美国研究发现细菌耐药新机理

美国研究发现细菌耐药新机理

美国新近一项研究发现细菌产生耐药性的一种新机理。研究人员称，这一发现将有助于解决致病菌耐药性的问题。

来自纽约大学的研究人员在最新一期美国《科学》杂志上报告说，很多抗生素药物都会使细菌面临氧化“压力”，从而导致细菌死亡。他们的新实验发现，细菌内产生的一氧化氮分子会缓解细菌的氧化“压力”，同时一氧化氮还会帮助“中和”抗生素中的许多抗菌化合物，从而使细菌产生耐药性。

一氧化氮是一种由单个氧原子和氮原子组成的小分子。直到２０多年前科学家们才发现，一氧化氮并不只是空气中自然存在的一种气体，它还参与诸多生理活动，比如它参与人体大脑学习和记忆过程、血压调控、消化以及抵御感染等。

纽约大学研究小组说，他们的最新研究结果表明，利用一氧化氮合酶抑制剂可以抑制一氧化氮的合成，从而削弱细菌的耐药性。

长期服用某些抗生素容易导致许多致病菌产生耐药性，而开发新抗生素又面临成本高和安全性等种种问题。研究人员说，新发现将有助于解决这一难题，提高现有抗生素的药效。

超级细菌：未来每年会夺走千万人的性命吗？

超级病菌是一种耐药性细菌 这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强可全球蔓延。超级细菌的科学解释 “超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌引 [1] ”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。“超级细菌”泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌 （MDRSP）、多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次发现的“产NDM-1耐药细菌”与传统 “超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”（pan- drug resistance, PDR）。超级病菌的产生 [2] 由病菌引发的疾病曾经不再是人 [3] 类的致命威胁，每一种传染病用抗生素治疗都能取得很好的疗效，但这是抗生素被滥用之前的事情了。每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用，而中国这一比例甚至接近80%。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。过去一个病人用几十单位的青霉素就能活命，而相同病情，现在几百万单位的青霉素也没有效果。由于耐药菌引起的感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。在上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了本世纪初上升到2000万。死于败血症的人数上升了89%，大部分人死于超级病菌带来的用药困难。人们致力寻求一种战胜超级病菌的新药物，但一直没有奏效。不仅如此，随着全世界对抗生素滥用逐渐达成共识，抗生素的地位和作用受到怀疑的同时，也遭到了严格的管理。在病菌蔓延的同时，抗生素的研究和发展却渐渐停滞下来。失去抗生素这个曾经有力的武器，人们开始从过去简陋的治病方式重新寻找对抗疾病灵感。找到一种健康和自然的疗法，用人类自身免疫来抵御超级病菌的进攻，成为许多人对疾病的新共识。超级病菌的发现 斯汤顿河高中（Staunton River School）的一面黑板上写着“怀念阿斯顿”的字样。阿斯顿是一名17岁的学生，他感染了一种被称为“超级病菌”的MRSA细菌而死。MRSA传染正在美国蔓延，它每年造成9万人严重感染，因此致死的人数甚至超过艾滋病。弗吉尼亚州贝德福德县校区主管比利维斯决定关闭该县的全部21所学校。2007年10月16日，斯汤顿河高中的学生把他带到自己的学校，要他亲眼看看这学校滋生了多少细菌。当地人心惶惶，许多人在工作中途溜回家，用消毒药水喷涂墙壁，打扫房间以消灭细菌。同一天，美国发出了MRSA蔓延警示。密西西比、北卡罗来那、弗罗里达、加利福尼亚等五六个州已经同时发现了感染MRSA病菌的学生和运动员。 显微镜下的“超级病菌”NDM-1 波士顿大学的留学生张蕾在麻省的政府网站上看到了警示：这种病菌会通过皮肤和器物接触感染。三年半前刚从北京到美国波士顿上学，张蕾对当年SARS造成的恐慌印象深刻。但这一次周围的人很让她意外。没有人抢购超市里的手套和杀菌水，连洗手液一天也卖不了几瓶。橄榄球队员照样带着伤口到处跑，照样跟女孩子接吻，一切都很平静。人们对张蕾提的问题感到奇怪。MRSA？那是专家们干的工作。感染的人也多数在医院里面。邻居老太悠闲地浇着花，随口说道：“听说染上MRSA的危险性比肥胖的危险性还要小得多。”詹姆斯·沃勒考特却不这样认为。他大部份时间只能躺在沙发上，连跟孩子们玩都有困难。当他晚上躺在床上睡觉需要移动他的左腿时，他必须用手抬，有时就直接用右腿推。这一切始于两年前，他因为膝盖脱臼来医院作手术，但MRSA却通过术后留在膝盖中的钛钉侵入了他身体，坏死的肌肉几乎让他瘫痪。在美国，像沃勒考特这样在住院时遭遇MRSA的每年有近10万人。MRSA是一种耐药性细菌，耐甲氧西林金黄葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aures）的缩写。 1961年，MRSA在英国被首次发现，它的致病机理与普通金黄葡萄球菌没什么两样，但危险的是，它对多数抗生素不起反应，感染体弱的人后会造成致命炎症。在医院里，“肮脏的白大褂”臭名昭著。现在金黄葡萄球菌是医院内感染的主要病原菌，人们从外面带来各种各样的球菌，这些病菌附着在医生和护士们的白大褂上，跟着四处巡视，有时掉在手术器械上，有时直接掉在病人身上。在医院内感染MRSA的几率是在院外感染的170万倍。最令医生们头痛的是，由于MRSA对大多数的抗生素具抵抗力，患者治愈所需的时间会无限拉长，最终转为肺炎而死。很幸运，至今这种多重耐药性的超级病菌仍然只在医院里传播。“普通人只知道MRSA是医院里的大麻烦，但他们不知道，所有接触到MRSA的专业人士都很害怕，因为要对付它，我们根本没有药可以用。”美国疾控中心的一个职员说，“万一它走出了医院该怎么办？”位于亚特兰大的美国“疾病控制中心”（CDC）监视着病菌世界的一举一动。它是病菌世界的“影子内阁”，在各地布置了数不清的耳目。虽然CDC的特工们基本上不会戴酷酷的“黑超”，但007的把戏一样不会少——探听情报用的荧光基因测试剂、电泳仪和显微镜，“杀菌灭口”用的各类抗生素样样具备。庞大的间谍网布置在美国联邦的各州各县，监视着各个大学、社区、医院和实验室。病菌世界的新式武器一旦出炉，它的作战计划马上就会被敬业的情报网络呈送到CDC高层的手上。1976年7月，美国CDC一夜成名。一批在费城饭店聚会的退伍老兵突然陆续出现高烧、咳嗽、浑身乏力等类似肺炎的症状。这种未知疾病造成34人死亡，并随着老兵们的散会蔓延到全国。这事登上了媒体的头版，各地人心惶惶，很快白宫和国会就坐不住了。总统亲自下令，授权CDC全程负责，动员全联邦的各级卫生机构来监控疫情发展。来自各地的各种情报和分析，如雪片般飞至疾病控制中心，那架势真有点全民皆兵的味道。最终，这个“军团病”的菌株被CDC成功分离出来，更有效的抗生素被用来对付这种疾病。这种抗生素就是著名的红霉素。从那以后，红霉素被一直当作治疗细菌感染的强力武器。然而，1992年春天，CDC收到情报：红霉素遇到了强大的敌军。在威斯康辛州的乡下，一个名叫NAC-A的土著社区小型诊所看病的患者中发现了有20人患了同样的疾病：先是皮肤出现面疱和疖疮，很快在咽部旁出现脓疡，流出脓液的肌肉迅速坏死，接着出现肺炎症状，生命垂危。疫情很快蔓延到周边的24个社区，零星的病例一直到1999年仍有发作。疾控中心的医生们发现，用红霉素治疗对这种病菌无效。这一年，CDC对全国发出预警：一个可怕杀手终于成功越狱，潜伏到普通人群中了。这是MRSA的孪生兄弟——社区获得型MRSA（CA-MRSA）的杰作。它的来源至今仍是个谜，研究者发现CA-MRSA有与医院里的MRSA不同的遗传背景，它会感染短期与医院没有接触的健康人群。与医院里的MRSA不同，CA-MRSA不具备多重耐药性，通常只对一两种抗生素耐药，并且多数可以用万古霉素杀灭。1997年，在纽约发现了CA-MRSA的另一个变种，这种菌株带有一种被称为PVL基因编码的强烈毒素。这是一种缩氨酸，由氨基酸形成的化合物，这种缩氨酸会造成称为中性粒细胞的免疫细胞爆炸，毁灭对抗感染的主要防御力量，24小时之内迅速破坏肺脏使人死亡。类似的变种出现了17个。它们的出现意味着MRSA家族开始走出医院，大开杀戒。监狱、体育馆等地方成为CA-MRSA感染的新根据地，病菌迅速在英、美两国蔓延，并有向世界性流行发展的趋势。巴西官方20日宣布，在全国16所公私立医疗院所中发现了新的超级细菌——抗药性细菌“碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌”，简称KPC。虽然与今年以来来势汹汹的超级细菌、发源于印度的“NDM-1”名字不同，但同样耐药性极强，也是一种“百药不侵”的超级耐药菌。所有抗生素都不起作用这种细菌目前已在巴西夺走至少15条人命，确诊病例共有135起，当局正加紧研究对策，预防事态扩大。巴西卫生部指出，连被视为最后一道防线的碳青霉烯类抗生素，也对抗药性细菌“碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌”不起作用，过去几个星期以来感染人数激增。碳青霉烯类抗生素这张王牌失效，意味着肺炎克雷伯氏菌中的一部分也升级为“超级细菌”，跟最近热炒的“NDM-1”威力相当，对所有的抗生素所向披靡。巴西卫生部说，刚动过手术或免疫力低的病人都是感染这种细菌的高危人群。据美国媒体报道，美国也已有20多个州的医院发现这些细菌，严重病患尤其容易受到感染。美国保健流行病学家协会会长费希曼说，以色列的特拉维夫也在对付这种细菌。基因突变 普通细菌基因突变而成据报道，今年在中国杭州，研究超级细菌的专家在重症监护室的病人身上也发现了这种新的“超级细菌”。事实上，所有的“超级细菌”都是由普通细菌变异而成的。也正是由于滥用抗生素，导致细菌基因突变，从而产生了“超级细菌”。除了吃药打针，我们吃的鸡鸭鱼肉之中也有许多抗生素。因为它们生长过程中被喂了抗生素，侵袭它们的细菌可能变异。等到变异病菌再侵袭人类时，人类就无法抵御了。结果是，研究出来的新药越来越短命。当然，大部分的肺炎克雷伯氏菌还没变异，大多数抗生素对它依然有效。自身免疫 自身免疫力是最好武器其实，人身上平时就依附着大量细菌。但只要身体健康，抵抗力强，这些细菌就毫无兴风作浪的可能。要阻止超级细菌肆虐，最主要的战场是在医院，因为那里集中着抵抗力最弱的人群。针对此次超级细菌事件，巴西政府就呼吁民众，只要出入医疗场所，一定要记得消毒、洗手，做好最基本的个人卫生防护，以免细菌持续扩散。专家呼吁，预防更多的细菌突变成超级细菌，关键是整个社会要在各个环节上合理使用抗生素，普通人要做到勤洗手，培养良好的生活习惯，提高自身的免疫力。自身免疫力是对付超级细菌的最好武器。

道高一尺，魔高一丈：（七）抗生素的黄金时代消逝的太快

青霉素对大部分细菌的作用还是很明显的，但对很少一些细菌的疗效还是不明显，比如分枝杆菌。
瓦克斯曼摒弃了靠碰运气发现抗生素的投机取巧的方法，开始从土壤中筛选成千上万种微生物，进行有目的地寻找抗生素。1942年他给抗生素下了一个定义。1944年，他终于发现了一种灰色的链霉菌产生的一种新抗生素——链霉素。它成为了青霉素的一种理想补充品，它可以覆盖青霉素覆盖不到的菌种，比如结核菌，它对结核的疗效就非常显著，并成功改变了结核的预后，同时也彻底终结，只有卧床静养和支持治疗的结核治疗时代。因为这一重要的贡献，他获得了1952年诺贝尔医学奖。

瓦克斯曼的成功让人们看到了开发抗生素的新领域，于是大规模筛选抗生素的时代到来了。全世界火爆的热情，让人类的抗生素种类越来越丰富。人们相继发现金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）。也就是在卡那霉素被发现的同年，席汉开辟了人工半合成青霉素之路，1961年亚伯拉罕又从头孢霉菌的代谢产物中发现了“头孢菌素C，后来人们慢慢发现通过改造这种化合物的结构，可以产生更加平稳的药效和更小的副作用，于是在接下来的几十年里二代三代四代头孢被相继开发应用。

人们发现了青霉素和链霉素之后，本以为可以对细菌完成一次彻底的摧毁式反击，可是没想到人们的春秋大梦做的似乎还太早了一点。

青霉素是1943年大规模应用的，但是到了1945年就出现了耐药性。慢慢的人们找到了青霉素的耐药菌株，一研究发现这些细菌聪明的进化出一种可以将青霉素分解的酶，于是我们又在1959年发明出了一种耐青霉素酶的新型青霉素，叫做甲氧西林。可两年后的1961年，细菌们又产生了一个新的品种，叫做耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。无奈之下我们又在1972年发明了万古霉素，用以对抗这种耐药性。可是到了1988年，也就是16年后又出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌了。而在1985年发明的亚胺培南，也在13年后的1998年遇到耐药性。人类最新的在2003年应用的达托霉素，也在一年后遇到了耐药性。很多抗生素的耐药细菌不断的被发现，但是有一种叫做多粘菌素的抗生素的耐药细菌好像没被发现过，于是人们把这种抗生素称为“人类抗生素的最后一道防线”。可是还没等我们庆幸，2015年11月18日《柳叶刀》杂志上发表了一篇文章，文章称中外调查者在我国的牲畜和人身上发现了能对抗多粘菌素的超级细菌基因MCR-1，这也就意味着人类抗生素的最后一道防线已经被突破。

这是从质的属性上分析细菌对抗生素种类的耐药突破。我们再看看它在数量上的突破。我们以我国的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）为例，1961年首次发现了它的耐药性；到了20世纪80年代初，耐药性上升到了5%，到了1985年耐药率上升到了25%，到1996年，耐药性上升为72%。这20年间虽然通过各种手段联合控制，使其耐药率的数字没有太多的升高，但是越来越难治疗的结果却是不容争辩的事实。我们再以青霉素的有效率来说说，20世纪50年代，青霉素对葡萄球菌的感染治愈率几乎是100%，但到了80年代，治愈率下降到了10%。我们再看看链霉素，20世纪40年代，每天用4万单位就可以轻松搞定病菌，到了90年代，每天用2400万单位也还有点力不从心呢！

其实对于细菌这种超级能繁殖的生物来说，只要取得了质上的突破，量上的突破仅仅是时间的问题。当年青霉素对葡萄球菌感染100%治愈率的神话，现在只剩不到1%了。人类辛辛苦苦锻造的这把抗生素利剑，现在是越来越钝，似乎就快要失去作用。

我们和微生物的这场战争还怎么打？

也许你会觉得我太悲观，你会说我们还有好多疗效不错的抗生素可用，即使不能用了，我们还可以开发新的抗生素呀？

其实稍微留心我上面说的时间数据的朋友会很快发现，一种药物从开发到最后上市至少需要十年的时间，而细菌产生耐药性也就是在这种药物大规模应用后的一两年，虽然这时的耐药比例还比较低，但这至少可以证明细菌的适应能力非常强，它们可以在这么短的时间内就进化出耐药的特性，那么经过一段时间，这种耐药性会在细菌中广泛传播，最后产生一种大范围的耐药似乎只是一个时间问题。我们在后面紧紧追赶，恐怕是总会追不上的。我们是“道高一尺”，人家是“魔高一丈”，我们总比人家短一截，那是我们永远都无法追回的差距。

人类与细菌的这种竞争其实更像是一种恶性的军备竞赛。我们用我们的聪明才智从大自然的万千植物动物中发现新的抗生素然后将其应用到对付细菌的这场大战里，而细菌却并不把这当做是一场人类对它们种群的大屠杀，它们就这样乐呵呵地坐享其成，享受着人类对它们的每一次筛选。我们每研制出一种新的药物，细菌的功力也会增加一大截，而且这种速度远比人类寻找新药的速度快得多。最后的结果也只能是令我们甘败下风。

对于自然的这种敬畏让我们不得不佩服细菌种群的伟大。

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