

记者在一家大型药店调查时，在20分钟的时间里，就有两个人前来购买牛黄解毒片，他们要治的多是便秘、咽喉肿痛、牙龈肿痛、口舌生疮等“上火”的症状。购买此药的原因多是“以前听别人说的，自己也试用过，觉得很好使。”

和他们一样惊讶的还有药店的药师。记者要求购买此药时，药店的药师倒是问了一些症状，但并没有提及不良反应。只是当记者反复询问服用该药是否有不良反应时，才指出是药三分毒，不要长期服用。至于牛黄解毒片究竟会引起何种不良反应，造成这种不良反应的主要原因，如何避免不良反应的发生等，均不了解。

据了解，在北京相当一部分牛黄解毒片是由药店出售的。除了患者特别要求，临床医生很少开牛黄解毒片给患者，有些医院药房里根本就没有这个药。一位三甲医院的中医医生告诉记者，牛黄解毒片具有清泻三焦实火、清肺胃实热、荡涤积滞的作用，其药性较为猛烈，不适于年老、年幼或体弱患者。因此临床上若有此类症状的患者，他们往往开汤药或者一些外用药。对于有这类症状的年轻人，则给予西药或外用药治疗。

溯源发现：雄黄是引起牛黄解毒片安全问题的主要原因

今年第三期《药物警戒杂志》上，北京中医药大学姜良铎教授报道了一位两年前因长期大剂量服用牛黄解毒片引起砷中毒病例。时隔两年，姜良铎依然对那个病例记忆犹新。刚刚20出头的女孩子，全身的皮肤却似癞蛤蟆似的斑斑点点，而且还出现了肝功能的损害。姜良铎指出，雄黄可能是引起牛黄解毒片（丸）安全性问题的主要原因。

据介绍，雄黄始载于《神农本草经》，古医籍记载主要用于治疗疮疡、解毒（均为外用）和服食（炼治服用）。雄黄的主要成分是二硫化二砷，若牛黄解毒片(丸)炮制、制备和储存不当，可能导致雄黄中二硫化二砷氧化为有毒的三氧化二砷。砷及其化合物对人体各系统的毒性反应表现为急性和慢性毒性，另外砷还有细胞毒作用，致突变性、致畸性及致癌性。慢性砷中毒患者更易发生皮肤的恶性肿瘤。

我国已批准上市的产品中，有牛黄解毒片（丸）、康氏牛黄解毒片（丸）和京制牛黄解毒片（丸）3个名称类似的品种。除京制牛黄解毒片（丸）外，其他两个品种均含有雄黄。目前牛黄解毒片（丸）和康氏牛黄解毒片（丸）作为处方药管理，京制牛黄解毒片（丸）作为非处方药管理。

张力博士强调，应从雄黄和牛黄解毒丸使用的历史沿革认识相关安全性问题。从雄黄的历史沿革和性味来讲，牛黄解毒丸最早记载于明代。1155年，薛铠在《保婴撮要》一书中首创牛黄解毒丸，组方为：牛黄三钱，甘草、金银花各一两，草河车五钱。主治胎毒疮疖，一切疮疡。该方亦被收载于明代名医王肯堂《证治准绳》中。但最初，该方并不含雄黄。含雄黄方的牛黄解毒丸始见于100年后《咽喉脉证通论》一书。2005年版《中国药典》记载，牛黄解毒丸（片）处方为牛黄5克、雄黄50克、石膏200克、大黄200克、黄芩150克、桔梗100克、冰片25克、甘草50克。历史上用雄黄治疗疮疡、口舌生疮主要应为外用。张力认为，古医籍“解毒”之“毒”，主要指“虫毒”、“秽毒”，取的雄黄辛香走窜之性，可以辟秽解毒，消痰涎惊痫，而非如今“解毒”（解火热之毒）之意。且雄黄性温，不可能有清热的作用。从牛黄解毒丸组方分析，其清热解毒之功，主要在牛黄、生石膏、大黄和黄芩，而不在于雄黄。雄黄的毒性，多数本草著作均有记载，因服食中毒严重，古人早已禁止其单味药大剂量服用。《中国药典》2005年版收载雄黄，也已经注明其“内服宜慎、不可久服、孕妇禁用”。

研究分析：3大因素致其安全性问题

不合理用药　姜良铎在临床观察中发现，不合理用药成为导致牛黄解毒片出现安全性问题的主要原因。不合理用药是指未按药品说明书规定用药，盲目增大用药剂量，延长用药时间。姜良铎报道的上述病例，一天服用量超20片。有研究人员在研究牛黄解毒片安全性问题与不合理用药关系时发现，29例出现牛黄解毒片（丸）副作用和中毒反应的患者中，18例是因为超量用药引起。不合理用药也是导致严重不良事件及成瘾性的主要原因。姜良铎给记者拿出一本《国家非处方药专论》，作为编写此书的专家之一，姜老对每一味药的使用注意事项都字斟句酌，使用多长时间，出现何种情况停药或就诊等都详细说明。由于我国缺乏对中药安全性研究的投入，姜老和专家们只能利用他们几十年的临床用药经验，告诫患者如何才能保证用药安全。可惜的是，他们的良苦用心并未引起使用者的足够重视。

患者因素　研究人员在总结58例因服用牛黄解毒片（丸）发生不良反应的病例时发现，不良反应与患者的过敏体质因素有密切关系，发现不论年龄大小,牛黄解毒片用药超量与否，有过敏体质患者都可引起不良反应。姜良铎指出，老年人、妇女、儿童和有肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统等方面疾病的人容易发生药物不良反应。因此，为防止因患者机体差异而造成不良反应，对年老、年幼或体弱患者，应降低给药剂量，减少服药次数；对过敏性体质患者，用药前应详细询问其用药史和过敏史，医生应提醒患者不要再服用该种或该类药品，以避免不良反应的再次发生。

药品因素　湖南省药品不良反应监测中心主任赵胜利指出，药品质量、辅料种类及制备工艺也是影响该药不良反应发生的因素。这是因为雄黄水飞入药后，若受热易氧化成有毒的三氧化二砷（砒霜），其毒害作用可影响到神经系统、消化系统和泌尿系统等。

事态进展：关注含雄黄成方制剂的安全性问题

业内人士指出，注意牛黄解毒片安全性问题十分必要。因为目前我国含雄黄的成方制剂较多，2005年版《中国药典》含雄黄的成方制剂有26个，其中内服制剂24个。我国从1963年版《中国药典》开始收载雄黄。从1963年到2005年的42年间，《中国药典》规定的雄黄用量在不断减少，至今雄黄单味药最小用量已经减到原用量的1/6，最大用量已减到原用量的1/10。说明专家们已经注意到雄黄的安全性问题。但是，由于种种原因，成方制剂中雄黄的日用量并未减量。例如按目前牛黄解毒片的用量计算，每日雄黄摄入量为0.2~0.3克，此用量是《中国药典》规定雄黄单味药每日最大用量的2~3倍。从现有《中国药典》收载含雄黄的品种来看，有半数(12个)的雄黄含量超量。

有着13年中医临床经验的副主任医师陶玲是在记者调查时才知道牛黄解毒片的安全性问题，她一个劲地感谢记者带给她的这个信息。陶玲说，对于她这样的临床医生，如果不是碰到相关患者，很难了解到这类药物不良反应的信息。她认为，这种“有人发现没人总结，有人总结没人通知”的现象应该引起足够注意

专家建议：最大程度保证用药安全

人们一直用“人命关天”四个字强调药品安全性问题。牛黄解毒片是中药名方，确有疗效，应该保护。但保护不是护短，而是更合理地使用，发挥其最大的治疗效果，尽可能减少其不良反应的发生。治病与致毒之间本就一步之遥，用得好，就是治病祛邪的良药；用得不好，则成了损害健康的毒草。专家们建议，应加强对含雄黄成方制剂安全性问题的宣传和研究，并提出了具体建议，其目的，就是最大程度地保证公众的用药安全。

修改说明书　北京中医药大学教授姜良铎建议：在含雄黄成方制剂说明书中添加以下内容：“不良反应项”添加警示标识，提示该药存在或可能存在的不良反应，并对早期中毒症状进行描述，注明出现早期中毒症状应立即到医院就诊。“用法与用量”中注明使用的疗程。“注意事项”中注明严格在医生指导下使用，严格掌握适应证，避免长期、超量服用；用药过程中注意检测血、尿砷浓度和肝肾功能，超过规定限度者立即停用；孕妇及哺乳期妇女禁用，老年人、过敏体质或肝功能不佳者慎用。添加“药物相互作用项”，并注明与可能含雄黄制剂发生相互作用的药物。此外，应减少成方制剂中的雄黄含量，使制剂日用量与雄黄单味制剂日用量一致，从而从整体上减少成方制剂的雄黄用量，解决此类品种的安全性问题。

改进制备工艺　国家药典委员会主任钱忠直建议：由于雄黄遇热不稳定，其游离出来的二硫化砷可氧化为有毒的三氧化二砷。因此，关键要改进牛黄解毒片的制备工艺，在制备过程中应避免高热，不能采用机械粉碎。

加强合理用药宣传　卫生部中日友好医院主治医师罗薇建议：为减少由于不合理使用导致的安全性问题，应加强对医生和公众的宣传和教育。提醒医生使用含重金属制剂要严格掌握其适应证、剂量和疗程，并告知公众应严格在医生指导下使用此类药物，不能超剂量或长时间服用，并注意在使用中避免不合理的合并用药。

加强毒理学和配伍研究　湖南省药品不良反应监测中心主任赵胜利建议：雄黄在牛黄解毒片组方中的作用究竟如何？是否不可替代？建议国家建立专项科研基金，统一部署，深入开展含重金属单味和成方制剂的药理毒理学（包括毒性成分及其检测方法、代谢过程等）、炮制方法、配伍、制定外用合理剂量等科研工作，并开展含此类药材不同剂量治疗疾病量效关系研究，为政府部门制定管理措施并指导临床合理用药提供科学的依据。

文/本报记者　崔昕

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牛黄解毒片（丸）不良反应临床表现

皮肤反应：皮肤反应主要表现为全身皮肤丘疹样斑块、瘙痒，脸部、躯干部较重。部分病例为固定性斑疹，分布在脸、颈部。如蚕豆大红斑伴瘙痒；部分病例为过敏性单状疱疹、剥脱性皮炎和慢性砷中毒、黑皮病。

过敏性休克：过敏性休克主要表现为呼吸急促、胸闷、呼吸困难、面色苍白、四肢厥冷、大汗淋漓、烦躁不安、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。

消化系统反应：主要为上消化道黏膜损伤。表现为上腹饱胀不适、疼痛、恶心、呕吐，呕吐物呈咖啡色，随后便血。胃镜检查，镜下见胃黏膜充血、水肿，有糜烂面和出血点。部分病例为药物性肝病、急性黄疸及肝功能损害。

泌尿系统反应：主要为出血性膀胱炎、血尿。症状表现为腰部酸痛、尿频、尿急、血尿，小便检查潜血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起肾实质器官的损害。

血液系统反应：主要为血小板减少症状和单纯红细胞再生障碍性贫血等。临床表现为鼻衄、口腔黏膜溃疡、牙龈出血，颜面、上肢、躯干皮肤出现出血点。

呼吸系统反应：临床表现为支气管哮喘样症状，呼吸急促、呼吸困难、胸闷、咳嗽，咳咯物为白色泡沫液，面色苍白、口唇发绀、心悸、不能平卧。

神经系统反应：临床表现为嗜睡、呕吐、面色发灰、气急、皮肤弹性差、肢端发凉、或呼吸困难、神志不清、四肢抽搐、神志失常，时而静坐寡言，时而语无伦次，答非所问。

成瘾性：临床表现为停药后发生严重戒断症状，咽喉肿痛加重，口周、鼻翼疱疹，全身不适，兴奋失眠，食欲下降，大便秘结，再次服药后上述症状迅速缓解。

不宜与牛黄解毒片（丸）配伍的药物

强心苷类：人工牛黄、石膏富含钙离子，若与强心苷类药品联用，会产生协同作用，增强心肌收缩力，可能导致心律失常和传导阻滞。

中枢抑制剂：人工牛黄含有的胆红素、胆酸和钙离子，与中枢抑制剂合用会增强中枢抑制作用。

磺胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗菌药及奎尼丁、异烟肼：大黄富含的大黄酸和没食子酸及人工牛黄中含有的胆酸可使尿液酸化，促使磺胺类药品在肾小管形成结晶，损害肾小管及尿道的上皮细胞，从而造成结晶尿、血尿、尿闭及肾损害；氨基糖苷类药品在碱性尿液中抗菌能力强，而牛黄解毒片能酸化尿液，导致其抗菌能力下降；人工牛黄富含的钙、镁、铁等金属离子，能与大环内酯类抗菌药、奎尼丁和异烟肼形成难溶性络合物而影响药品的吸收。

维生素B1、B6联用：大黄中的鞣质可与维生素B1、B6形成难以吸收的复合物而排出体外，故降低了两药的疗效。

酶制剂：桔梗、黄芩、大黄中含有苷类成分，可使酶水解而失去活性；大黄中含有大量的鞣质，能和酶制剂中的蛋白质的酰胺键和肽键形成牢固的氢键，硫磺中的硫化砷可与酶活性中心的巯基结合，使酶失去活性，影响酶类药品的疗效。

阿司匹林类、抗酸药：甘草中的糖皮质激素类物质可使胃酸分泌增多，减少胃黏液的分泌，降低胃肠道黏膜的抵抗力。与阿司匹林联用，可诱发、加重胃、十二指肠溃疡；与抗酸药合用会产生酸碱中和，从而降低或失去抗酸药治疗胃和十二指肠溃疡的作用。

噻嗪类利尿药：甘草中含有的盐皮质激素样物质能促进水、钠潴留以及排钾增加，从而加重噻嗪类药所致的低血钾症。

降糖药：甘草中的糖皮质激素类物质可使血糖上升，从而降低了降糖药的疗效，亦可导致糖尿病患者病情加重的危险。

酸盐类药：其中所含的钙离子会和硫酸盐、磷酸盐类形成沉淀，使酸盐类药疗效降低，而且盐类成分会使雄黄中的硫化砷氧化，增加其不良反应。

其他含砷中药制剂：雄黄毒性较强，其主要成二硫化二砷。砷化物经消化道吸收后，80%的吸收量均蓄积在人体各组织，与含砷制剂联用将加大其蓄积量，增加其毒性。

（赵胜利）

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