精准癌症治疗：上百个致癌突变-药物组合被揭示

精准癌症治疗：上百个致癌突变-药物组合被揭示

2016年08月16日讯 对癌症进行精准医疗指的是，根据肿瘤中携带的特定基因突变，给予癌症患者个性化的治疗方案。随着新一代测序技术的发展和液体活检等诊断技术上的突破，医生们越来越容易发现肿瘤中携带的基因突变。然而，大多数发现的基因突变目前并没有与之对应的靶向疗法。

日前，加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心 （UCSD Moores Cancer Center） 的研究人员在这一问题上取得重大突破。他们找到了172种基因突变与药物的组合，这些药物能够杀死携带对应基因突变的肿瘤细胞，但是对于不携带基因突变的健康细胞无害。这一重要成果发表于近期的《Molecular Cell》期刊上，可能成为未来癌症精准疗法的基础。

大多数肿瘤中携带的基因突变行使的功能可以分为两类：一类促进细胞生长，另一类防止细胞死亡。促进细胞生长的基因突变是很多疗法的靶标，因为抑制了这些基因突变的功能就抑制了肿瘤细胞的生长。然而，靶向那些防止细胞死亡的基因突变就困难很多，因为这需要让失活的肿瘤抑制基因恢复原来的功能。

因此，研究人员采取的方法是寻找与肿瘤抑制基因相互作用的另一个基因，当这两个基因同时失活时会有选择地杀死肿瘤细胞。这就是常说的合成致死（Synthetic Lethality） 现象。研究人员首先通过在酵母系统中的筛选找出21种药物，这些药物抑制的基因与酵母菌中对应的肿瘤抑制基因之间的相互作用会导致合成致死。然后，研究人员在人类肿瘤细胞中检测这21种药物与112种不同的肿瘤抑制基因突变之间的相互作用。最终，研究人员发现了172种药物与基因突变的组合，这些组合在酵母菌系统和人类肿瘤细胞系统中都能够达到合成致死的效果。

在这其中，158种组合以前从来没有被发现过。例如，Irinotecan是一种被美国FDA批准用于治疗结肠癌的药物。然而这项研究发现，它可能可以用来治疗任何携带抑制RAD17功能的基因突变的肿瘤。UCSD的研究团队希望，其它同行们能够在其它癌症模型中进一步测试这172种组合，因为单个实验室是无法完成对所有组合的测试和研究的。

“我们为其它科学家和肿瘤学家们建立了一个很重要的转化型研究资源，”文章的联合第一作者，UCSD穆尔斯癌症中心的博士后John Paul Shen博士说：“那些能够杀死肿瘤细胞的药物与基因突变组合中很多种药物已经被FDA批准。这意味着，它们可以更迅速地进入临床试验。如果这些组合能够在后来的测试中被验证，肿瘤学家们将来会有很多癌症精准疗法的选择。”

晚期肺腺癌基因检测　量身订「治」策略

临床上的肺癌患者多无特定症状、易忽略，等到有症状出现就诊时，却多数已是晚期肺癌。一名近70岁的宋老先生，五年前因胸闷等呼吸道症状就医检查，就被确诊为肺腺癌第四期，基因检测属于EGFR基因变异型，因此使用对应的标靶药物来治疗，目前病情控制良好，回诊追踪频率从每二个礼拜一次延长至一个月一次。

肺腺癌可透过基因检测来精准选择药物，让肺腺癌患者有机会可以延长存活期。

高雄长庚纪念医院肺癌团队召集人王金洲医师表示，在肺腺癌病人中，晚期者就占了七到八成；早期者仅占二、三成，大部分是接受过低剂量电脑断层检查，或是在其他科检查、术前照X光片时意外检查发现的。

王金洲医师指出，肺癌属于恶性肿瘤，在所有癌症中死亡率最高、存活期短，而肺癌可分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌，非小细胞肺癌还可再细分为腺细胞肺癌、鳞状细胞肺癌与大细胞肺癌，其中，占国内肺癌比例最大宗的就是腺细胞肺癌(肺腺癌)，约六到七成。

肺腺癌患者可透过基因检测来精准选药物　提升治疗效果

肺腺癌的基因约有十几种，临床统计显示，约有七成五肺腺癌患者为EGFR或ALK基因变异。在治疗上，肺腺癌可透过基因检测来精准选择药物，让肺腺癌患者有机会可以延长存活期。目前无论是EGFR或是ALK基因变异型肺腺癌患者，皆有口服标靶药物可使用，口服标靶药物方便性高，患者拥有较好的生活品质。若为EGFR 或ALK基因变异型肺腺癌，目前各有三种或两种标靶药物可使用，若是EGFR基因变异型者，医师还会根据性别、哪一对基因突变、是否抽菸、有无脑部转移等因素，来决定使用哪种标靶药物；如果是基因无变异型患者，可使用化疗加针剂标靶药物来提升治疗反应率！

王金洲医师指出，肺癌属于恶性肿瘤，在所有癌症中死亡率最高、存活期短。

基因检测打造肺腺癌个人化治疗　提升癌友存活期

王金洲医师补充说，值得一提的是宋老先生抗癌至今已五年，也因为宋老先生确诊为肺腺癌时，有透过基因检测来选择对应药物进一步积极治疗，才能让自己有更长的存活期！

因此王金洲医师呼吁，只要是被确诊为肺腺癌，都须接受基因检测，确定是否为EGFR或ALK这二种基因变异型，如为基因变异型，即给予服用相对应的标靶药物治疗，如果为无基因变异型，则只能选择传统化疗方式，或再搭配针剂标靶药物来提升化疗药物的疗效。肺癌已经不像过去被视为绝症那样恐怖，透过药物的治疗可让病情稳定，因此癌友务必积极面对疾病，保持身心正能量以提高抵抗力，只要身心状态维持良好，才有助于提高癌症治疗效果。

人体药物实验 发现癌细胞会进化躲避抗癌药物

癌症是台湾10大死因排行第1名，在药物开发的过程中，发现癌细胞会有不断进化的特质，去躲避药物的作用，才产生了抗药性。

癌症是由癌细胞突变的随机组合

肺癌可简单分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。但其实癌症是基因突变造成的，而每个癌症突变的基因数目都不一样，所以如果仔细探讨起来，每个癌症都不太一样。在基因序列的研究指出，肺癌病人平均的突变基因数目约5千个，而不同癌细胞基因突变的随机组合，使每个罹癌患者对于治疗，都有不同的反应。

开发新药须找到关键突变基因

而这么多不同的基因突变中，其实只有几个突变是关键的，也就是掌握了关键的基因，就有机会开发较有效的抗癌药物。例如在基因检测上面发现，有1%的肺癌患者，是因为ALK基因突变造成的，所以如果能开发专门治疗ALK基因突变的药物，将可以有效治疗这1%的肺癌患者。

全球知名的瑞士诺华药厂，在开发新一代抗肺癌新药时，就是特别对付突变的ALK基因，毒杀癌细胞，并且最近一年已被美国食品药物管理局(FDA)批准，对于1%的肺癌有较佳的治愈效果，但在新的人体药物临床试验的时候，就发现有很多癌细胞就进化了，原本的ALK基因消失不见了。

癌细胞会进化躲避抗癌药物

光看组成DNA的碱基单元的突变机率只有1/400万，细胞癌变的机率好像微乎其微，但若加上DNA无时无刻都在复制的条件，所得出来的结果就是基因随时随地都有可能突变，而诺华药厂所开发的新一代抗肺癌新药，在进行人体实验时，发现原本致癌的ALK基因消失不见，但肺癌细胞还是不断地生长和扩散，造成人类开发抗癌新药的进展缓慢，常常花了20亿美金加上了10年时间，还是不敌癌细胞进化躲避抗癌药物的速度。

癌症能治得好吗

癌症治愈的可能性较小，但是未来带瘤生存，将癌症变为如同心血管一样的慢性疾病还是有可能的。带瘤生存逐渐成为患癌患者的优选生存状态，也就意味着癌症≠死亡，也不是一味地追求无瘤生存！

癌症1/3是可以预防的；1/3可以通过早期发现、早期诊断和早期治疗治愈；1/3不能治愈，但可以通过适当的治疗来控制。

据国家癌症中心发的《2015年中国癌症统计》预计，中国2015年新增430万癌症病例，癌症的死亡病例超过280万；由于肿瘤发病具有较强的隐匿性，超过七成的癌症一发现就是中晚期阶段，失去了手术治疗的最佳时机。

随着癌症治疗手段的多元化，除了手术、放疗、化疗等外，还有了靶向药物治疗、免疫疗法等，让癌症病人的生存时间大大延长，生活质量大大提高，对于他们而言带瘤生存或许是一种更好地选择。

什么是带瘤生存？

带瘤生存，简言之，就是人体与肿瘤“和平共处”。

具体来说，带瘤生存是指患者经过规范化的抗肿瘤综合治疗后，常见的肿瘤相关症状（如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困难等）消失，肿瘤病灶稳定不再扩散，病情长期维持并趋于好转，同时患者拥有良好的体力状况。换言之，机体免疫保护功能大于肿瘤扩散功能，使癌细胞长期“静止”。

如果能将肿瘤转变为不持续增长、不侵袭转移的细胞，那么即使体内有癌细胞，也可以实现如同糖尿病、高血压病一样的带病生存，患者可以“带瘤生存”而不会危及生命。

“让癌症患者和家属接受“带瘤生存”至关重要，对于治疗中晚期癌症而言，这是一种比较务实的方法。”中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会常委、重庆市肿瘤医院院长吴永忠教授表示：癌症从本质上来说是一种基因病，所有的癌症均来源于基因突变，由遗传基因突变及表观遗调控共同作用而起，目前人类还无法使用药物来扭转这种基因的突变、将体内的癌细胞“赶尽杀绝”。实现患者的长期“带瘤生存”，与肿瘤“和平共处”对于中晚期患者而言也是一种务实的选择。

无癌生存真的正确吗？

很多患者及其家属都积极的追求“无癌生存”！这对于很多早期的肿瘤患者来说，通过手术切除达到临床治愈的效果是非常有可能的。但对于一些中晚期患者或者不适宜手术、放化疗的患者，追求“无癌生存”很可能无法获得更好的肿瘤治疗效果，还有可能会引发一些并发症，出现“生命不息，化疗不止，死而后已”的惨痛局面。“如果抱着‘把肿瘤细胞斩尽杀绝才算治好’的理念不放，则往往导致过度治疗。

事实上，不是手术范围越大，放化疗做的越多，癌症就越能得到根治。手术只能切除肉眼看得见的实体瘤，对于血液和淋巴中的癌细胞却无能为力；放化疗总有效率不足60%，且效果逐次递减，三次后不足10%，毒副作用却一次比一次大。过度治疗往往容易使患者免疫力低下，令癌细胞卷土重来，造成“癌消人去”的两难局面。

癌症治疗的目的到底是什么?是不择手段的将癌细胞“斩尽杀绝”，还是拯救病人生命，让病人有质量的活下去?盲目追求治愈只会适得其反，缩短癌症患者的生存期，降低其生存质量。

带瘤生存能存活多久？

早期患者和晚期患者是决然不同的，但随着研究和治疗的深入，两者生存时间都在不断延长。

对于早期肿瘤患者而言，其预后主要取决于是否及时采取了恰当的治疗手段。如早期肿瘤癌肿较小，未发生扩散转移，其最为有效的治疗手段为手术切除，早期的肠癌、乳腺癌甚至可以通过手术达到根治目的，而早期肺癌切除后的5年生存率也可达60-90％，术后可一定时间内采取放化疗、中医药等治疗手段以防止复发。

对于中晚期患者而言，其预后主要取决于治疗方法是否得当及病人的身体状况。如中晚期肺癌的治疗方法主要有放化疗及中医药治疗。

70-80%的患者在放、化疗后症状得以减轻，肿瘤会在一定程度上得到抑制。以往认为生存期不超过半年的IV期肺癌患者经过综合治疗后，其中位生存期也逐渐延长至12-15个月，乃至更长了；而全球范围内，内分泌治疗有效的乳腺癌都已经开始统计十年生存率。

癌症化学预防与带瘤生存

带瘤生存，不是放弃治疗，不是消极治疗，而是要选择适合患者的治疗方式。

在癌变的早期或癌细胞形成过程中，利用毒性较低的天然或合成化学物质抑制前体化合物形成真正的致癌物，并阻止其与细胞内的大分子如DNA、RNA或蛋白质发生接触和反应，直至将其完全排出体外；或通过逆转、阻断或延迟癌症发生的各个阶段从而降低恶性肿瘤发生的危险，是预防、抑制或逆转癌症发生的重要策略。这一过程即所谓的“癌症的化学预防”。

癌症化学预防凭借其优势，如抑制细胞增殖、血管增生、炎症的发生等，贯穿癌症发生发展的整个过程，防止癌症的发生发展，增强带瘤生存的质量。

最新一项华盛顿州立大学研究人员完成的研究证实超过40个植物来源的化合物可以开启减缓癌细胞扩散的基因。华盛顿州立大学教授Gary Meadows等人表示：癌细胞的扩散是最常见的疾病致命，饮食、营养成分和植物来源的化学品的出现开辟了许多攻击癌症的途径，我们一直在寻找一个神奇的抗癌“武器”来抗击癌症。

研究人员在PubMed医学研究数据库中花了很长时间，以确定营养物质和转移抑制基因的概念。最后，他确定出了几十种物质对许多癌症转移抑制基因有影响。其中，几种植物化学物质对癌细胞发挥抗增殖，抗迁移和抗侵袭作用，可被认为是癌症的辅助治疗。

姜黄素

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，其中，姜黄约含3%～6%，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。姜黄素的体外抗癌潜力在于其通过调节癌细胞中许多下游信号传导途径来降低氧化应激的能力。

在化学诱导的癌症动物模型中，姜黄素的化学预防潜力也有记载。姜黄素已被证明能够调节ROS解毒过程中的主要转录调节因子——Keap / Nrf2信号通路，从而在癌症的化学预防和治疗中发挥重要作用。

EGCG

流行病学研究表明，绿茶具有降低癌症风险的潜力。EGCG是一种天然的化疗药物，是绿茶中主要的活性儿茶素，具有抗氧化和抗炎的特性。在体内以及体外研究中，绿茶多酚的抗氧化性能的化学预防潜力已经被证实。

此外，EGCG在癌症预防和癌症治疗的临床试验中也取得了显着的成功。在意大利进行的一项II期临床试验显示，绿茶儿茶素的摄入明显延缓了前列腺癌高级别上皮内瘤变患者的前列腺癌的出现。

萝卜硫素

十字花科蔬菜，如西兰花，芽甘蓝，卷心菜和花椰菜含有丰富的硫代葡萄糖苷，可以内源性转化为异硫氰酸酯，如异硫氰酸苯乙酯（PEITC）。流行病学证据表明，摄入十字花科蔬菜与降低乳房癌、膀胱癌、结肠直肠癌等的风险具有相关性。此外，科学家已经证实，食用花椰菜可减少吸烟者吸烟引起的DNA损伤。

Meadows说，研究首先证实有很多天然化合物帮助我们身体减缓或阻止癌细胞的扩散，对于癌症是否会蔓延是非常重要的。

癌症只是一种慢性病，就像高血压、糖尿病、心血管疾病一样。而且，大部分癌症的发生是一个长期、渐进的过程，从正常细胞演变为癌细胞还有很长的路。带瘤生存并意味着不治疗、消极治疗，是指要选择合适的治疗方式。如果能够通过外科切除、放疗等其他治疗方法实现临床治愈的，当然首选治愈了。

将姜黄素应用于癌症化学预防药物研究的产品艾易克（姜黄素复合片）是以多种天然植物化合物复配组合而成。其中的姜黄素在多项体内外实验中证实具有抗肿瘤以及与化疗药物联合使用具有减毒增效的作用，对于癌症患者具有一定的辅助治疗作用。由于姜黄素的安全性，可以长期使用。

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