“限抗令”时代,中药破解细菌耐药难题(也来说说抗生素)

自8月1日起，被业界称为“史上最严”的《抗菌药物临床应用管理办法》正式执行。业界普遍认为，这对于整个抗菌药物市场而言是一个重大事件，或将引发该行业重新洗牌。

那么，“限抗令”下中药抗菌是否能有所作为?

“限抗令”背景下，连花清瘟胶囊等中成药迎发展良机

9月13日，记者从“第十三次全国呼吸病学学术会议”上获悉，由中国中医科学院开展的“连花清瘟胶囊对细菌生物膜及其相关疾病影响”的实验研究取得了重大突破，该实验结果表明，连花清瘟胶囊具有明确的抗菌作用，可突破细菌生物膜，显著抑制膜内活菌的数量，这一研究发现了解决细菌耐药的新途径。对于抗菌类中药而言，这一研究发现无疑是巨大的利好，再加上抗菌类中药本身对肝肾的毒副作用小的独特优势，以连花清瘟胶囊为代表的抗菌类中药或将迎来难得的发展机遇。

近年来，抗生素被滥用日益威胁人类生命健康安全。滥用抗生素其症结在于给药剂量很难控制。用药剂量低，不能完全去除细菌生物膜内的细菌，会诱导菌株的耐药性，但提高抗生素用量又涉及药物的毒性问题。而中国中医科学院开展的“连花清瘟胶囊对细菌生物膜及其相关疾病影响”实验研究，恰好解决了这一难题。

抗菌药物新选择 连花清瘟胶囊异军突起

连花清瘟胶囊是以岭药业研发生产的专利创新中药，系国家发改委高新技术示范项目、国家级重点新产品。相比西药抗生素的单一化合物制剂，连花清瘟胶囊主要是根据传统方剂和使用习惯，并结合现代药理研究创制而成，具有整体调节，多靶点治疗的特点，可以针对病症进行综合调理，效果温和持久。

与会专家表示，在临床上可以应用连花清瘟胶囊等中成药治疗感冒、流感后引发的支气管炎、肺炎、慢阻肺合并炎症、间质性肺炎等各种肺部炎症。更为重要的是，中国中医科学院研究人员的这一重大发现填补了国内同类研究的空白，为中药天然抗生素对抗“超级细菌”的研究提供了重要线索。

也来说说抗生素

最近接触了一些关于抗生素的材料，笔者本着“打破砂锅问到底”的态度争取一次性把抗生素说得哪怕清晰一点点。

抗生素（Antibiotics）一词最早源于古希腊语——αντιβιοτικ?，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在次级代谢过程中所产生的一种次级代谢产物，被广泛应用于预防和治疗细菌感染。 [1, 2]
抗生素在历史上也曾被称为抗菌素（Antibacterials），鉴于其对支原体、衣原体等其他致病微生物也有良好的抑制或杀灭作用，通常被统称为抗生素。一般而言，抗生素并不具有抗病毒作用，如：普通感冒或者流感病毒等。 [2]

人类使用抗菌物质治疗细菌感染的历史甚至可以追溯到2000多年前，比如说：贯叶连翘（Hypericum Perforatum，也称圣约翰草，St Johns Wort）在古希腊常被用于治疗烧伤或深度创伤；在古埃及，动物粪便（特别是驴的粪便）被用来治疗伤口。 [3] 比较滑稽的是，现代研究表明，动物粪便中确实含有抗菌活性的成分，如：酚类化合物（Phenols）等。

再将目光回溯到1928年的夏天，弗莱明（Alexander Fleming）将众多未经清洗的培养皿摞在一起，然后放在了阳光照不到的位置就外出度假了。9月1日，在细菌学方向苦心钻研了22年之久的弗莱明因溶菌酶的发现等成果终于晋升教授职位；而短短两天之后，幸运之神再次降临这位小个子苏格兰科学家：他无意中发现一个金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌，借助于显微镜，弗莱明观察到这只培养皿中霉菌周围的金黄色葡萄球菌菌落均被溶解，这意味着霉菌的某种分泌物能够抑制金黄色葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。

当然，青霉素的最终问世（分离与纯化）也离不开牛津大学病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）与生物化学家钱恩（Sir Ernst Boris Chain）的努力。就这样，诞生于二战末期，这让青霉素顿时声名大噪，其对控制伤口感染非常有效，拯救了数以千万人的宝贵生命，为扭转盟国战局起到了重要作用。此后，青霉素的应用得到了越来越多的推广，弗莱明、弗洛里和钱恩也因“发现青霉素及其临床效用”而分享了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

弗莱明要遇到青霉菌所致的溶菌现象，究竟需要多少偶然因素之间的相互配合才能出现？有人曾为此专门著文阐述 [4] ：

这到底是一种怎样的风云际会？正如斯蒂芬·茨威格在《人类群星闪耀时》所讲：“那些历史的尖峰时刻都需要太长的酝酿时间，每一桩影响深远的事件都需要一个发展的过程。 就像避雷针的尖端汇聚了整个大气层的电流一样，那些不可胜数的事件也会挤在这最短的时间内发作，但它们的决定性影响却超越时间之上。 这群星闪耀的时刻——之所以这样称呼这些时刻，是因为它们宛若星辰一般永远散射着光辉，普照着暂时的黑夜。”

抗生素的耐药性是指一些微生物亚群体能够在暴露于一种或多种抗生素的条件下得以生存的现象，其主要机制包括 [5] ：

微生物对抗生素的耐性其实是自然界固有的，因为抗生素实际上是微生物的次生代谢产物，因此能够合成抗生素的微生物首先就具有抗性，否则这些微生物就不能持续生长。这种固有的抗生素耐药性也被称为内在抗性（intrinsic resistance），是指存在于环境微生物基因组上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。 [6] 这些耐药基因起源于环境微生物，并且在近百万年的时间里进化出不同的功能，如：控制产生低浓度的抗生素来抑制竞争者的生长，以及控制微生物的解毒机制，微生物之间的信号传递，新陈代谢等，从而帮助微生物更好地适应环境 [7, 8] 。因此，抗生素耐药性的问题其实是自然和古老的。

限抗令的主要内容为建立抗菌药物临床应用分级管理制度，抗菌药物今后将分为非限制使用、限制使用与特殊使用三级管理，被称为史上最严“限抗令”。限抗令实施后效果明显，据医药企业管理协会的统计，2012年我国医药全行业抗生素销售量相比2011年下降10%。虽然从短期来看，限抗令的出台给抗生素生产企业带来了较为严重的打压；但是从长期来看，这有利于限制耐药性的传播，有利于倒逼企业进行产品升级、研发高质量的广谱抗生素。

自1943年青霉素被应用于临床以来，现今的抗生素种类已有数千种，在临床上常用的种类亦有数百种。其主要包括β-内酰胺类抗生素，大环内酯类抗生素，多肽类抗生素，四环素类抗生素，氨基糖苷类抗生素等。下图展示了抗生素的分类及其相应代表药物：

感兴趣的朋友也可以访问FDA/CFDA官方网站（FDA： ），查询美国/国内近期上市（或正在申请上市以及处于试验测试阶段）的各色新药。

现今的抗生素类产品主要有三种合成方法：生物发酵法、半合成法和纯化学合成法。 [11] 由于抗生素本身就是一种次生代谢产物，因此很多品种的抗生素可以直接通过生物发酵、分离和提纯而获取；但是也有一些抗生素无法通过菌株代谢产生，而只能通过实验室内合成，比如喹诺酮类抗生素（ Quinolone ）。
不过，多数的抗生素产品其实是通过半合成方法制备的，半合成法其实是生物发酵与化学合成两种方法的有机结合，氨苄西林（ Ampicillin ）和甲氧西林（ Methicillin ）就是利用此种方法合成的药品中的典型代表。与盘尼西林一样，此二者亦属于β-内酰胺类抗生素，可以在一定程度上被认为是盘尼西林的衍生物。如下面原理图所示：在盘尼西林分子结构中，当添加入氨基基团后可进一步合成得到氨苄西林， [12] 其具有相较于盘尼西林更广的抗菌谱；当添加入甲氧基团后可进一步合成得到甲氧西林，且由于甲氧西林对青霉素酶稳定，其对于诸多具有盘尼西林耐药性的致病菌同样有效。 [13]

在抗生素市场中，β-内酰胺类抗生素市场份额最大，相应的原料药及中间体的需求也最大。头孢菌素类与青霉素类均属于β-内酰胺类抗生素，其中头孢菌素类全球市场份额最大，约25%；其次为青霉素类，约20%。青霉素工业盐、7-ACA、6-APA、4-AA、AE-活性酯和7-ADCA等是此类抗生素的原料药和中间体，如下图所示：

从示意图可以看出，青霉素工业盐是诸多品类抗生素药物及中间体的上游原材料，是抗生素产业链中的主要原料药之一。青霉素工业盐的上游原料主要为玉米，下游作为青霉素抗生素和部分头孢类抗生素的原料，可用于合成6-APA、7-ADCA以及GCLE等中间体或直接合成克拉维酸钾、哌拉西林、青霉素钾和青霉素钠等药品。
目前，青霉素工业盐的全球需求约为6万吨。我国是青霉素工业盐的超级生产大国，总产能已超过10万吨，主要厂商包括河南华新、石药集团、鲁南新时代、东风制药、威奇达中抗和哈药集团等。据统计，2013年我国的青霉素工业盐产量占全世界的75%，产能严重过剩，主要生产企业已开始向下游产业链拓展。青霉素工业盐的下游产业中，约50%-60%用作6-APA的原料，30%用于出口。近年来我国青霉素工业盐出口需求基本维持在8000-9000吨，2012年我国青霉素工业盐主要出口印度仿制药企业。

硫氰酸红霉素是大环内酯类抗生素原料药的母核，亦可直接兽用。硫氰酸红霉素的上游原料主要为玉米淀粉、玉米浆、黄豆饼粉和植物油等农副产品，下游主要用于合成红霉素、琥乙红霉素和克拉霉素等红霉素衍生物；此外，硫氰酸红霉素可直接作为兽用抗生素，用于治疗对青霉素耐药的葡萄球菌、链球菌等引起的感染，在国外被普遍用作“动物生长促进剂”。
硫氰酸红霉素为纯发酵产品，对于发酵技术要求较高，具备相当的技术壁垒；且发酵过程中会产生剧毒废料——氰化物，环保成本较高。当前的全球需求量约为9000吨，我国是硫氰酸红霉素的主要生产国，国内总产能超万吨，总体供大于求；但鉴于“限抗令”压力与环保成本上升，国内产能近两年出现小幅回落。目前国内硫氰酸红霉素的主要厂家包括宁夏启元、科伦药业、四川东阳光和河南华星等。

硫氰酸红霉素的行业巅峰出现在2010年，此后至今，其市场价格由超过500元/Kg逐步震荡下行；近一年来，其市场价格又出现了小幅回升，2017年9月国内市场价约为360元/Kg。

笔者统计了9家抗生素行业A股上市公司的财务信息扼要，公司体量（总市值）分布从亿级至百亿级不等，总市值/营业总收入/归属母公司净利润最高者分别为海南海药（000566.SZ）、华北制药（600812.SH）和海翔药业（002099.SZ）；平均而言，抗生素行业平均市盈率（PE-TTM）和净资产收益率（ROE）约为97.57倍和3.69%。

那么PE-TTM = 97.57以及ROE = 3.69%代表了一种怎样的行业地位呢？

上面的三维图表可以在一定程度上展示了各个行业的市场地位，用比较通俗的语言来讲：

三言两语很难将某一产品、甚至某一概念讲得十分清楚，笔者水平有限，且多限于网络上公开资料，权且当作备忘录了；如果文中某句话或某个数字对您产生了价值，则是笔者最大的快慰！
最后，推荐两个不错的药品行业资料平台——中国化学制药工业协会（ ）和健康网（ ）。

[1]NHS
[2]wikipedia/Antibiotics
[3] William J. Lindblad, The International Journal of Lower Extremity Wounds, Volume 7 Number 2, June 2008 75-81.
[4]亚历山大·弗莱明
[5] 朱永官，欧阳纬莹，吴楠，苏建强，乔敏，抗生素耐药性的来源与控制对策，中国科学院刊。
[6] Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2010, 74（3）：417-433.
[7] Smillie C S, Smith M B, Friedman J, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature, 2011, 480（7376）：241-244.
[8] Forsberg K J, Reyes A,Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science, 2012, 337（6098）：1107-1111.
[9]2013-2017年深度调研与投资规划发展报告
[10].cn/d/2015-09-22/doc-ifxhytwr2236143.shtml
[11]wikipedia/Production_of_antibiotics
[12] B. Denise Raynor, Penicillin and ampicillin, 4, 147-152(1997).
[13] Paul D. Stapleton and Peter W. Taylor, Methicillin resistance in Staphylococcus aureus, 85, 57-72(2002).
[14]市盈率
[15]净资产收益率

如果抗生素用后出现抗药性,怎么办?

(一) 所谓抗药性是指致病菌对一些抗生素或其他药物产生的抵抗力。这类致病菌具有耐药性和赖药性趋势，成为临床医学最棘手的难题。对抗生素产生抗性不单指致病菌个体，更为重要的指群体（菌落），这种群体又有“生物膜”之称，即指生长在某个表面上有组织的细菌群落，它们具有抗药性的最主要原因是某致病菌产生R因子，被抗药性质粒所控制，对囊性纤维瘤患者绿脓杆菌敏感而被侵染，发现菌的自由生活者与其生物膜（群体）对抗生素的抗性有所不同，与其抗药性基因的表达有着根本的区别；但彼此又相互联系，抗生素诱导的抗药性因子在菌群中是互染的，互通信息，显示了菌群（生物膜）抗药性优势之所在。
另一方面,滥用抗生素药物也会导致抗药性:
1.服药期程不足：很多病人以为症状已经纾缓就不需再服药，令所幸存的细菌开始产生抗药性，留在病人体内，甚至传播到社会其他人。

2用药不当：医生在某些情况下会误用抗生素, 又或者因应病人要求而滥用抗生素, 不是细菌引起的疾病(例如多数伤风由病毒引起)，却使用抗生素治疗，不但对症状毫无帮助，更促使细菌产生抗药。

3重复用药：要时抗生素的应用广泛，在医学，动植物及农业上都大量应用抗生素.若重复使用某种抗生素，细菌会慢慢学习改造自己以产生抗药性，就像适应环境一样，最后就不会被该种抗生素杀死。
4 剂量不足：当抗生素剂量不足，只能杀死部分细菌，存活下来的细菌，为求生存就利用基因转变等方法改造自己，而不再被相同的抗生素消灭。
5 药物交互作用：有些药物若与抗生素共同服用，会在身体内产生化学反应，而减低抗生素的效用，造成无法杀死细菌，存活的细菌因此产生抗药性。
(二)现在有种方法是可以使抗药细胞恢复原来的敏感性
伊利诺依大学的化学家保罗·赫根勒特尔发现了一种可以将携带耐药基因的质粒从细菌细胞内驱逐出去的方法。细菌中的质粒在复制时会出现一种特殊现象：当多个质粒以相同方式进行复制时，它们要争夺各种蛋白质和RNA分子，在竞争过程中，一个质粒占了上风，成功完成复制，其它质粒因无法完成复制就最终被排出细胞。这种现象被称为“质粒不相容性”。受此启发，赫根勒特尔开始寻找可以模拟一小段RNA功能的小分子化合物，这种化合物在细菌内可以诱导出“质粒不相容性”，最终他们找到一种叫做阿泊拉霉素（apramycin）的化合物。阿泊拉霉素可以干扰质粒复制，并将携带耐药基因的质粒赶出细菌。这样，耐药细菌就可以恢复原来的敏感性。

可惜阿泊拉霉素因为毒性太大，所以不可能用于临床，但既然科学家已经知道了阿泊拉霉素的作用机理，那么找出毒性低并具有相同作用的化合物应该为期不远了。

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