上海药物所,发现gpcr与gpcr激酶相互作用新机制

gpcr（g蛋白偶联受体）已经成为当前最成功的药物靶标之一，迄今已有40%左右的上市药物以gpcr为靶点，因此，在药物发现领域，对gpcr结构及其如何与下游信号通路相互作用的认识与理解越深入，则越有希望开发出更加高效低毒的药物。自gpcr与下游g蛋白和阻遏蛋白复合物晶体结构被成功解析以来，gpcr信号转导领域另一个悬而未决的重大问题，即gpcr如何与grk（g蛋白偶联受体激酶）相互作用而导致gpcr脱敏就一直困扰着生物和药理学家。

中国科学院上海药物研究所徐华强课题组以经典的gpcr——视紫红质蛋白(rhodopsin)为研究对象，解决了激活态的视紫红质蛋白如何与grk相互作用而被磷酸化，进而引发下游信号通路的快速失活的关键问题。该团队发现视紫红质蛋白与视紫红质蛋白激酶i（grk1）的相互作用由grk1的调控型g蛋白信号同源区域（rh区域）所介导，且需要grk1的激酶区处于活性状态。而激酶5（grk5）相应rh区域上的q41l功能获得型突变则会通过加强受体与grk相互作用和磷酸化而促进受体脱敏，并最终通过电镜负染技术重构了视紫红质蛋白/激酶复合物的三维结构。综上，该部分工作明确了视紫红质蛋白与grk1相互作用的关键部位，为进一步理解激酶介导的gpcr脱敏提供了新思路。该项研究成果于5月27日在线发表在国际学术期刊《细胞研究》（cell research）上。该文章是由徐华强课题组博士生殷艳婷、助理研究员侯丽以及美国温安洛研究所博士何元政等共同完成的。该研究工作得到了国家“973”课题、国家新药创制重大专项、中科院战略性先导科技专项（b类）以及美国nih基金项目和美国温安洛基金项目等的大力支持。

刘剑峰的主持和参与的科研项目

2007-2010 主持国家科技部863项目(2007AA02Z300): 膜蛋白GABAB受体调节的细胞长期效应的蛋白质作用网络的建立及其药物筛选研究（100万元, 负责人）；
2007-2012 主持国家科技部国家重大科学研究计划蛋白质专项子课题(2007CB914202): 高通量检测膜受体蛋白活性的新技术新方法(432万元, 负责人);
2006-2009 主持国家自然基金重点项目(30530820): GPCR家族C成员HD区在激活过程中的构象变化分子机制及其药学意义（150万元 负责人）；
2004-2008主持法国国家科研中心/国家自然基金合作计划: Activation mechanism and new signaling pathways of GABAB and mGlu Receptor - Pharmacologic applications (中方负责人 1万欧元/年) ；
2005-2007 主持国家自然基金面上项目（30470368）：GPCR家族C成员中VFT区和HD区相互作用对二聚体激活的影响（20万元 负责人）；
2005-2007 主持教育部“新世纪人才支持计划”：GABABR异源二聚化对激活水平的影响：在疾病病理进程中的角色及对药学研究的意义（50万元 负责人）；
2004-2006 主持国家自然基金委中/加国际合作交流项目: Technical proposal as development of a high throughput platform for the analysis of tyrosine kinase signaling (结题,中方负责人 9300加元/年) ；
2004-2006 主持湖北省科技攻关项目：利用哺乳动物细胞系构建高通量药物筛选平台（结题,10万元 负责人）；
2005-2007 主持湖北省杰出青年基金：以FGF-2/FGFR为靶点的抗乳腺癌药物的高通量筛选（结题,10万元 负责人）；
2002-2003 主持国家自然科学基金面上项目（30270666）：乳腺癌细胞中MgcRacGAP介导的信号转导机制。(结题,7万元 负责人)；
2001-2004 主持国家自然基金面上项目（30100092）：FGF-2对乳腺癌细胞促分裂增殖和促细胞迁移的信号转导机制的研究。（结题）20万元 负责人。

通过鸡蛋白偶联通路发挥作用的有

发挥作用的有肾上腺素。G蛋白耦联受体，又称七个螺旋跨膜蛋白受体，是体内最大的蛋白质超家族。该类受体对多种激素和神经递质作出应答，配体主要包括生物胺、感觉刺激（如光和气味等）、脂类衍生物、肽类、糖蛋白、核苷酸、离子和蛋白酶等。GPCRs因能结合和调节G蛋白活性而得名。大多数的GPCRs的确是通过G蛋白来调节细胞内的信号传递，但也有研究发现有些GPCRs通过酪氨酸激酶、Src、Stat3等途径来传递信息，与细胞增殖、细胞转化有关。

G蛋白偶联受体介导的信号转导

信号转导(Signalling transduction) ：当细胞膜上的受体感受外界信号刺激后，将胞外信号通过跨膜结构转化为胞内信号，并通过胞内信使系统级联放大信号以及蛋白质的可逆磷酸化，调节相应酶或基因的表达,最终引起相应的生理反应，达到维持体内平衡的目的。
G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR) ：是迄今为止发现的最大的一类细胞膜表面受体大家族，七次跨膜，功能上保守，识别外界刺激，并控制大量生理学反应的一大类信号受体，GPCR 信号下游偶联相应的信号组件 GTP 酶等暂时的、空间的调控对于细胞或组织功能的正常发育是至关重要的。
G蛋白（Guanine-nucleotide-binding protein）： 三聚体GTP结合调节蛋白，Gα、Gβ 和 Gγ 三个亚基组成，能与鸟苷酸结合，具有GTP酶水解活性的蛋白，是一个超级家族蛋白。通过改变自身构象将胞外信号整合到胞内，激活环腺苷酸途径和促分裂原活化蛋白激酶一,级联信号途径,从而调控一系列基因的转录，最终引起生物体对外界刺激作出应答。

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